BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
HÀ VĂN CƯỜNG
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT
THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
METHYLPREDNISOLON SODIUM SUCCINATE

Chuyên ngành: Công nghiệp dược phẩm và Bào chế
BÁO CÁO TỐT NGHIỆP CHUYÊN KHOA I

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. HOÀNG MINH CHÂU
LỜI CÁM ƠN
Đề tài này đã được thực hiện tại Công ty Dược – Trang thiết bò Y tế Bình
Đònh (498 Nguyễn Thái Học, TP. Qui Nhơn, Bình Đònh) từ 01/7/2005 đến
15/8/2006 dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Hoàng Minh Châu, Bộ môn Công
nghiệp dược-Bào chế, Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

Xin kính gởi đến Thầy Hoàng Minh Châu và Cô Nguyễn Thò Chung lòng
biết ơn sâu sắc về sự quan tâm và sự tận tình chỉ bảo giúp cho Báo cáo tốt nghiệp
Chuyên khoa 1 có thể được thực hiện đúng kế hoạch và hoàn thành tốt đẹp.

Chân thành biết ơn các vò trong Ban Giám đốc Công ty Dược – Trang Thiết
bò Y tế Bình Đònh đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho sự thực hiện đề tài
nghiên cứu khoa học.

Đặc biệt cám ơn quý đồng nghiệp nhiệt tình giúp đỡ và động viên tác giả
trong suốt quá trình thực nghiệm và trình bày Báo cáo tốt nghiệp Chuyên khoa 1.
Hà Văn Cường

2.1.3.4. Các yếu tố khác...................................................................10
2.2. Tổng quan về thuốc tiêm đông khô.........................................................10
2.2.1. Tỉ lệ nước trong dung môi..............................................................11
2.2.2. Độ pH của dung dòch đem đông khô..............................................11
2.2.3. Tá dược sử dụng.............................................................................12
2.2.4. Bao bì .............................................................................................13
2.3. Methylprednisolon sodium succinate.......................................................13
2.3.1. Cấu trúc hóa học............................................................................13
2.3.2. Tính chất lý hóa .............................................................................14
2.3.3. Đặc tính dược động học..................................................................15
2.3.4. Tác dụng dược lý............................................................................16
2.3.5. Chỉ đònh ..........................................................................................16
2.3.6. Chống chỉ đònh ...............................................................................16
2.3.7. Tương tác thuốc..............................................................................17
2.3.8. Tác dụng phụ..................................................................................17
2.3.9. Liều , cách dùng.............................................................................17
2.3.10. Một số chế phẩm trên thò trường..................................................18
2.4. D-manitol .................................................................................................19
2.5. Lactose monohydrate...............................................................................19
2.6. Benzyl alcohol .........................................................................................21

Chương 3- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. Nguyên vật liệu – Trang thiết bò .............................................................22
3.2. Xây dựng phương pháp sản xuất .............................................................23
3.2.1. Bố trí công thức thực nghiệm.........................................................23

3.2.1.1.Thành phần công thức ..........................................................23
3.2.1.2. Chọn các thông số cho qui trình chạy máy .........................26
3.2.2. Mô tả qui trình sản xuất.................................................................29

Tài liệu tham khảo
Phụ lục
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Liên quan giữa nhiệt độ và áp suất hơi của nước đá.............................8
Bảng 3.2. Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu................................................22
Bảng 3.3. Một số hệ đệm hay dùng trong pha chế thuốc tiêm............................24
Bảng 3.4. Tỉ lệ hệ đệm phosphat bố trí thực nghiệm...........................................24
Bảng 3.5. Nồng độ một số chất sát khuẩn hay dùng trong thuốc tiêm................25
Bảng 3.6. Thành phần các công thức thực nghiệm điều chế lọ bột đông khô.....28
Bảng 3.7. Các thông số quá trình đông khô.........................................................28
Bảng 3.8. Một số chỉ tiêu đánh giá lọ bột đông khô............................................33
Bảng 3.9. Cách pha hỗn dòch chuẩn đối chiếu.....................................................34

điều kiện thực.......................................................................................63
Bảng 4.34. Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu lý hóa và đònh lượng sau 12 tháng.....65
Bảng 4.35. Xây dựng thành phần công thức cho lọ bột đông khô.......................68
Bảng 4.36. Xây dựng thông số kỹ thuật cho qui trình..........................................68
Bảng 4.37. Tiêu chuẩn hóa nguyên liệu..............................................................70 DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ nguyên lý quá trình đông khô. .....................................................3
Hình 2.2. Bột đông khô methylprednisolon sodium sucsinate dưới kính hiển vi
soi nổi độ phóng đại 90X.........................................................................4
Hình 2.3. Sơ đồ trạng thái của nước.......................................................................5
Hình 2.4. Sơ đồ làm khô sơ cấp..............................................................................7
Hình 2.5. Sơ đồ biến số các giai đoạn quá trình đông khô. ...................................9
Hình 2.6. Đường cong biểu diễn sự chuyển vò acyl của methylprednisolon
sodium succinate theo pH ở 25C. ........................................................15
Hình 3.7. Sơ đồ mô tả dụng cụ đo điện trở dung dòch..........................................27
Hình 3.8. Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate trong mẫu chuẩn.......38

Methylprednisolon sodium succinate là thuốc kháng viêm có nguồn gốc
steroid được sử dụng khá rộng rãi trong điều trò, đặc biệt trong các trường hợp
cấp cứu tại bệnh viện.
Trong dung dòch, methylprednisolon sodium succinate không bền, rất dễ bò
thủy phân, đặc biệt là trong môi trường kiềm. Do đó, thuốc được bào chế dưới
dạng thuốc tiêm đông khô và được hòa tan trở lại thành dung dòch trước khi sử
dụng.
Các chế phẩm methylprednisolon sodium succinate dạng thuốc tiêm đông
khô hiện nay đều được nhập khẩu từ các hãng sản xuất dược phẩm nước ngoài.
Việc triển khai áp dụng công nghệ đông khô vào nghiên cứu sản xuất thuốc
nhằm đáp ứng cho nhu cầu điều trò trong nước, thay thế dần các thuốc nhập
ngoại. Do đó chúng tôi chọn đề tài: ” Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất
thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate”.
2
Đặt vấn đề
1.2. Mục tiêu nghiên cứu
Xây dựng được qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon
sodium succinate đạt các chỉ tiêu về chất lượng và ổn đònh theo tiêu chuẩn cơ sở.
Nội dung thực hiện:
Để thực hiện mục tiêu trên, chúng tôi sẽ tiến hành các nội dung sau đây:
1) Xây dựng công thức, thông số kỹ thuật và qui trình sản xuất
2) Tiêu chuẩn hóa bán thành phẩm, thành phẩm.
3) Theo dõi độ ổn đònh của sản phẩm.

Hình 2.1. Sơ đồ nguyên lý quá trình đông khô




2
3
4
7
8
1
4
5
5
6
6
7
8
9
10
1- Buồng đông khô 2- Bộ ngưng tụ
3- Bơm chân không 4- Máy nén làm lạnh
5- Bộ làm mát bằng nước 6- Bộ trao đổi nhiệt
7- Van hệ thống hút chân không 8- Chỉ thò nhiệt độ
9- Chân không kế 10- Van cho khí vào

Hạn chế:
- Thiết bò sản xuất cồng kềnh phức tạp.
- Độ ổn đònh của thuốc phụ thuộc vào dạng kết tinh hay vô đònh hình của
cấu trúc khối xốp. Nếu ở trạng thái vô đònh hình, thuốc sẽ có độ ổn đònh
kém, cấu trúc dễ bò phá hủy gây hiện tượng bể khối hoặc teo vón bánh
thuốc .
- Sản phẩm đông khô có giá thành cao so với các dạng bào chế khác.

2.1.2. Quá trình đông khô [4], [16], [18]
Trạng thái của vật chất do 2 yếu tố nhiệt độ và áp suất quyết đònh. Bản chất
của sự đông khô dựa vào phân tích sơ đồ trạng thái của nước (hình 2.3).

Đường OA biểu thò mối quan hệ giữa điểm nóng chảy và áp lực của pha
rắn. Đường OB biểu thò đồ thò áp lực hơi của pha rắn. Đường OC biểu thò đồ thò
áp lực hơi của nước. O là điểm cân bằng giữa 3 trạng thái rắn, lỏng và hơi (nhiệt
Hình 2.3. Sơ đồ trạng thái của nước
A
B
o
C
rắn

có được một sự đông kết hoàn toàn.

2.1.2.2. Giai đoạn làm khô sơ cấp (Hình 2.4)
Nước đá tạo thành từ giai đoạn đông lạnh sẽ thăng hoa thành dạng hơi
trong buồng đông khô.
Quá trình cần gia nhiệt với trò số nhiệt độ không vượt quá nhiệt chuyển
kính và áp suất buồng đông khô thấp hơn áp suất hơi của nước đá ở nhiệt độ
tương ứng.
7
Tổng quan tài liệu Bảng 2.1 mô tả áp suất hơi của nước đá ở những giá trò nhiệt độ khác nhau.
p suất hơi sẽ giảm theo sự giảm nhiệt độ.
Nhiệt độ của tấm đỡ gia nhiệt (shelf) cần duy trì trong khoảng - 30C đến
+10C. Cần duy trì nhiệt độ sản phẩm không vượt quá -15C, áp suất buồng sản
phẩm trong khoảng 0,05mmHg (0,0665mbar) đến  0,2mmHg (0,2660mbar).
Trong quá trình thể hiện mặt phân cách thăng hoa không ngừng hạ xuống

-20 0,776
-15 1,241
-10 1,950
-5 3,013
0 4,579 2.1.2.3. Giai đoạn làm khô thứ cấp
Lượng nước đá trong sản phẩm đã thăng hoa hết (không còn mặt phân
cách thăng hoa). Nhiệt độ sản phẩm tăng rất nhanh. Giai đoạn này tiến hành loại
phần nước hấp phụ bởi khung (matrix), làm giảm độ ẩm của sản phẩm đến mức
tối thiểu, thường 1%-2%, giữ cho sản phẩm ổn đònh trong quá trình bảo quản.
Quá trình cần duy trì nhiệt độ trong khoảng +25C đến +40C, áp suất
trong khoảng 0,15 mbar ~ 0,3 mbar.
(1bar = 10
5
pa = 0.987atm = 0.75 x 10
3
torr)

9
Tổng quan tài liệu
p suất
(mbar)
p suất buồng
0,6
1,2
1,8
1,5
0,3
0,9
35
20
5
-10
-40
-25
10
Tổng quan tài liệu
thời gian làm khô. Lượng nước thăng hoa đi qua những kẽ hở của lớp chất rắn
khô, khoảng trống của lọ, khe hở của nút đến bộ ngưng tụ. Sự cản trở quá trình
thăng hoa càng lớn khi lớp chất rắn khô càng dày và dòch càng đậm đặc.

2.1.3.2 Công thức của dung dòch đem đông khô
Các dung dòch tùy theo thành phần mà có những tác động đến những biến
đổi lý hóa trong quá trình đông khô. Ví dụ một số thuốc cần sự có mặt của tá
dược giúp tạo khung (matrix) như manitol, lactose, kolidon…
Tuy nhiên, sử dụng với một lượng lớn các tá dược này có thể làm chậm quá
trình đông khô, gây nứt lọ trong quá trình đông lạnh hoặc làm chậm tốc độ hòa
tan của chế phẩm trong dung môi [14], [16]

2.1.3.3 Thiết bò đông khô

2.2.2 Độ pH của dung dòch đông khô [1], [10], [12], [25]
pH của dung dòch hòa tan sau đông khô và pH của dung dòch đông khô
thường tương tự nhau. Một vài trường hợp pH của sản phẩm sau đông khô thay
đổi do có mặt của các acid hay base bay hơi trong công thức.
Thông thường, khoảng giá trò pH được lựa chọn với mục đích làm cho sản
phẩm có độ bền cao. Tuy nhiên đối với các sản phẩm bền trong khoảng pH rộng
người ta thường chọn các giới hạn thích hợp cho một mục đích riêng nào đó như
vò trí tiêm, sinh khả dụng…
Muốn có được giá trò pH thích hợp cho công thức pha chế, người ta thường
thiết lập đường cong sự phụ thuộc của tuổi thọ đối với pH. Đường cong tốc độ
theo pH sẽ chỉ ra pH đối với sự bền vững tối đa của thuốc, từ đó chọn pH tối ưu.
12
Tổng quan tài liệu
Các hệ đệm thường được sử dụng trong công thức để ổn đònh pH cho sản
phẩm, nhất là trong các trường hợp có chất trung gian tạo phức làm tăng độ tan
của thuốc và các thuốc có độ ổn đònh ở khoảng pH hẹp.
Cần chú ý đến tính ổn đònh của hệ đệm vì có thể xảy ra sự biến đổi trong
quá trình đông khô như sự kết tinh lại, sự thay đổi pH sau khi đông khô. Tuyệt
đối không dùng hệ đệm boric/borat trong các công thức thuốc tiêm vì acid boric
gây vỡ hồng cầu rất mạnh.

2.2.3 Tá dược sử dụng [7], [10], [17], [25], [26]
Tá dược tạo khung : trong trường hợp hoạt chất được sử dụng với lượng rất
nhỏ, không thể tự tạo khung để cho khối bột có hình dạng nhất đònh. Một số chất
thường được sử dụng như manitol, lactose, kolidon (k<15)… hoặc hỗn hợp giữa
chúng
Tá dược bảo vệ: Thường sử dụng các đường đôi như saccarose, lactose làm
hạn chế quá trình phân hủy các sản phẩm protein, huyết tương khi đông khô
Ngoài ra, một số chất đẳng trương, chất bảo quản cũng thường được sử
dụng trong thành phần công thức . Benzyl alcohol được sử dụng như một chất sát
- Công thức phân tử : C
26
H
33
NaO
8
- Khối

lượng phân tử : 496,53
O
OH
CH
2
O OC(CH
2
)
2
COONa
H
CH
3
H
OH
H
H
O
OH
H
CH
3
H
OH
H
H
H
CO
CH
2
OC(CH
2
)
2
COH
O O
O
OH
H
CH
3
H


Methylprednisolon-17-succinate
15
Tổng quan tài liệu
Khi pH tăng, tốc độ thủy phân methylprednisolon sodium succinate tăng lên.
Methylprednisolon sodium succinate bò thủy phân mạnh trong dung dòch có pH
lớn hơn 8 và tốc độ phản ứng thủy phân tối thiểu trong dung dòch pH 3,5.
Trong dung dòch pH từ 3,4 đến 7,5, sự chuyển vò acyl là chủ yếu (Xem
Hình 2.6).

- 8
- 7
- 6
- 5
- 4
- 9
1
2
3
4 5
6
7
8
9
log k (s )
- 1
pHHình 2.6 – Đường cong biểu diễn sự chuyển vò acyl của methylprednisolon-