1
Bộ giáo dục và đào tạo Bộ quốc phòng

Học viện quân y
Lê Công Nhờng
NGHIêN CứU hoàn thiện quy trình
Sản xuất Và đánH GIá một số TáC DụNG
dợc lý THUốC TIêM đôNG KHô
METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT
Chuyên ngành: Bào chế
Mã số: 62.73.01.05 Tóm tắt Luận án tiến sĩ dợc học
Hà Nội - 2008
2
Công trình đợc hoàn thành tại học
viện quân y


chế thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon
natri succinat ,
Tạp chí Dợc học,
11, tr. 24 - 27.
2-
Lê Công Nhờng- Nguyễn Văn Long (2006) Xây
dựng công thức thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat ,
Tạp chí Y
Dợc học quân sự,
số đặc san, tr. 18-24.
3-
Lê Công Nhờng (2007) Nghiên cứu áp dụng phần
mềm thống kê Pharmasoft TD để thẩm định quy
trình sản xuất thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat,
Tạp chí
Kiểm nghiệm thuốc,
4, tr. 17-22.
4- Lê Công Nhờng - Nguyễn Văn Long- Đặng Văn
Giáp (2008) Tối u hóa quy trình sản xuất thuốc
tiêm đông khô Methylprednisolon
natrisuccinat,
Tạp chí Y Dợc học quân sự
, 1,
tr. 5-10. 4

5
Đặt vấn đề

Đông khô là quá trình làm khô các thuốc và chế phẩm sinh học ở
nhiệt độ thấp, dới các điều kiện thích hợp, để loại trừ dung môi bằng
cách thăng hoa, nghĩa là thay đổi trạng thái từ thể rắn sang thể hơi,
không qua thể lỏng. Kỹ thuật đông khô thờng đợc áp dụng để sản
xuất thuốc tiêm, thuốc dùng cho nhãn khoa, các thuốc sinh phẩm.
ở Việt Nam, cho tới nay hầu nh cha có công trình nào nghiên
cứu triển khai công nghệ đông khô trong sản xuất thuốc quy mô lớn,
trừ một vài công trình ứng dụng công nghệ đông khô trong sản xuất
vaccin nhờ việc nhập công nghệ của nớc ngoài do các dự án thuộc
lĩnh vực y tế dự phòng tài trợ. Hiện nay trờng Đại học dợc Hà Nội
đã có những nghiên cứu kỹ thuật đông khô ở qui mô phòng thí
nghiệm. Trong khi đó, nhu cầu về các chế phẩm thuốc đông khô nói
chung, thuốc tiêm đông khô nói riêng, ngày một tăng đòi hỏi phải sản
xuất ở quy mô công nghiệp.
Thuốc tiêm MPN là một thuốc chống viêm steroid đợc sử dụng
khá rộng rãi trên lâm sàng, đặc biệt trong các ca bệnh cấp cứu. MPN
rất dễ bị thủy phân, không bền ở dạng dung dịch nên thuốc đợc bào
chế dới dạng thuốc tiêm đông khô và chỉ đợc pha lại thành dung
dịch trớc khi tiêm. Hiện trong nớc cha sản xuất đợc thuốc tiêm
đông khô này nên toàn bộ nhu cầu về thuốc dùng trong điều trị đều
phải nhập khẩu từ nớc ngoài.
Nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị trong nớc thay thế dần thuốc nhập
ngoại cho chế phẩm chứa hoạt chất này, tôi thực hiện đề tài luận án:
Nghiên cứu hoàn thiện quy trình sản xuất và đánh giá một số tác
dụng dợc lý thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon natri succinat.

Những đóng góp mới của luận án:
- Xây dựng đợc quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô MPN ở
quy mô công nghiệp thông qua tối u hóa, làm cơ sở cho việc áp
7
dụng triển khai các sản phẩm đông khô ở qui mô công nghiệp từ
phòng thí nghiệm.
- Xây dựng đợc phơng pháp thẩm định kết hợp với tối u hóa
trong lĩnh vực thuốc tiêm đông khô giúp giảm chi phí và thuận tiện
cho các quy trình đăng ký lần đầu.
- Xây dựng đợc hệ thống tài liệu trong thẩm định thuốc tiêm
đông khô là loại thuốc mới ở Việt Nam.
- Xây dựng thẩm định mô phỏng để ứng dụng cho các thuốc tiêm
không tiệt trùng cuối.
- Đánh giá đợc độ an toàn và tác dụng của Soli-medon trên súc
vật và chứng minh là tơng đơng với thuốc ngoại nhập.
Cấu trúc của luận án
Gồm 144 trang, gồm 54 bảng, 4 sơ đồ, 31 hình, 110 tài liệu tham
khảo bằng tiếng Việt, tiếng Anh. Bố cục nh sau: Đặt vấn đề 2 trang;
Phần nội dung gồm: Tổng quan tài liệu 41 trang, nguyên liệu, thiết bị
và phơng pháp nghiên cứu 21 trang, kết quả nghiên cứu 58 trang,
Bàn luận 19 trang, Kết luận và kiến nghị 3 trang. Danh mục các bài
báo công bố có liên quan đến luận án 1 trang, tài liệu tham khảo 12
trang; Ngoài ra, luận án còn có 11 phụ lục với 42 trang.

chơng 1. tổng quan

Phần tổng quan trình bày những nét cơ bản về: Kỹ thuật đông khô
và thẩm định quy trình sản xuất; tìm hiểu về MPN; tình hình nghiên
cứu sản xuất thuốc tiêm đông khô MPN. Qua các tài liệu tổng quan
cho thấy kỹ thuật đông khô là một phơng pháp đợc áp dụng với các

9
2.2.2. Thiết kế mô hình thực nghiệm bằng phần mềm Design-
Expert v6.06
Đã thiết kế thí nghiệm theo mô hình Taguchi OA L16 (4^5) gồm
16 thí nghiệm với 5 biến số:
x
1
= hỗn hợp tá dợc độn (g);
x
2
= lợng Natri dihydrophosphat dạng khan (g);
x
3
= nhiệt độ đông lạnh; x
4
= thời gian sấy;
x
5
= áp suất buồng. Mỗi biến khảo sát 4 mức.
2.2.3. Phơng pháp phân tích nhân quả bằng phần mềm
FormRules
Dữ liệu thực nghiệm để nghiên cứu liên quan nhân quả gồm có 5
biến độc lập (tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn, lợng Natri dihydrophosphat,
nhiệt độ đông lạnh, thời gian sấy và áp suất buồng) và 6 biến phụ
thuộc (hình thức cảm quan, độ pH, độ ẩm, hàm lợng hoạt chất, số
lợng pic tạp chất và hàm lợng tạp chất).
2.2.4. Phơng pháp tối u hóa công thức/quy trình bằng phần
mềm INForm v3.5
Tối u hóa bằng phần mềm INForm v3.5
2.2.5. Thẩm định thông số tối u (thực nghiệm)

quan.
Chơng 3. kết quả nghiên cứu

3.1. Xây dựng công thức v quy trình sản xuất
qui mô công nghiệp
Từ các kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Long và cộng sự,
chúng tôi đã sử dụng làm cơ sở cho nghiên cứu công thức và QTSX ở
qui mô công nghiệp.
3.1.1. Khảo sát lại thông số công thức: ảnh hởng của thành phần
công thức (lợng hỗn hợp tá dợc độn và lợng Natri
dihydrophosphat.2H
2
O) theo các mức xoay quanh trị số đã chọn đợc
11
ở qui mô thí nghiệm: x
1
: tỷ lệ hỗn hợp tá dợc độn; x
2
: lợng Natri
dihydrophosphat khan (g).
3.1.2 Khảo sát lại thông số quy trình sản xuất
ở nghiên cứu thí nghiệm, chúng tôi chỉ thấy có 3 thông số quan
trọng cần khảo sát lại là: x
3
: nhiệt độ đông lạnh; x
4
: thời gian sấy; x
5
:
áp suất buồng.

C 55
o
C
Lô 3 55
o
C 56
o
C 56
o
C
Nh vậy điểm nóng chảy trung bìnhlà: 56
o
C
3.1.2.3. Quan sát bằng kính hiển vi điện tử
Đã quan sát đợc cấu trúc của nguyên liệu và cấu trúc của khối.
3.1.3. Mô hình thí nghiệm: Xem 2.2.2
3.1.4. Dữ liệu thực nghiệm
Các tỷ lệ hỗn hợp tá dợc x
1
đợc quy ớc với số nguyên dơng:
3 = a:Lactose 25 g + Mannitol 0g
2 = b:Lactose 20 g + Mannitol 5g

1= c: Lactose 15g + Mannitol 10g
0= d:Lactose 10g + Mannitol 15g
12
Bảng 3.3. Dữ liệu thực nghiệm (đầu vào của phần mềm FormRules)
Biến
T
N

7,20 2 1,755
4 b
1,4 - 32 30 0,2 1 7,26 1,80 78,9 4 0,804
5 c
1,6 - 32 20 0,25 2 7,79 1,79 108 4 0,721
6 c
1,2 - 40 30 0,15 2 7,16 2,32 97,9 2 0,652
7 a
1,2 - 32 15 0,1 0 7,18 2,60 105 4 0,848
8 a
1,6 - 40 25 0,2 0 7,36 1,39 96,5 2 0,104
9 d
1,8 - 32 25 0,15 2 7,33 2,10 106 2 0,309
10 b
1,2 - 36 25 0,25 1 7,67 1,20 108 3 0,314
11 a
1,4 - 36 20 0,15 0 7,38 1,29 103 4 1,099
12 a
1,8 - 44 30 0,25 0 7,29 1,08 91,3 2 0,685
13 b
1,6 - 44 15 0,15 1 7,39 2,38 97 2 1,270
14 c
1,4 - 44 25 0,1 1 7,27 3,56 103 2 0,310
15 d
1,2 - 44 20 0,2 2 7,16 0,84 103 2 0,242
16 d
1,4 - 40 15 0,25 0 7,39 1,30 89,7 2 0,150

Ghi chú: x
1

ảnh hởng rõ rệt trên tính chất sản phẩm (trừ y
3
và y
6
). xem Bảng 3.4

13
Bảng 3.4. Các xu hớng và mức độ liên quan giữa x
i
và y
i
Biến x
1
x
2
x
3
x
4
x
5
R
2
luyện
y
1
+ + + + + 98,8571
y
2
+ - + + + 99,2970

- Thời gian sấy (x
4
): từ trung bình hay kéo dài.
- áp suất buồng (x
5
): tùy ý
b) Độ pH (y
2
) bị ảnh hởng rõ nét bởi biến độc lập (trừ x
2
)
Nói chung, độ pH của chế phẩm (y
2
) có thể bị ảnh hởng bởi tỷ lệ
tá dợc độn, không bị ảnh hởng bởi lợng Natri dihydrophosphat, bị
ảnh hởng khá phức tạp bởi các điều kiện sản xuất (nhiệt độ đông
lạnh, thời gian sấy và áp suất buồng).
c) Sự ảnh hởng của các thành phần công thức và điều kiện sản xuất
(x
1
) trên độ ẩm của sản phẩm (y
3
) không đáng kể.
d) Hàm lợng hoạt chất trong sản phẩm (y
4
) bị ảnh hởng rõ nét bởi
các biến độc lập (trừ x
5
): Nói chung, nếu muốn hàm lợng hoạt chất
(y

) là a (Lactose 25
g + Mannitol 0g) đồng thời phải áp dụng nhiệt độ đông lạnh (x
3
) thấp.
f) Đối với hàm lợng tạp chất: Sự ảnh hởng của các thành phần công
thức và điều kiện sản xuất (x
i
) không đáng kể.
3.1.6. Tối u hóa
3.1.6.1 Điều kiện tối u hóa
Hàm mục tiêu đối với y
i
:
- Hình thức cảm quan: không nứt y
1
= Up (mid 1 = mid 2 = 1,99)
- Độ pH: 7,3-7,4 y
2
= Tent (mid 1 = 7,3; mid 2 = 7,4)
- Hàm lợng hoạt chất (%): tối đa y
4
= Up
- Số lợng pic tạp chất: tối thiểu y
5
= Down (mid 1= 2,01;
mid 2 = 2,01)
3.1.6.2. Kết quả tối u hóa
Thông số tối u:
x
1

thiết kế lại các thông số trên máy đông khô GZL-6 hiện có. Qua thực
nghiệm đã tìm đợc thông số sau:
Thuốc tiêm đông khô MPN đợc pha chế theo quy trình (phụ lục
9). Với các thông số kỹ thuật của quá trình đông khô nh sau:
- Đông lạnh mẫu trong 2 giờ với nhiệt độ giá đỡ - 39
0
C.
- Giai đoạn làm khô sơ cấp:
+ Bật ngng tụ 1 và ngng tụ 2 để chạy lạnh condensor đạt
-55
0
C. Đồng thời bật dẫn nhiệt.
+ Sau khi dẫn nhiệt 1 giờ, bắt đầu hút chân không, cài áp suất
buồng 0,14mbar, duy trì trong 1 giờ, sau đó tiến hành gia nhiệt từ
- 39 - 15
0
C trong 13 giờ: tổng giai đoạn làm khô sơ cấp là 15 giờ.
- Giai đoạn sấy khô thứ cấp: Khoảng 27giờ, nhiệt độ sấy 35
0
C,
theo chơng trình cài đặt nhiệt tăng dần nh sau:
Bảng 3.9. Nhiệt độ và thời gian sấy khô thứ cấp
Nhiệt độ giá đỡ (
0
C) Thời gian (giờ)
-10 4
-5 6
0 4
5 4
15 2

Medon tại công ty Bidiphar (3 lô 0104, 0204, 0304).
3.2.3.2. Dữ liệu thực nghiệm:
Thông số kiểm soát: Khối lợng bột sau khi đông khô đợc chọn làm
thông số kiểm soát quy trình, đây là thông số quan trọng liên quan
đến hàm lợng hoạt chất trong thành phẩm. Dữ liệu về khối lợng bột
của 3 lô đợc trình bày trong Phụ lục1.
17
3.2.3.3. Kết quả thẩm định trớc của các thông số trọng yếu:
Từ các dữ liệu thực nghiệm đợc nêu và đối chiếu với yêu cầu, kết
quả thẩm định của các thông số đợc trình bày tóm tắt trong Bảng
3.14.
Bảng 3.14. Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu
TT Giai
đoạn
Thông số Yêu cầu KQ
1 Xử lý lọ
rỗng
Độ trong Phải trong suốt Đạt
2 Độ pH 7,0- 8,0 Đạt
3 Độ phân tán
hàm lợng
CV < 2% Đạt
4
Pha chế -
lọc
Độ trong Phải trong suốt Đạt
5 Độ trong Theo DĐVN III, PL 5.12 Đạt
6
Đóng lọ
Độ đồng đều thể

Các
g
iá trị
p
hải đồn
g
nhất
g
iữ
a
3 lô
Đạt
13 Độ trong sau khi
hoà tan lại
Theo DĐVN III, PL 5.12 Đạt
14 Độ vô khuốn Đạt yêu cầu theo chuyên luận Đạt
15
Đông khô
- khằn
nắp nhôm
Nội độc tố
0,17 UI/ mg
Đạt
3.2.3.4. Kết quả thẩm định trớc của thông số kiểm soát:
Khảo sát biểu đồ Shewhart X
TB
/ R
Khảo sát biểu đồ Cusum
Khảo sát chỉ báo hiệu năng
Tất cả các khảo sát này đều đạt

19
quả thống kê cho thấy phơng pháp có độ lặp lại tốt, thể hiện qua độ
lệch chuẩn tơng đối nhỏ RSD = 0,69%.
3.3.1.5. Khảo sát độ đúng: Tiến hành xác định độ đúng bằng phơng
pháp thêm chuẩn. Thêm chính xác một lợng Methylprednisolon
hemisuccinat vào mẫu thử tơng ứng với 90%, 100% và 110% so với
hàm lợng ghi trên nhãn. Kết quả thu đợc cho thấy, phơng pháp có
độ đúng cao, tỷ lệ tìm thấy 100,61%.
3.3.1.6. Khảo sát giới hạn phát hiện (Detection limit): Giới hạn phát
hiện là 1% của giới hạn định lợng (5 g/1ml).
3.3.2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lợng của thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat theo USP 30: Đã xây dựng đợc
tiêu chuẩn thuốc tiêm đông khô Soli-medon theo USP 30.
3.4. Độ ổn định của chế phẩm thuốc tiêm đông
khô Methylprednisolon natri succinat
3.4.1. Độ ổn định của chế phẩm thuốc khi bảo quản trong điều
kiện lão hóa cấp tốc
Bảng 3.23. Kết quả đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô
MPN bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Lô 01
Chỉ tiêu đánh giá
0 3 6 9 12 15 tháng
Tính chất cảm quan Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
Sai số KL ( 10% KL
trung bình)
Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
MKLDSK (giới hạn: 2%)
1,29 1,58 1,68 1,80 1,92 2,03
Độ trong Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
pH (giới hạn: 7,0 8,0)

T
ính chất cảm
q
uan Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
Sai số KL Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
M
KLDSK (%) 1,29 1,38 1,49 1,61 1,75 1,82 1,89 1,99
Đ
ộ tron
g
Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt
p
H 7,37 7,42 7,47 7,39 7,39 7,43 7,55 7,45
H
àm lợn
g
DC (%) 100,5
3
99,89 99,56 99,92 96,38 95,43 94,12 93,5
T
ạ
p
chất liên
q
uan
( 6,6%)
0,7 0,8 - - 3,3 - 4,7 5,6
N
ội độc tố Đạt - - - - - Đạt Đạt
Đ

SX: 11/2004
Bánh thuốc
màu trắng
Tan hoàn
toàn
Trong 7,65 95,51
Mẫu Italia
SX: 09/2004
Bánh thuốc
màu trắng
Tan hoàn
toàn
Trong 7,73 94,47
Kết quả trên cho thấy chế phẩm thuốc tiêm đông khô MPN do
chúng tôi bào chế có chất lợng tơng tự nh hai mẫu thuốc tiêm
đông khô nhập khẩu của nớc ngoài sản xuất về một số chỉ tiêu vật lý
và hóa học đã đánh giá.
3.5. Nghiên cứu tác dụng DƯợc lý của chế phẩm
3.5.1. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Soli - Medon theo đờng
tiêm bắp 22
Bảng 3.28. Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của Soli - medon
trên chuột nhắt trắng
Lô nghiên
cứu

ả
nh hởng của Soli - Medon

trên sự tăng trọng lợng thỏ thí
nghiệm khi dùng dài ngày:
Qua khảo sát cho thấy: Tại thời đểm sau 6 tuần, trọng lợng thỏ ở cả
2 lô dùng Soli - Medon đều tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng.
So sánh giữa các thời điểm sau so với trớc thấy TLCT thỏ của ba lô
tăng, sự thay đổi có ý nghĩa thống kê với p

< 0,05.
3.5.2.2.
ả
nh hởng của Soli - Medon

đối với điện tim thỏ thí nghiệm khi dùng
dài ngày
Thực nghiệm cho thấy: so sánh giữa các thời điểm thí nghiệm
trớc và sau thì các thông số (tần số, biên độ) của điện tim thỏ ở ba lô
thay đổi không có ý nghĩa thống kê với p

> 0,05. So sánh ở cùng một
thời điểm thấy tần số, biên độ của hai lô dùng Soli - Medon (liều 2,5
và 5,0 mg/kg/24giờ) so với lô chứng thay đổi không có ý nghĩa thống
kê với p > 0,05. Không có sóng bất thờng trên điện tim của các lô
thỏ tại các thời điểm nghiên cứu.
23
3.5.2.3.
ả
nh hởng của Soli - Medon

3-1
> 0,05
p
3-2
> 0,05
n 10 10 10
x
4,94 4,74 4,72
Sau 3
tuần (b)
SD 0,54 0,38 0,35
p
2-1
> 0,05
p
3-1
> 0,05
p
3-2
> 0,05
n 10 10 10
x
4,81 4,69 4,70
Sau 6
tuần (c)
SD 0,42 0,35 0,33
p
2-1
> 0,05
p

độ SGOT, SGPT, creatinin, urê trong máu của ba lô không thay đổi
với p > 0,05.
24
So sánh hoạt độ SGOT, SGPT, creatinin, urê trong máu của hai lô
dùng Soli - Medon so với lô chứng ở cùng một thời điểm thấy thay
đổi không có ý nghĩa với p

> 0,05.
3.5.2.5.
ả
nh hởng của Soli - Medon

trên mô bệnh học tạng gan,
lách, thận, dạ dày thỏ thí nghiệm khi dùng dài ngày:
Kết thúc đợt nghiên cứu, thỏ đợc gây mê nhẹ bằng ketamin, sau
đó phẫu tích bóc tách các cơ quan gan, lách, thận và dạ dày. Quan sát
và so sánh đại thể bằng mắt thờng và dới kính lúp có độ phóng đại
25 lần thấy: màu sắc, hình thái của gan, lách và thận ở hai lô dùng
Soli - Medon không khác so với lô chứng.
Soli - Medon dùng tiêm bắp với liều 2,5 mg/kg TLCT/24 giờ và
liều 5,0 mg/kg TLCT/24 giờ liên tục trong 6 tuần, không gây tổn
thơng trên gan, thận, lách của thỏ.
3.5.3. Kết quả nghiên cứu so sánh tác dụng chống viêm giảm đau
của Soli - Medon
3.5.3.1. Kết quả nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp của Soli -
Medon
Qua thực nghiệm cho thấy, so với lô chứng, tại tất cả các thời điểm
đo, tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột của các lô dùng Soli- Medon
nghiên cứu (mức liều 1 và mức liều 2) và lô dùng Solu- Medrol chuẩn
giảm rõ (p < 0,01). Tỷ lệ % tăng thể tích bàn chân chuột của lô dùng

tiến hành bố trí 16 thí nghiệm và dùng phần mềm tối u hóa để tìm ra
công thức và QTSX cho phù hợp với máy đông khô mới quy mô
10.000 lọ/mẻ tức lớn hơn thí nghiệm 50 lần. Kết quả nghiên cứu cho
thấy có thể dùng phần mềm tối u hóa để áp dụng đa vào sản xuất
những sản phẩm đã nghiên cứu ở phòng thí nghiệm.
Đề tài đã đa ra những nghiên cứu cơ bản trong lĩnh vực sản xuất
thuốc đông khô nh khảo sát điểm ơtecti, điểm nóng chảy để thiết lập
nhiệt độ đông khô và nhiệt độ sấy thích hợp. Đề tài cũng đã khảo sát
cấu trúc của sản phẩm từ nguyên liệu cho đến chế phẩm để làm sáng
tỏ u điểm của sản phẩm đông khô là độ hòa tan nhanh.ứng dụng này
có thể dùng để cải thiện độ hòa tan của một số thuốc nhằm tăng hiệu
quả tơng đơng sinh học.
2. Đề tài đã kết hợp thẩm định QTSX với tối u hóa công thức
thuốc tiêm đông khô MPN. Đây là lĩnh vực mới, lần đầu tiên đợc áp
dụng trong thực tiễn sản xuất. Việc này đạt đợc 2 mục tiêu, có ý
nghĩa rất lớn cho các cơ sở sản xuất tiết kiệm đợc chi phí nghiên cứu
và xây dựng đợc một quy trình tối u, ổn định. Bằng phơng pháp
thẩm định theo truyền thống chúng tôi đã chứng minh quy trình tìm
đợc qua tối u hóa là ổn định. Đề tài cũng xây dựng đợc mô hình
thẩm định và hệ thống tài liệu để các công ty có thể áp dụng khi đăng
27
ký sản xuất, nhất là cho các chế phẩm đông khô. Đề tài lần đầu tiên
đã xây dựng quy trình mô phỏng và có thể áp dụng cho việc thẩm
định các QTSX thuốc vô trùng, lần đầu tiên đề tài xây dựng cơ sở lý
thuyết và tài liệu cho thẩm định thuốc tiêm đông khô.
3. Đề tài đã xác định đợc tuổi thọ của chế phẩm nghiên cứu, nâng
cao và theo dõi tuổi thọ của thuốc từ 24 lên 36 tháng, việc nghiên cứu
đợc thực hiện bằng nhiều phơng pháp khác nhau, nhng đã chứng
minh thuốc có hạn dùng 36 tháng ở điều kiện khí hậu Việt Nam. Đề
tài đã nghiên cứu và nâng cấp tiêu chuẩn kiểm nghiệm của chế phẩm