Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

Lê Thanh Đức

nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc
phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú
giai đoạn III

nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc
phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú
giai đoạn III

Chuyên ngành : ung th
Mã số : 62720149 Luận án tiến sĩ Y học Ngời hớng dẫn khoa học:
PGS. TS. Lê Đình roanh

Hà nội 2014

Lời cảm ơn

Tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
PGS.TS Lê Đình Roanh, ngời thầy đ hớng dẫn tận tình và quan tâm
giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Văn Hiếu,
Trởng Bộ môn Ung th- Trờng Đại học Y Hà nội, Phó Giám đốc Bệnh viện
K, ngời thầy đ hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo hớng dẫn tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận án.
Với tình cảm trân trọng và biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS.
Bùi Diệu, Giám đốc Bệnh viện K, đ tạo điều kiện thuận lợi và cho tôi nhiều ý
kiến quý báu để hoàn thiện luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới GS. TS. Nguyễn Bá Đức, nguyên Giám

kết quả nêu trong luận án là trung thực và cha từng đợc ai công bố trong bất cứ
công trình nào khác. Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm với lời cam đoan của
mình.

Tác giả luận án Lê Thanh Đức

1

Đặt vấn đề

thuốc có đợc đối với ung th vú. Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao
nhất khi dùng đơn độc và không kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có
thể cho kết quả tốt nhất. Trong các nghiên cứu trên ung th vú di căn và trong
điều trị trớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ
đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18].
Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện cha có nghiên cứu đánh giá vai trò của
phác đồ AP trong điều trị bổ trợ trớc phẫu thuật ung th vú. Đối với ung th
vú giai đoạn III không mổ đợc có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa
mô miễn dịch dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20],
[21],[22],[23]. Đây là những vấn đề mới cần đợc quan tâm nghiên cứu.
Chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc
phẫu thuật phác đồ AP trong ung th vú giai đoạn III với các mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật phác đồ AP trong
ung th vú giai đoạn III không mổ đợc.
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá chất thế hệ trớc,
chúng tôi sẽ đa ra khuyến cáo, kiến nghị về áp dụng thực tiễn phác đồ AP
trong điều trị bổ trợ trớc mổ ung th vú giai đoạn III. Các yếu tố tiên lợng
đợc phát hiện sẽ là những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân
đoán trớc diễn biến của bệnh tơng đối chính xác và có các phơng án điều
trị thích hợp theo các nhóm nguy cơ khác nhau.

3


Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu, hiện
chúng tôi cha có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân trong giai đoạn này.
1.2. Bệnh sinh ung th vú
Đa số các trờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt
trong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú. Các ung th xuất phát từ các thành
phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp. Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đến
ung th biểu mô (UTBM) của vú. Các tế bào biểu mô này bị ung th hoá,
nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ. Ban đầu, các tế bào nhân lên
nhng cha phá vỡ ra ngoài màng đáy. Nếu bệnh đợc phát hiện ở giai đoạn
này, ngời ta gọi là UTBM tại chỗ. Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy,
trở thành ung th xâm nhập. Từ ổ ung th nguyên phát, bệnh lan rộng bằng
các cách sau:
Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp thờng phân nhánh, cho hình
ảnh hình sao đặc trng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang
vú. Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu.
Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn thơng toàn
bộ vú, điển hình là UTV viêm.
Theo đờng bạch huyết: nhờ mạng lới mạch bạch huyết dày đặc, UTV
lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi là vị trí chính
dẫn lu dịch, bạch huyết của vú. Từ đây tế bào ung th tiếp tục đi lên các hạch
thợng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch. Các hạch vú trong cũng thờng bị di căn,
sau đó tới các hạch trung thất.

5

Theo đờng máu: thờng tới xơng, phổi, gan, no. Khoảng 20-30%
các bệnh nhân hạch nách âm tính nhng có di căn xa chứng tỏ di căn theo
đờng máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này.
1.3. Xếp giai đoạn ung th vú
1.3.1. Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn (TNM)

T
1c
U có đờng kính lớn nhất > 1cm và 2cm
T
2
U có đờng kính lớn nhất > 2cm và 5cm
T
3
U có đờng kính lớn nhất > 5cm
T
4
U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích thớc nào
(thành ngực gồm xơng sờn, cơ gian sờn, cơ răng ca
trớc, không tính cơ ngực)
T
4a
U xâm lấn thành ngực
T
4b
Phù (gồm phù da cam), loét da vùng vú, có các nốt trên da
vú cùng bên
T
4c
Biểu hiện cả T
4a
và T
4b

T
4d

nách cùng bên, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên kèm di
căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn hạch thợng đòn
cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vú
trong cùng bên.
N
3a
Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên
N
3b
Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên
N
3c
Di căn hạch thợng đòn cùng bên
M : Di căn xa
M
x
Không xác định đợc di căn xa hay không
M
0
Không di căn xa
M
1
Có di căn xa 7


1
M
0
T
1
N
1
M
0

T
2
N
0
M
0

II
B
T
2
N
1
M
0
T
3
N
0
M

N
2
M
0

III
B

T
4
N
0
M
0
T
4
N
1
M
0
T
4
N
2
M
0

III
C
T bất kỳ, N

nh sau:
- Giai đoạn III không mổ đợc: gồm hầu hết các trờng hợp của giai
đoạn III, cụ thể nh sau:
Tổn thơng tại vú không cho phép mổ:
+ Tất cả các trờng hợp T
4a
, T
4c
, T
4d
, N bất kỳ, M
0
.
+ Các trờng hợp T
4b
có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ tinh trên da
với tổn thơng da rộng hơn 1/3 vú, N bất kỳ, M
0
.
Tổn thơng tại hạch không cho phép mổ
+ Tất cả các trờng hợp T bất kỳ, N
2b
, N
3
, M
0
.
+ Các trờng hợp T bất kỳ, N
2a
, M

, T
2
N
2a
M
0
, T
3
N
2a
M
0
) có các hạch
nách dính nhau nhng di động, kích thớc khối hạch dới 2,5cm. Các trờng
hợp khối u xâm lấn da ít (1/3 vú), có thể khâu kín vết mổ sau cắt bỏ và hạch
nách di động cũng có thể mổ đợc. Các trờng hợp này đợc chọn lọc trong
số T
4b
N
0
M
0
, T
4b
N
1
M
0
và T
4b

10
hợp 1-3 hạch nách dơng tính, ngoại trừ u > 5cm, xạ trị đợc chỉ định chỉ cho
các trờng hợp <45 tuổi và có xâm lấn mạch trên vi thể.
- Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn: sau phẫu thuật bảo tồn, nhất thiết phải xạ
trị để tránh tái phát tại chỗ. Thông thờng cần xạ trị toàn bộ phần tuyến vú
còn lại và tăng cờng liều tại diện u. Nếu có di căn hạch sẽ xạ trị hạch vùng.
- Xạ trị triệu chứng: giúp chống đau, chống chảy máu v.v.
1.4.2. Các phơng pháp toàn thân
Các phơng pháp này đợc sử dụng cho bệnh lan tràn ở nhiều vị trí trong
cơ thể mà các phơng pháp điều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát. Do
vậy, ban đầu ngời ta chỉ áp dụng đối với các trờng hợp bệnh di căn. Sau
này, các nghiên cứu đ cho thấy các ổ vi di căn đ tồn tại ở bệnh nhân UTV
giai đoạn sớm. Do vậy, hiện nay điều trị toàn thân đợc áp dụng cho hầu hết
các giai đoạn của UTV.
1.4.2.1. Hoá trị
Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ
thể ngời bệnh. Hoá trị có thể đợc sử dụng theo những cách sau:
- Hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn thơng đại thể (u
và hạch) đ đợc lấy bỏ, hoá trị giúp tiêu diệt các ổ vi căn còn tồn tại trên cơ
thể bệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải thiện thời gian
sống của bệnh nhân.
- Hoá trị cho bệnh di căn: làm giảm lợng tế bào u trên cơ thể bệnh nhân,
giảm kích thớc các tổn thơng, do đó làm chậm quá trình tiến triển của bệnh.
Hoá trị ở giai đoạn này nhằm giảm triệu chứng, cải thiện chất lợng sống và
thời gian sống của bệnh nhân.
- Hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật: sử dụng hoá trị trớc mổ để làm giảm
lợng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa). Kết quả là
khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn. Bên
cạnh đó cũng làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh



12
So với điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ là phơng pháp điều trị sau phơng
pháp điều trị ban đầu nhằm tăng cơ hội chữa khỏi.
Phơng pháp điều trị ban đầu ở đây là phơng pháp kinh điển hoặc
phơng pháp chính hoặc phơng pháp quan trọng nhất đ đợc xác định.
Thông thờng điều trị ban đầu trong ung th là phẫu thuật nhng cũng có thể
là xạ trị nh trong ung th tiền liệt tuyến.
Trong điều trị UTV, một số tác giả còn gọi hoá trị bổ trợ trớc phẫu
thuật là hoá trị tân bổ trợ, hóa trị tiền phẫu, hóa trị tấn công hoặc hoá
trị ban đầu.
1.5.1.2. Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc
Hiện nay, các phơng pháp thờng dùng để điều trị bổ trợ trớc thờng là:
+ Hoá trị
+ Xạ trị
+ Điều trị nội tiết
Đôi khi ngời ta phối hợp hai phơng pháp trong điều trị bổ trợ trớc.
Các phơng pháp điều trị bổ trợ trớc khác đang đợc nghiên cứu:
+ Kháng thể đơn dòng
+ Các thuốc ức chế tyrosine kinase
+ Các thuốc ức chế mTOR
+ Hoá trị kết hợp tăng nhiệt độ tại chỗ
+ Hoá trị liều cao
1.5.2. Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật trong ung th vú
Hóa trị bổ trợ trớc phẫu thuật đ đợc bắt đầu thử nghiệm vào cuối
những năm 1960 trên những bệnh nhân UTV không mổ đợc nhng đến
những năm 1970 mới có báo cáo kết quả. Khi đó ngời ta đ biết tới
adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracycline là thuốc có hoạt tính
mạnh trong UTV và đ thử phối hợp adriamycin với các thuốc khác. Một
trong những nghiên cứu tiên phong do De Lena và cộng sự (CS) (1978) tiến

14
Bảng 1.3. Các u điểm và nhợc điểm của hóa trị bổ trợ trớc mổ
Ưu điểm Nhợc điểm
Bắt đầu điều trị toàn thân sớm

Ngăn hiện tợng bùng phát bệnh sau
phẫu thuật
Đa hoá chất đợc tới u, hạch qua
hệ thống mạch còn nguyên vẹn
Đánh giá đợc đáp ứng

Hạ thấp giai đoạn của u nguyên phát
và hạch di căn
Điều trị triệt căn tại vùng cần ít hơn
Có thể bảo tồn vú
Là mô hình sinh học tốt để đánh giá
các tác dụng của hoá chất lên khối u

Làm chậm điều trị tại chỗ đối với
những ngời không đáp ứng
Sinh ra hiện tợng kháng thuốc

Phải dùng hoá chất cho một khối
lợng u lớn
Chỉ xếp giai đoạn đợc trên lâm
sàng, không chính xác
Có thể làm tăng nguy cơ các biến

phải không có ung th biểu mô mới đợc coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô
bệnh học. Số lợng của các loại đáp ứng mô bệnh học thay đổi giữa các
nghiên cứu, thậm chí có hệ thống trong đó đáp ứng đợc biểu thị nh một biến
số liên tục. Không có phơng pháp đánh giá đáp ứng duy nhất nào đợc chứng
minh là tốt hơn trong dự báo kết cục lâm sàng. Sau đây chúng tôi phân tích là
một số hệ thống đánh giá.
Phơng pháp Chevallier
Hệ thống này xếp thành 4 nhóm trong đó có một nhóm là đáp ứng một
phần [53]. Các tác giả đ phân tách ra UTBM tại chỗ còn tồn tại (nhóm 2) với
các trờng hợp không còn UTBM (nhóm 1). Hầu hết các hệ thống đều gộp hai
nhóm này lại và coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Khi phân tích về
ý nghĩa tiên lợng, ngời ta thấy chỉ có nhóm 1 có tiên lợng tốt hơn các bệnh
nhân ở nhóm 2 trong khi nhóm 2 có tiên lợng không cao hơn các nhóm còn
lại đáng kể.

16
Hệ thống NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project) B-18
Đây là hệ thống đợc sử dụng trong nghiên cứu lớn nhất về so sánh hoá trị
bổ trợ trớc phẫu thuật với hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật có m số NSABP B-
18. Ngời ta phân ra 3 loại đáp ứng với một loại là đáp ứng một phần. Di căn
hạch đợc phân tích riêng. Kết quả phân tích cho thấy các loại đáp ứng liên
quan với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [54].
Hệ thống xếp độ Miller-Payne
Đáp ứng đợc chia thành năm độ dựa trên việc so sánh lợng tế bào u
trớc và sau điều trị và đối chiếu với thời gian sống thêm không bệnh và sống
thêm toàn bộ [55]. Nghiên cứu này chỉ ra rằng đáp ứng độ 4 (gần nh đáp ứng
hoàn toàn) có tiên lợng xấu hơn so với độ 5 (đáp ứng hoàn toàn), cung cấp
bằng chứng là mức độ này của đáp ứng cần đợc coi nh một nhóm riêng. Tuy
nhiên, hệ thống này không bao gồm đáp ứng tại hạch cho phân loại của đáp

hơn. Swain và CS (1987) đ điều trị hoá chất trớc mổ phác đồ có
anthracycline cho đến khi đạt đợc đáp ứng tối đa. Một số bệnh nhân đạt đợc
thoái giảm u tối đa sau 1 đợt hoá trị nhng có bệnh nhân cần tới 8 tháng điều
trị để đạt đợc kết quả này [40]. Bên cạnh vấn đề đáp ứng, ngời ta cần quan
tâm đến độc tính khi dùng hoá chất kéo dài, đặc biệt là các anthracycline với
độc tính tích luỹ trên tim. Các nghiên cứu về hoá trị bổ trợ cũng đ cho thấy,
nếu số đợt hoá trị có anthracycline vợt quá 6 sẽ không làm tăng thời gian
sống thêm toàn bộ của bệnh nhân trong khi tăng nguy cơ suy tim ứ huyết.
1.5.6. Phác đồ sử dụng trong hoá trị bổ trợ trớc phẫu thuật
Nhiều phác đồ khác nhau đ đợc nghiên cứu trong hóa trị trớc mổ.
Tuy vậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn đóng vai trò quan trọng
trong phần lớn các phác đồ. Nhóm anthracycline hiện gồm 4 thuốc khác nhau
nhng 2 thuốc đợc sử dụng trong UTV là adriamycin và epirubicin. Thông
thờng ngời ta phối hợp một anthracycline với cyclophosphamide và có thể

18
thêm 5 FU. Phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate và 5 FU) cũng đ
đợc sử dụng riêng, hoặc xen kẽ, hoặc kế tiếp với adriamycin [46],[58],[59].
Phác đồ CMF không có anthracycline nên kết quả thờng thấp hơn so với
phác đồ có anthracycline nhng ít độc hơn đặc biệt là với tim nên có thể sử
dụng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh tim kèm theo.
Paclitaxel, một thuốc mới thuộc nhóm taxane, đợc chiết xuất từ vỏ cây
thông đỏ Thái Bình Dơng (Taxus brevifolia). Với cơ chế tác dụng khác hẳn
các loại thuốc chống ung th thế hệ trớc, paclitaxel thúc đẩy tạo thành các vi
quản bền vững, làm cho tế bào ung th không phân chia đợc và chết theo
chơng trình. Khi dùng paclitaxel đơn chất trong UTV di căn, tỷ lệ đáp ứng
đạt tới 56%-62%, trong khi adriamycin là thuốc có hiệu quả cao nhất ở thế hệ
trớc cũng chỉ cho tỷ lệ đáp ứng 40% [12],[14],[15]. Thuốc không kháng chéo
với nhóm anthracycline và cho tỷ lệ đáp ứng 32%-38% khi dùng đơn chất ở
các trờng hợp đ thất bại với anthracycline [60],[61]. Trong điều trị bổ trợ

Phẫu thuật có thể là cắt bỏ toàn bộ tuyến vú hoặc chỉ cắt rộng u kèm theo vét
hạch nách. Sau hoá trị tấn công, cắt toàn bộ tuyến vú đơn thuần đ đợc so
sánh với xạ trị đơn thuần ở một số thử nghiệm ngẫu nhiên. Báo cáo ban đầu
cho thấy hai chiến lợc điều trị này tơng đơng [35],[47]. Cho tới nay, không
có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm ở các nghiên cứu này. Kết hợp
cả phẫu thuật và xạ trị có tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao hơn so với chỉ dùng một
phơng pháp. Tuy vậy, sau hoá trị tấn công không phải tất cả các bệnh nhân
UTV tiến triển tại chỗ đều cần phải phẫu thuật và xạ trị phối hợp. Lợi ích của
phẫu thuật là đánh giá đáp ứng mô bệnh học, tạo điều kiện tốt hơn cho hoá trị
sau mổ (nếu hóa trị trớc mổ cha đủ số đợt) và giảm liều tia của xạ trị.
Xạ trị là phơng pháp hiệu quả trong việc loại bỏ hết các tế bào u còn sót
lại ở mô tại vùng sau khi phẫu thuật đ lấy hết khối u về đại thể. Bệnh nhân
UTV giai đoạn III có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng từ 30% đến 50% khi
phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần. Đối với UTV giai đoạn III, hoá trị kết hợp xạ

20
trị dẫn đến kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉ
dùng một phơng pháp [63],[64].
Để việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị phải bao gồm tất cả thể tích
có nguy cơ tái phát và phải dọn sạch đợc hết tế bào u ở đó. Nh vậy đối với
UTV tiến triển tại chỗ, phải xạ trị toàn bộ phần mềm của thành ngực, tuyến vú
còn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vú trong, nách, thợng
đòn) [65]. Nếu bệnh còn tồn tại sau hoá trị, cần xạ trị liều cao hơn và các biến
chứng trớc mắt và lâu dài cũng tăng lên. Vì lý do này, nếu bệnh vẫn còn lại
sau hoá trị tấn công, nên phẫu thuật, sau đó xạ trị. Những vùng hạch di căn
không vét đợc trong khi phẫu thuật cũng đợc bổ sung xạ trị.
Phối hợp hóa trị bổ trợ trớc với phẫu thuật và xạ trị cho kết quả kiểm
soát tại chỗ từ 80% trở lên đối với UTV giai đoạn IIIB và cao hơn đối với giai
đoạn IIIA. Nếu một phơng pháp trong chiến lợc chung không thực hiện
đợc tốt sẽ ảnh hởng đến hiệu quả của cả chiến lợc [66].