BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN PHƯƠNG THÚY
ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI
CỦA THUỐC ARV TẠI
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA
CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌCHÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN PHƯƠNG THÚY
ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI
CỦA THUỐC ARV TẠI
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA
CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌCHÀ NỘI 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN PHƯƠNG THÚY
ĐÁNH GIÁ PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA
THUỐC ARV TẠI
5 CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM THÔNG QUA
CHƯƠNG TRÌNH GIÁM SÁT TÍCH CỰC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

#$.-B2?-?
?.5ĐXEX*/
Qăâ&*91&45. &-ê:ô*O
%41*O5#$XEX
*/
g|ơƠ}^_|v-đ`[s^_^-
gz{}^
ơ_ov^d[\]^_Ă[v
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ……………………………………………………………………… 01
Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Phản ứng có hại của thuốc và hoạt động Cảnh giác dược ………… …
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc ……………………………………………… …
1.1.2. Hoạt động Cảnh giác Dược …………………………………………………
1.2. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV ………………………….
1.3. Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống HIV/AIDS …… ……
1.4. Đánh giá phản ứng có hại của thuốc ARV thông qua chương trình
giám sát tích cực
…………………………………………………………………
03
03
04
06
09
12
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu …….………………………………… ……… ……
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ………………………………………………
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ……………………………………………………………

3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR theo phác đồ và theo tổ chức cơ thể ……………
3.2.3. Xác suất tích lũy gặp ADR theo thời gian…………………………………….
3.2.4 Mức độ nghiêm trọng và tác động của ADR tới điều trị ARV ………………
3.2.4.1. Mức độ nghiêm trọng của các ADR …………………………………………
3.2.4.2. Xử trí ADR …………………………………………… ……………………
3.2.4.3. Tác động của ADR tới điều trị ARV ………………………………………
3.3. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR trên bệnh nhân sử
dụng thuốc ARV ……………………………………………………………
3.3.1. Phác đồ điều trị ảnh hưởng tới sự xuất hiện ADR …………………………….
3.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn gan mật ……………………
3.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn hồng cầu-máu …….…………
3.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn da và mô dưới da ……………
3.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện rối loạn thần kinh trung ương và tâm
thần ……………………………………………………………………
25
25
27
29
30
30
31
35
37
37
38
39
40
40
41
42

AIDS
ARV
ART
CEM
HAART
HIV
MSH
LPV

NRTI

Abacavir
Acid desoxyribonucleic
Acid ribonucleic
Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc
Adverse Event - Biến cố có hại
Acquired immunodeficiency syndrome - Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải
Antiretroviral - Thuốc kháng retrovirus
Antiretroviral therapy – Liệu pháp kháng retrovirus
Cohort Event Monitoring – Theo dõi biến cố thuần tập
Drug information and Adverse drug reactions – Thông tin thuốc và
phản ứng có hại của thuốc
Giai đoạn lâm sàng
Highly active antiretroviral therapy – Phác đồ kháng retrovirus hiệu
lực cao
Human immunodeficiency virus – Virus gây suy giảm miễn dịch ở
người
Management Sciences for Health – Tổ chức Khoa học Quản lý về
Sức khoẻ (MSH)

Tenofovir
Thần kinh trung ương và tâm thần
Trimethoprim – sulfamethoxazol
Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại
của thuốc
Cục Phòng chống HIV/AIDS
World Heath Organization – Tổ chức Y tế thế giới
Lamivudin
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT
Khoảng tin cậy 95% DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

25
28
29
30
31
31
33
37
38
39
41
43
44
46
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Hình 1.1. Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV ………………
Hình 2.1. Giao diện phần mềm SSASSA …………………………………….
Hình 3.1. Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân .………………………….
Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải ADR trên các hệ cơ quan ……………
Hình 3.3. Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan theo thời
gian ………………………………………………………………

trình
điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại các
phòng khám ngo
ại trú, với tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị tính
đến 30/09/2012 là 69.882 người [3].
Do
điều trị bằng thuốc ARV là điều trị suốt đời nên trong quá trình sử
d
ụng thuốc ARV, các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản
ứng có hại (ADR) nếu xảy ra sẽ gây ảnh hưởng lớn đến việc tuân thủ điều trị
c
ủa bệnh nhân, từ đó có nguy cơ dẫn tới kháng thuốc và khó kiểm soát dịch
b
ệnh [37], [47]. Minh chứng cho tác động của ADR gần đây nhất có thể kể
đến việc Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ra khuyến cáo không nên sử dụng
stavudin trong phác
đồ điều trị HIV/AIDS do thuốc này gây ra những phản
ứng có hại nghiêm trọng như nhiễm toan chuyển hóa acid lactic, rối loạn phân
b
ố mỡ và bệnh lý thần kinh ngoại vi [46]. Từ đó có thể thấy, các chương trình
theo dõi, phát hi
ện, đánh giá và phòng tránh các phản ứng có hại liên quan tới
thu
ốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu quả điều trị, tiết
ki
ệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần cải thiện chất
l
ượng cuộc sống của bệnh nhân [49], [51].
Ở Việt Nam, chỉ sau hai năm ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS, tháng 11/2011, B

ARV trong m
ẫu nghiên cứu.
2. Phân tích
đặc điểm các phản ứng có hại liên quan đến thuốc ARV xảy
ra trên b
ệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.
3. Xác
định các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện phản ứng có hại của
thu
ốc ARV trong mẫu nghiên cứu.
3
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Ph
ản ứng có hại của thuốc và hoạt động Cảnh giác dược
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc
Thuốc là con dao hai lưỡi - bên cạnh những lợi ích to lớn mà thuốc đem
l
ại như đẩy lùi bệnh tật, nâng cao sức khỏe và kéo dài tuổi thọ của con người
thì thu
ốc vẫn luôn luôn tiềm ẩn những mối nguy hiểm mà chúng ta không thể
l
ường trước được – đó chính là những phản ứng có hại của thuốc – gọi tắt là
ADR. ADR
đang trở thành vấn đề ngày càng được quan tâm, chú ý bởi nó
gây
ảnh hưởng đáng kể đến việc sử dụng thuốc trên lâm sàng. Theo định
ngh
ĩa của WHO năm 2000, ADR là “phản ứng gây hại đáng kể hoặc bất lợi
x
ảy ra sau một can thiệp có liên quan đến việc sử dụng thuốc. Một phản ứng

ại theo mức độ nghiêm trọng của tình trạng lâm sàng của bệnh
nhân:
4
+ Nhẹ: Không cần điều trị, không cần giải độc và thời gian nằm viện
không kéo dài.
+ Trung bình: C
ần có thay đổi trong điều trị, cần điều trị đặc hiệu hoặc
kéo dài th
ời gian nằm viện ít nhất 1 ngày.
+ N
ặng/nghiêm trọng: Có thể đe dọa tính mạng, gây bệnh tật lâu dài
ho
ặc cần chăm sóc tích cực.
+ T
ử vong: Trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến tử vong của bệnh
nhân.
-
Phân loại theo thời gian xuất hiện: ADR xuất hiện sớm (xuất hiện
ngay trong th
ời gian đầu điều trị); ADR xuất hiện muộn (xuất hiện sau một
th
ời gian dài điều trị).
-
Phân loại theo typ:
+ Typ A: Là các ADR có đặc điểm sau:
 Tiên lượng được.
 Thường phụ thuộc liều dùng (do đó các ADR typ A thường
g
ặp đối với thuốc có phạm vị điều trị hẹp).
 Là tác dụng dược lý quá mức hoặc là một biểu hiện của tác

Ch
ỉ tính riêng tỷ lệ bệnh nhân gặp các ADR nghiêm trọng và gây tử vong ở
M
ỹ thì con số này đã lên tới gần 7% [26]. Do đó, việc theo dõi tác dụng của
thu
ốc trong thực hành đóng vai trò quan trọng và cần phải có một hệ thống
theo dõi hi
ệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc sau khi thuốc được đưa ra
th
ị trường. Đây chính là cơ sở để hình thành hệ thống Cảnh giác dược –
nghiên c
ứu và hỗ trợ can thiệp về các vấn đề liên quan đến phản ứng bất lợi
c
ủa thuốc ở giai đoạn hậu mãi [45], [50].
C
ảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế thế giới - WHO
được định nghĩa là: “Khoa học và những hoạt động chuyên môn liên quan đến
vi
ệc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một
v
ấn đề nào khác liên quan đến thuốc”, là thành phần chủ đạo trong công tác
theo dõi hi
ệu quả và độ an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng và trong
các ch
ương trình y tế công cộng [52], [53], [57].
C
ảnh giác dược – với mạng lưới theo dõi và các phương pháp thu thập
d
ữ liệu của mình - sẽ cung cấp các thông tin quan trọng trong thực tế sử dụng
thu

ển ngược thành DNA. Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus
khác m
ột khi xâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng enzym sao chép ngược
(reverse transcriptase = RT)
để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết
vào b
ộ gene của tế bào chủ; rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra
các m RNA và RNA b
ộ gen [8].
Hi
ện nay có một số loại thuốc kháng retrovirus – gọi tắt là thuốc ARV -
v
ề mặt lý thuyết có thể ngăn cản được các giai đoạn nhất định trong chu kì
sao chép và t
ừ đó có thể kháng được virus HIV. Nhưng thực tế các loại thuốc
điều trị HIV hiện nay chỉ ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượng
virus trong máu
ở mức thấp chứ chưa hoàn toàn tiêu diệt được virus HIV [1].
Có nhi
ều nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS nhưng 2 nhóm thuốc được sử
dụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép ngược và nhóm ức chế enzym
protease [1], [2]. M
ột số nhóm thuốc điều trị HIV/AIDS được trình bày như
bảng sau:
7
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc ARV [1], [46]
Các nhóm thuốc ARV Ví dụ
Ức
ch
ế

T
ại Việt Nam, Bộ Y Tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS” ngày 19/8/2009, theo
đó bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng các
phác
đồ bậc 1 và được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi việc điều trị với phác
đồ bậc 1 thất bại [1]. Ngày 02/11/2011, Bộ Y Tế ban hành Quyết định
4239/Q
Đ-BYT sửa đổi, bổ sung một số điều trong “Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS” [2]. Trong quyết định mới này, stavudin và didanosin đã
không
được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị HIV/AIDS vì liên
quan
đến các phản ứng có hại nghiêm trọng [45]. Các phác đồ điều trị
HIV/AIDS cho ng
ười lớn theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”
c
ủa Bộ Y Tế được thể hiện trong bảng 1.2.
8
Bảng 1.2. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và
điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [1], [2]
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày
19/8/2009
d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC (+ AZT) ho
ặc
ddI + ABC
+
LPV/r
TDF + 3TC + NVP/EFV ddI + ABC ho

ết, bệnh tim mạch… [37], [46], [54], [55].
Chi ti
ết các ADR liên quan tới thuốc ARV thường gặp thể hiện trong
b
ảng 1.3.
9
Bảng 1.3. Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan [1], [37], [46]
Các ADR thường gặp Các thuốc ARV có liên quan
ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị.
Đau đầu AZT
Phát ban (từ nhẹ đến nặng, bao gồm hội
ch
ứng Stevens Johnson hoặc nhiễm độc
bi
ểu bì)
Các NNRTI,
đặc biệt là NVP (EFV ít phổ
biến hơn)
Rối loạn thần kinh trung ương (rối loạn
gi
ấc ngủ, choáng váng, ác mộng, trầm
c
ảm…)
EFV
Nhiễm độc gan Thường xuất hiện trong tuần đầu tiên điều
tr
ị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT,
d4T, ddI và các PI.
Thiếu máu AZT
Buồn nôn và nôn AZT, ddI

tr
ị suốt đời.
 Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV.
H
ậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được
quan tâm
đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh
h
ệ thống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng. Các
ADR khi
ến bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị, giảm chất lượng cuộc sống và
ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương trình điều trị bằng thuốc ARV
nào. Cùng v
ới sự suy giảm niềm tin vào tính an toàn của thuốc và hiệu quả
của phác đồ điều trị, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúp kéo dài
th
ời gian sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh
nhân mà cho toàn xã h
ội. Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dễ dẫn tới thất bại điều
tr
ị, thêm vào đó còn làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo
ng
ại đáng kể trong chương trình phòng chống HIV/AIDS [49], [51]. Theo
d`Arminio (2000),
độc tính của thuốc là nguyên nhân chính (58%) dẫn tới
vi
ệc phải ngừng các phác đồ điều trị bậc một [12]. Trong một nghiên cứu
khác v
ề phản ứng có hại của thuốc ARV ở Nairobi, Kenya từ năm 2003-2005,
Kim và c

bình g
ặp rất nhiều khó khăn. Ngoài ra, thông tin về độc tính của thuốc ARV
th
ường ít được biết đến ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.
Công tác phòng ch
ống HIV/AIDS của nước ta cũng gặp phải những khó khăn
đặc thù như: tỷ lệ nhiễm lao cao, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét và các bệnh nhiễm
trùng khác cao, tình tr
ạng suy dinh dưỡng, việc sử dụng các liệu pháp điều trị
cổ truyền theo thói quen, số lượng và chất lượng của bác sĩ và dược sĩ còn
h
ạn chế, tình trạng sử dụng bất hợp lý các thuốc kê đơn còn phổ biến Ngoài
ra,
ở tuyến y tế cơ sở, đội ngũ cán bộ còn hạn chế về kiến thức và chuyên
môn, c
ơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ thống giám sát an toàn thuốc chưa
ho
ạt động hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng nhanh giải quyết
các v
ấn đề về an toàn thuốc [3].
T
ừ thực tế đó, triển khai các hoạt động Cảnh giác dược trong chương
trình phòng ch
ống HIV/AIDS sẽ góp phần [47], [60]:
- Phát hi
ện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một
ch
ế phẩm phối hợp thuốc mới vào điều trị.
12
- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân để

khi thu
ốc được đưa ra thị trường dựa trên các phương pháp dịch tễ dược học
[18], [52]. Có th
ể phân loại các phương pháp dùng để theo dõi ADR của
thu
ốc ARV như sau:
13
Hình 1.1. Các phương pháp giám sát ADR của thuốc ARV [34], [36], [47].
- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự
nguyện. Các báo cáo riêng lẻ về biến cố có hại của thuốc được cán bộ y tế
cũng như các công ty dược phẩm báo cáo một cách tự nguyện về trung tâm
c
ảnh giác dược quốc gia [47]. Phương pháp này tuy đơn giản, ít tốn kém
nh
ưng thường hay xảy ra tình trạng tỷ lệ báo cáo thấp hơn so với thực tế
(under-reporting) do khó kiểm soát về số lượng báo cáo, báo cáo thiếu dữ liệu
và thông tin thi
ếu chính xác nên chất lượng báo cáo chưa cao [15], [45]. Tỷ lệ
ADR thực tế không được báo cáo có thể lên đến 94% theo ước tính Hazell và
Sharkir [19]. H
ơn nữa, báo cáo tự nguyện không lượng giá được tỷ lệ gặp
ph
ải ADR, không đo lường các yếu tố nguy cơ liên quan tới ADR và gặp khó
kh
ăn trong việc phát hiện và hình thành giả thuyết về các nguy cơ an toàn
thu
ốc một cách đầy đủ và toàn diện [19], [45], [47], [50].
T
ại Việt Nam, năm 2012, số lượng báo cáo ADR tự nguyện liên quan tới
thu