BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ XUÂN KHÁNH

KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM
TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA MELOXICAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI- 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ XUÂN KHÁNH

KHẢO SÁT MỘT SỐ KỸ THUẬT LÀM
TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA


Hà Nội, tháng 5 năm 2014
Sinh viên Ngô Xuân Khánh Mục lục

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1
1.1. Tổng quan về meloxicam 1
1.1.1. Công thức hóa học 1
1.1.2. Tính chất hóa lý 1
1.1.3. Dược lý học 2
1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn 3
1.2.1. Định nghĩa, phân loại 4
1.2.2. Phương pháp bào chế HPTR 4
1.2.3. Chất mang trong bào chế HPTR 5
1.2.4. Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR 7
1.2.5. Ưu nhược điểm của HPTR 8
1.2.6. Ứng dụng của HPTR trong ngành Dược 10
1.3. Một số nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt làm tăng độ hòa tan của

3.4. Kết quả khảo sát độ tan. 33
3.5. Kết quả thử độ hòa tan 35
3.6. Một số vấn đề bàn luận 39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO 43
PHỤ LỤC ẢNH MÀU 47

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT
COX

Cyclooxygenase

DCM

Dichlomethan


Methanol

MX

Meloxicam

NSAID

Thu
ốc chống viêm không steroid

PEG

Polye
th
ylene glycol

PVP

Poly vinyl py
rolidone

RSD

Đ
ộ lệch chuẩn t
ương đ
ối (relative standard deviation)


ảng 2.1.
Nguyên li
ệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu

1
5

Bảng 3.1. Sư tương quan giữa diện tích peak sắc ký và nồng độ dung
dịch meloxicam
27
B
ảng 3.3: Kết quả bào chế HPTR meloxicam với PEG 6000

30

B
ảng 3.4 Kết quả bào chế vi hạt meloxicam

3
2

B
ảng 3.5:
Đ
ộ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL, HPTR và vi hạt

3
4

B

đ
ộ dung dịch
meloxicam và diện tích peak sắc ký
27
Hình 3.
6
.
Đ
ộ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL, HPTR và vi hạt

3
5

Hình 3.8
.
Đ
ồ thị biểu diễn
đ
ộ hòa tan của MX nguyên liệu,HHVL và
MX trong HPTR bào chế bằng phương pháp đun chảy
36
Hình 3.9
.
Đ
ồ thị biểu diễn
đ
ộ hòa tan của MX nguyên liệu, HHVL và
MX trong HPTR bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi
37
Hình 3.10.

mục đích khảo sát, đánh giá một số kỹ thuật bào chế thông dụng làm tăng độ hòa tan
của dược chất khó tan từ đó đề xuất lựa chọn kỹ thuật phù hợp ứng dụng trong việc cải
thiện độ hòa tan meloxicam, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát một số
kỹ thuật làm tăng độ hòa tan của meloxicam” với hai mục tiêu:
1. Nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt meloxicam
2. Đánh giá độ tan, độ hòa tan của meloxicam từ hệ phân tán rắn và vi hạt bào
chế được

1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về meloxicam
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam
Tên khoa học: 4-hydroxyl-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-
1,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid .
Khối lượng phân tử: 351,4.
Công thức phân tử: C
14
H
13
N
3
O
4
S
2
[1],[26]
1.1.2. Tính chất hóa lý

tương là 99,4% (chủ yếu liên kết với albumin huyết tương), qua được hàng rào
nhau thai và sữa mẹ. Meloxicam chuyển hóa gần như hoàn toàn tạo bốn chất
chuyển hóa không còn hoạt tính. Thuốc bài tiết qua phân và nước tiểu ở dạng đã
chuyển hóa, bài tiết không đáng kể qua mật. Độ thanh thải huyết tương 7-9
ml/phút. Thời gian bán thải của meloxicam khoảng 20 giờ [20],[17].
1.1.3.2 Dược lực học
a. Tác dụng dược lý và cơ chế
Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn
gốc từ acid enolic, có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX),
đây là các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H
2
-
bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây
viêm)[2].
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng meloxicam có hoạt tính kháng
viêm mạnh, ít độc tính với thận và đường tiêu hóa . Trên in vivo, meloxicam có
tác dụng chọn lọc trên COX II gấp 10 lần so với trên COX I, như vậy meloxicam
3

có ít tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa, tuy vậy meloxicam không được
xếp vào nhóm NSAID ức chế chọn lọc trên COX II [6],[32],[20].
b. Chỉ định và liều dùng
 Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp:
+ Người lớn: 15 mg mỗi ngày một lần duy nhất. Những bệnh nhân có
nguy cơ gia tăng các tác dụng phụ: ban đầu 7,5 mg.
+ Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày, điều trị lâu dài.
 Đợt cấp tính của viêm xương khớp:
+ Người lớn: 7,5 mg hàng ngày tối đa lên tới 15 mg một lần duy nhất.
+ Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày.
 Viêm khớp dạng thấp vị thành niên:

lạnh nhanh. Sekiguchi(1961) lần đầu tiên sử dụng biện pháp đun chảy, dược chất
được đun chảy cùng với chất mang, sau đó làm lạnh và nghiền thành bột. Thông
thường phối hợp dược chất trong chất mang đã đun chảy trước đó, mà không đun
chảy đồng thời cả dược chất và chất mang, cách làm này có ưu điểm là làm giảm
nhiệt độ của quá trình. Để làm lạnh và hóa rắn hỗn hợp nóng chảy, có thể áp
dụng một vài biện pháp như sau : ngâm bằng nước đá, phun lên tấm thép mỏng
không gỉ rồi thổi khí lạnh qua, để trên đĩa petri ở nhiệt độ phòng, phun lên một
đĩa được đặt trên băng CO
2
, ngâm trong nito lỏng. Sau khi làm lạnh, hỗn hợp
được nghiền bằng kỹ thuật phù hợp[16]
5

- Phương pháp bay hơi dung môi: Đầu tiên hòa tan chất mang (matrix
materials) và dược chất vào một dung môi hữu cơ. Tiếp theo là loại bỏ dung môi
bằng cách cho bay hơi để tạo ra hệ phân tán rắn. Hỗn hợp rắn tạo thành được
phân tán đến mức độ phân tử. Phương pháp bay hơi dung môi khắc phục được
các nhược điểm của phương pháp đun chảy, ví dụ có thể tạo ra hệ phân tán rắn
của những chất không bền với nhiệt, một số polymer không thể áp dụng phương
pháp đun chảy do có nhiệt độ nóng chảy quá cao vẫn có thể dùng làm chất mang
nhờ biện pháp hòa tan [25],[16],[21].
- Phương pháp đùn nóng chảy: dược chất và và chất mang được trộn đều ở
nhiệt độ nóng chảy trong một thời gian ngắn, sau đó hỗn hợp được đùn nhanh
qua máy ép. Sản phẩm thu được sau khi làm lạnh ở nhiệt độ phòng được đem đi
xay nghiền. Trong giai đoạn giảm nhiệt độ có thể sử dụng khí CO
2
làm tác nhân
hóa dẻo. Biện pháp này có thể áp dụng cho các dược chất kém bền với
nhiệt và đã áp dụng thành công để bào chế các hệ phân tán rắn acid para-
amino salicylic/ethylcellulose, itraconazole/PVP và itraconazole/ethylcellulose

o
C [31],[34].
- PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidone, phân tử khối từ 2500 đến
3,000,000. Các PVP được phân loại theo chỉ số K, hệ số K là độ nhớt của dung
dịch 1% PVP tan trong nước. Đây là các polymer tan tốt trong nhiều dung môi
nên thích hợp để bào chế HPTR bằng phương pháp hòa tan. Độ dài của mạch
polymer có ảnh hưởng đến độ hòa tan của dược chất trong HPTR, khi mạch dài
PVP trở nên khó tan và nhớt[39].
- Urea là sản phẩm đào thải của quá trình chuyển hóa protein trong cơ thể
người. Urea tan rất tốt trong nước, có thể tan tan vào nước theo tỷ lệ 1:1 , ngoài
ra còn có thể tan tốt trong nhiều dung môi hữu cơ khác. Nghiên cứu về sinh khả
dụng cho thấy dược chất chứa nhóm sulphathiazole được hấp thu tốt hơn khi tạo
hỗn hợp eutectic với urea[33].
7

- Đường: mặc dù đường và các chất tương tự có khả năng tan rất tốt trong
nước nhưng một số đường lại có độc tính và không phù hợp làm chất mang để
bào chế HPTR. Đường Lactose là chất mang phổ biến để bào chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy rồi, ngoài ra có thể sử dụng một số đường khác làm chất
mang như chitosan, manitol… [6]
- Chất nhũ hóa : chất nhũ hóa cải thiện tính thấm của dược chất và độ hòa
tan của dược chất. Tuy vậy các chất nhũ hóa thường gây kích ứng niêm mạc nên
thường sử dụng cùng một chất mang khác. Các chất diện hoạt phù hợp làm chất
mang cho những dược chất có liều thấp và khó tan trong nước. Một số chất diện
hoạt có thể sử dụng : polyxamer, Gelucire ® 44/14, muối mật và dẫn xuất[36].
1.2.4. Một số phương pháp khảo sát tính chất HPTR
- Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét (Differntial Scanning Clorimetry –
DSC): DSC là kỹ thuật đo nhiệt lượng thoát ra hoặc mẫu hấp thụ theo một hàm
thời gian. Tinh thể được xác định bằng cách xác định nhiệt lượng liên quan tới
quá trình nóng chảy của mẫu. Khi nhiệt độ đạt tới nhiệt độ nóng chảy của mẫu,

Chuẩn độ đẳng
nhiệt
Xác định độ kết tinh

1.2.5. Ưu nhược điểm của HPTR
a. Ưu điểm: HPTR có nhiều ưu điểm được dùng để cải thiện độ tan của các dược
chất ít tan
- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm
tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của các dược chất này.
9

- Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất ở dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
- Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
- Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất
- Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế
giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng các chất mang khác nhau [4],[9],[8].
b. Nhược điểm
- Sự không ổn định về mặt lý hóa: trong quá trình bảo quản hệ phân tán
có thể xảy ra hiện tượng tách pha, hoặc dưới tác dụng của độ ẩm và nhiệt độ
dược chất từ dạng vô định hình có thể bị kết tinh tạo lại dạng tinh thể ban đầu
bền hơn nhưng ít tan hơn. Nghiên cứu của Ford & Rubinstein (1981) cho thấy
có sự giảm tốc độ hòa tan của dược chất trong các hệ phân tán Chlorpropamide-
urea trong quá trình bảo quản. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ ổn định của
hệ phân tán rắn phụ thuộc vào chất mang, tỉ lệ dược chất và chất mang có trong
hệ và điều kiện bảo quản. Bên cạnh đó, độ ẩm và nhiệt độ có tác động xấu trên
phân tán rắn nhiều hơn trên hỗn hợp vật lý. Do đó khi đưa dược chất vào hệ
phân tán rắn cần nghiên cứu độ ổn định của hệ theo thời gian và điều kiện bảo
quản để chọn các hệ phân tán rắn vừa có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ
hòa tan của dược chất đồng thời có độ ổn định cao để có thể sử dụng để bào chế
các thuốc có sinh khả dụng cao[4],[15],[7].

- Bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài. Bào chế dạng giải phóng kéo dài của
những dược chất dễ tan bằng cách phân tán trong chất mang ít tan.
11

- Giảm tác dụng không mong muốn do khả năng liên kết không chọn lọc của
dược chất. Ví dụ dược chất trong hệ phân tán sẽ giảm tỷ lệ liên kết với màng
tế bào hồng cầu, các NSAIDs trong HPTR giảm kích ứng niêm mạc dạ dày.
- Che mùi vị khó chịu của dược chất. Ví dụ thuốc chống trầm cảm famoxetine
có vị đắng rất khó uống, bào chế hệ phân tán của HPTR chứa famoxetine tan
trong nước để bệnh nhân dễ uống hơn.
- Đưa các chất lỏng vào các dạng bào chế rắn như bột, viên nang, viên nén. Ví
dụ như acid béo không no, tinh dầu, nitroglycerin, benzaldehyde,
prostaglandin, clofibrate….[3]
1.3. Một số nghiên cứu bào chế HPTR và vi hạt làm tăng độ hòa tan của
meloxicam
1.3.1. Các nghiên cứu về HPTR
El-Badry M. đã bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam và Gelucire
50/13 với các tỷ lệ khác nhau (1:1, 1:2, 1:4) bằng kỹ thuật phun sấy và mô tả đặc
điểm của hệ bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM), phân tích nhiệt
vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD). Các nghiên cứu về độ hòa tan cũng được
thực hiện để so sánh các đặc tính của hệ phân tán rắn với dược chất tinh khiết và
hỗn hợp vật lý (PM). Ngoài ra, tác dụng chống viêm của các vi hạt trên mô hình
chân chuột phù phù nề cũng được nghiên cứu. Kết quả SEM cho thấy vi hạt
phun sấy của hệ phân tán rắn meloxicam: Gelucire 50/13 (1:1) là những hạt cầu
nhỏ đồng nhất, có bề mặt nhẵn và tồn tại ở trạng thái vô định hình, trong khi vi
hạt sấy phun của hệ phân tán rắn meloxicam: Gelucire 50/13 tỷ lệ 1:4 là các hạt
hình cầu lớn hơn với bề mặt thô hơn. Kết quả DSC cho thấy meloxicam (MX) có
một đỉnh thu nhiệt ở 262°C tương ứng với nhiệt độ nóng chảy của nó, còn
Gelucire 50/13 có một đỉnh thu nhiệt rộng ở 48,5°C. Phổ DSC của hỗn hợp vật
lý (PM) 1:4 có một đỉnh rộng yếu ở 48,5°C tương ứng với Gelucire 50/13 trong

o
C và của meloxicam trong hệ phân tán rắn là ở 238
o
C, đông
thời năng lượng enthanpy của hệ phân tán rắn cững nhỏ hơn nhiều so với hỗn
hợp vật lý. Nghiên cứu độ hòa tan cho kết quả là hệ phân tắn rắn MX:PEG 4000
có độ hòa tan lớn hơn so với độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và lớn hơn rất nhiều
so với meloxicam nguyên liệu[8].
13

1.3.2. Các nghiên cứu về vi hạt
Bên cạnh biện pháp tạo HPTR để cải thiện độ hòa tan, một trong những trọng
tâm gần đây của ngành Dược là phát triển công nghệ nano để cải thiện độ hòa
tan của các dược chất kém tan. Tạo hỗn dịch nano là biện pháp đầy tiềm năng để
cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng đường uống của các dược chất ít tan. Có
hai cơ chế để tăng tính tan của dược chất là giảm kích thước tiểu phân hoặc
chuyển dược chất từ tinh thể thành dạng vô định hình (Leuner & Dressmann,
2002; Patravale et al, 2004; Rabinow, 2004 and Kesisoglou et al, 2007).
Rabinow (2004) đã đề xuất hai biện pháp để bào chế hỗn dịch nano : Phương
pháp ngưng tụ (bottom – up) và phân tán (top - down) (Rabinow, 2004).
- Phương pháp ngưng tụ là hòa tan dược chất trong một dung môi , sau đó
dung dịch này được đưa vào một dung môi không hòa tan dược chất để kết tủa
dược chất dưới dạng tinh thể.
- Phương pháp phân tán sử dụng lực cơ học để phá vỡ các tinh thể lớn thành
những tiểu phân kích thước nano
Ngoài 2 phương pháp trên còn có thể tạo ra hạt kích thước nano bằng
phương pháp kết tụ (meloxicam-disintegrant agglomerates). Để điều chế hạt kết
tụ meloxicam sử dụng 3dung môi là Dichlomethan (DCM), nước và aceton. Hỗn
hợp PEG 6000 và HPMC được hòa tan vào nước, sau đó phối hợp với tá dược rã.
Meloxicam được hòa tan vào acetone cùng với tá dược rã. Phối hợp 2 pha dung

2.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu
STT

Tên nguyên li
ệ
u

Ngu
ồ
n g
ố
c

Tiêu chu
ẩ
n

1

Amoni acetat

Merk
-

Đ
ứ
c

Tinh khi


4

Kali dihydrophosphat

Trung Qu
ố
c

Tinh khi
ế
t phân tích

5

Meloxica
m

Trung Qu
ố
c

EP 7.0

6

Methanol

Trung Qu
ố


9

PVA

Singapore

BP 2009

10

Tween 80

Trung Qu
ố
c

Tinh khi
ế
t phân tích

11

Natri lauryl sulfat

Trung Qu
ố
c

Tinh khi