BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


DEN PHEARUN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
HÀ NỘI – 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
 DEN PHEARUN

dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi 5 năm học tại trường.
Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em,
người thân, bạn bè của tôi, Chính phủ Campuchia, đại sứ quán Campuchia tại Việt
Nam và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp đỡ tôi tận tình.

Hà Nội, ngày14 tháng 5 năm 2014.
Sinh viên DEN PHEARUN i

MỤC LỤC
Trang
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 01
Chương 1. TỔNG QUAN 02
1.1. Đại cương về aspirin 02
1.1.1. Công thức cấu tạo 02
1.1.2. Tính chất 02
1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng 02
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 03
1.1.5. Dược động học 03

trường khác nhau 17
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 18
2.3.3. Phương pháp xác định độ trơn chảy của bột 20
2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên 20
2.3.5. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế 25
Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26
3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn aspirin trong các môi trường
khác nhau 26
3.2. Khảo sát sơ bộ công thức viên 27
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức
viên đến khả năng giải phóng dược chất 28
3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã đến khả năng
giải phóng dược chất 28
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng
giải phóng dược chất 31
3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tá dược ổn định đến độ ổn định của
dược chất 32
iii

3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến độ trơn chảy
của bột thuốc 34
3.6. Lựa chọn công thức cuối cùng 35
3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột đến khả
năng bảo vệ và khả năng giải phóng dược chất 36
3.8. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên sau khi bào chế 38
3.8.1. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên nhân 38
3.8.2. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên đã bao 40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42
Kết luận 42
Kiến nghị 42

ĐK : Đường kính
ĐKT : Điều kiện thường
ĐKLHCT : Điều kiện lão hóa cấp tốc
EA : Ethyl acrylat
GP : Giải phóng
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
HPMCP : Hydroxypropyl methylcellulose phthalat
HPMCAS : Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat
L
SD
: Lactose phun sấy
MA : acid methacrylic
MMA : Methyl methacrylat
NaLS : Natri lauryl sulfat
NBS :

Cục Tiêu chuẩn Quốc gia (National Bureau of Standards)
PE : Polyetylen
SKD : Sinh khả dụng
T : Tấn
TB ngô : Tinh bột ngô
TCCS : Tiểu chuẩn cơ sở
v

TEC : Triethyl citrat
TiO
2
: Titan dioxyd
USP :

Danh mục các bảng

STT bảng Tên bảng Trang
Bảng 1.1.
Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau
02
Bảng 1.2.
Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt
Nam
06
Bảng 1.3.
So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp
dập thẳng và xát hạt ướt
08
Bảng 2.1.
Nguyên vật liệu sử dụng
16
Bảng 3.1.
Mật độ quang của aspirin ở các nồng độ khác nhau đo tại
bước sóng 265 nm trong môi trường pH 1,2 và pH 6,8
26
Bảng 3.2.
Công thức khảo sát sơ bộ viên nén aspirin 100 mg - CT1
27
Bảng 3.3.
Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược
rã là TB ngô
28
Bảng 3.4.
Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược

Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo
quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
39
Bảng 3.13.
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo
quản ở điiều kiện thường
40
Bảng 3.14.
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo
quản ở điiều kiện lão hóa cấp tốc
41

vii

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

STT hình Tên hình Trang
Hình 1.1.
Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng kỹ thuật dập
thẳng
09
Hình 2.1.
Sơ đồ bao chế viên nén aspirin bao tan ở ruột
19
Hình 3.1.
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng mật độ quang
và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 1,2
26
Hình 3.2.
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và

37
Hình 3.10.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở
điều kiện thường
38
Hình 3.11.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở
điều kiện lão hóa cấp tốc
39
Hình 3.12.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở
điều kiện thường
40
Hình 3.13.
Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở
điều kiện lão hóa cấp tốc
41

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây viên nén bao phim ngày càng được chú ý phát
triển, nhất là viên nén bao tan ở ruột do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm: che dấu
mùi vị khó chịu của dược chất; bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với thuốc kích ứng
đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và môi trường dịch
vị; làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột; viên bao
xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên; tăng tính mềm dẻo và bền vững
của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí,
độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc.
Aspirin là một dược chất được sử dụng từ lâu để hạ sốt, chống viêm, giảm

8
H
4
[3].
- Khối lượng phân tử: 180,2 [3].
- Danh pháp: Acid -2-acethoxy benzoic [3].
- Loại thuốc: Thuốc giảm đau salicylat, thuốc hạ sốt, thuốc chống viêm
không steroid, thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [1].
1.1.2. Tính chất
- Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng không mùi hoặc gần như không
mùi. Có thể có mùi dấm do ẩm và nóng làm cho aspirin thủy phân giải phóng ra
acid acetic. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143
o
C [3].
- Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và
cloroform; tan trong các dung dịch kiềm và carbonat kiềm [3].
- Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [8].
Bảng 1.1: Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ
khác nhau
Nhiệt độ (t
o
C) Độ tan (g/ml)
25 1 trong 300
37 1 trong 100
100 1 trong 33

1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng
Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg. Viên nén nhai: 75 mg, 81 mg. Viên nén
giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột): 81 mg, 100 mg, 162mg, 165 mg, 325
mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg. Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg [1].

4

- Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong dự phòng
thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở những người bệnh có tiền sử về bệnh này.
- Aspirin cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác
dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối.
1.1.7. Chống chỉ định
- Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng
hen, viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không
steroid khác trước đây. Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do
nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan
[1].
- Những người không được dùng aspirin còn gồm người có bệnh ưa chảy
máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng,
suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút và xơ gan
[1].
Thận trọng
- Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc khi
có nguy cơ chảy máu khác. Không kết hợp aspirin với các thuốc kháng viêm không
steroid và các glucocorticoid [1].
- Khi điều trị cho người bị suy tim nhẹ, bệnh thận hoặc bệnh gan, đặc biệt
khi dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu, cần quan tâm xem xét cẩn thận nguy cơ giữ
nước và nguy cơ giảm chức năng thận [1].
- Ở trẻ em khi dùng aspirin đã gây ra một số trường hợp hội chứng Reye, vì
vậy đã hạn chế nhiều chỉ định dùng aspirin cho trẻ em. Người cao tuổi có thể dễ bị
nhiễm độc aspirin, có khả năng do giảm chức năng thận. Cần phải dùng liều thấp
hơn liều thông thường dùng cho người lớn [1].
Thời kỳ mang thai
Aspirin ức chế cyclooxygenase và sự sản sinh prostaglandin, điều này quan
trọng với sự đóng ống động mạch. Aspirin còn ức chế co bóp tử cung, do đó gây trì

▪ Trong giai đoạn dưỡng bệnh: Uống 3 – 5 mg/kg/ngày (uống 1 lần).

6

1.1.10. Tương tác thuốc
Dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen
và fenoprofen. Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và
với methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm
tăng nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính [1].
Tương tác khác của aspirin gồm sự đối kháng với natri niệu do
spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy
vào máu. Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu như probenecid và
sulphinpyrazol [1].
1.1.11. Ðộ ổn định và bảo quản
Cần bảo quản aspirin ở nơi khô và mát. Trong không khí ẩm, thuốc thủy
phân dần dần thành acid salicylic và acetic và có mùi giống như giấm; nhiệt làm
tăng tốc độ thủy phân. Bảo quản thuốc đạn trong tủ lạnh, không để đóng băng.
Không dùng nếu thuốc có mùi giống như giấm mạnh [1].
1.1.12. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam
Bảng 1.2: Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên
thị trường Việt Nam
Tên biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng Dạng bào chế
ASPIRIN-100 Traphaco 100 mg
Viên nén bao tan
trong ruột
Aspirin STADA
®

81 mg
STADA-VN 81 mg

+ Dễ đầu tư sản xuất lớn, thiết bị hiện đại, năng suất cao, giá thành giảm.
+ Diện sử dụng rộng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung
dịch, hỗn dịch hay chế thành dạng tác dụng kéo dài.
+ Người bệnh dễ sử dụng: phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường
có chữ dễ nhận biết tên thuốc.
- Nhược điểm [4], [5]:
+ Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén.
+ Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi
trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén
không tốt, SKD của thuốc có thể bị giảm khá nhiều.
+ SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều
yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng.
+ Khó sử dụng, đặc biệt với người bệnh hôn mê, trẻ em hoặc người già.
+ Thuốc bị tác động nhiều bởi đặc tính và điều kiện của đường tiêu hóa.
1.2.3. Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng
Để lớp bao được tốt, các viên phải đạt được các tiêu chuẩn sau [4], [5], [11]:
- Có độ cứng cơ học cần thiết.
- Độ bể mài mòn thấp < 1,0%.
8

- Viên nén dập ở dạng mặt lồi để dễ đảo trong quá trình bao.
- Viên phải sấy khô trước khi bao.
- Các dược chất và tá dược trong viên không tác dụng hóa học với tá dược
dùng để bao.
1.2.4. Phương pháp dập thẳng
Dập thẳng là phương pháp dập viên không qua giai đoạn tạo hạt. Do đó tiết
kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và
nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học
không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản
xuất thường là khá lớn [4], [5].

- Không bị tách lớp trong
quá trình dập viên.
9

- Kỹ thuật trộn được
áp dụng
- Máy trộn tốc độ thấp. - Máy trộn tốc độ cao.
- Độ rã của viên
- Thời gian rã nhanh tạo

ra các hạt có kích thước nhỏ
như ban đầu.
- Độ rã thường kém hơn
và tạo hạt kích thước lớn
hơn.
Hình 1.1: Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng
kỹ thuật dập thẳng
1.3. Viên nén bao tan trong ruột
1.3.1. Mục đích chế tạo
Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với
thuốc kích ứng đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và

+ Viên bao xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên.
+ Thời gian bao ngắn, năng suất cao, vỏ bao bền vững.
+ Quá trình bao đơn giản, dễ tự động hóa.
+ Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị
ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong quá trình bao.
+ Tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền
cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị
máy móc.
Trong thời kỳ đầu của kỹ thuật bao màng mỏng, thường dùng dung môi hữu
cơ bay hơi đưa đến một số bất lợi như: dễ gây cháy, độc hại, giá thành cao, ô nhiễm
môi trường. Ngày nay nhờ những tiến bộ đạt được trong kỹ thuật bào chế và thiết kế
thí nghiệm, tạo ra những thiết bị có khả năng làm khô hiệu quả nên việc dùng dung
môi hữu cơ được thay thế dần bằng nước [4], [5], [8].
1.3.4. Thành phần màng bao
a. Chất tạo màng (polyme) tan trong ruột
Là thành phần chính của màng bao, quyết định tính chất lý, hóa của màng
bao. Polyme phải hòa tan được trong dung môi hoặc phải phân tán được ở dạng hỗn
dịch mịn trong dung môi và tạo lớp bao màng mỏng đáp ứng tính chất mong muốn,
lớp bao phải giải phóng được dược chất trong hệ tiêu hóa [11].
11

- Các dẫn chất cellulose bán tổng hợp:
+ Cellulose acetat phthalat (CAP): là ester của acid acetic và acid phtalic với
cellulose. CAP chỉ hòa tan ở pH ≥ 6 và có khả năng làm chậm sự hấp thu thuốc.
CAP dễ hút ẩm và thấm dịch vị nên khi bao tan ở ruột nên kết hợp với một polyme
sơ nước [11].
+ Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMCP): tùy theo mức độ thế
của từng nhóm cho ta các loại HPMCP khác nhau, có khả năng hòa tan ở các pH
khác nhau (từ 4,5 đến 5,5). Tất cả các loại HPMCP đều không tan trong nước và
không có khả năng phân tán trong nước do vậy phải được dùng ở dạng dung dịch

+ Glycerid: Các acetylat monoglycerid.
+ Dầu: Dầu thầu dầu, dầu khoáng.
c. Chất màu
Chất màu thường dùng [5], [11]:
- Chất màu tan trong nước: Sunset yellow, quinoline yellow, tartrazin,
erythrosin.
- Các chất màu vô cơ: Titan dioxyd, sắt oxyd.
- Các chất màu có nguồn gốc tự nhiên: Riboflavin, carmin, anthocyanin.
d. Dung môi
Các dung môi thường dùng: nước, ethanol, methanol, aceton, isopropanol,
methylen clorid [11].
e. Các chất khác trong công thức bao:
Các chất rắn vô cơ không tan, các chất hoạt động bề mặt, chất chống oxy hóa
và chất phá bọt [11].
1.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao
- Kiểm tra chất lượng màng mỏng [11]:
+ Tính thấm hơi nước.
+ Khả năng hòa tan trong dung môi đệm.
+ Tính chất cơ học như lực xé, lực kéo dài.
Các viên bao phải đạt các chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng, độ phủ kín, độ
bám chắc của màng bao.
13

- Thử độ hòa tan trong hai môi trường [8]:
+ Môi trường dịch vị nhân tạo (dung dịch HCl 0,1N).
+ Môi tường dịch ruột nhân tạo (dung dịch đệm phosphat pH= 6,8).
Viên bao tan ở ruột phải không được tan ở dạ dày hoặc chỉ để dịch vị thấm
qua rất ít, khi đến tá tràng viên bắt đầu tan rã và giải phóng dược chất.
Màng mỏng tan ở ruột cần tan ở pH ≥ 4,5 để đảm bảo không tan ở dạ dày
nhưng tan nhanh khi vừa đến tá tràng.

sử dụng máy chụp ảnh và máy quang phổ vào lúc bắt đầu của thí nghiệm và sau 2,
4, 8 và 12 tuần. Tại mỗi điểm thử 4 viên trong mỗi lô (tổng cộng : 12 viên) để đánh
giá [34].
Kết quả: Những thay đổi nối tiếp tốc độ phân hủy của aspirin trong viên ở
mỗi bao bì bảo quản khác nhau để trong máy thermohygrostat (nhiệt độ: 27
o
C, độ
ẩm: 65%) cho kết quả: đầu tiên tốc độ phân hủy là 1,3%. Ở mẫu viên không có bao
bì thì tốc độ phân hủy vượt quá 3% sau 2 tuần; các viên này đã không đáp ứng được
các tiêu chuẩn. Mẫu viên đóng gói một mình và mẫu viên để trong lon thì tốc độ
phân hủy vượt quá 3% sau 4 tuần. Mẫu viên bảo quản trong gói nhựa, tỷ lệ thủy
phân thấp hơn 3% sau 4 tuần đóng gói, nhưng vượt quá 4,7% sau 8 tuần; các mẫu
viên này không đạt tiêu chuẩn. Mẫu viên bảo quản với các chất làm khô (silica gel)
trong một gói PE, tốc độ phân hủy là khoảng 2% sau 8 tuần, mặc dù nó vượt quá
3% sau 12 tuần. Mặt khác, mẫu viên đóng gói trong một giấy nhôm, tốc độ phân
hủy là nhỏ hơn 2% sau 12 tuần. Những kết quả cho thấy những thuốc bảo quản
trong bao bì nhôm là tốt nhất [34].
Liên quan đến hình thức đóng gói một mình, kết quả được so sánh giữa 2
điều kiện độ ẩm khác nhau: 65 và 55%. Ở độ ẩm 65%, tỷ lệ phân hủy là 3,8% sau 4
tuần đóng gói và 2,4% ở độ ẩm 55%. Liên quan đến hình thức đóng gói PE, tốc độ
phân hủy sau 8 tuần là 4,7% ở độ ẩm 65%, và 3% ở độ ẩm 55%. Với hình thức
đóng gói với silica gel trong một gói PE và hình thức đóng gói nhôm, tốc độ phân
hủy sau 12 tuần nhỏ hơn 3%. Những kết quả này cho rằng tỷ lệ thuốc aspirin phân
hủy tại độ ẩm 55% thấp hơn so với ở độ ẩm 65% [34].
Màu sắc của viên thuốc ngay lập tức sau khi được đưa ra khỏi tấm nhôm (lúc
bắt đầu thí nghiệm) có màu cam sáng. Tại thời điểm này, tỷ lệ phân hủy là 1,3%.
Sau khi 2 tuần, mẫu viên xuất hiện màu cam hơi tối, tỉ lệ phân hủy là 2,8%. Sau 4
15

tuần, hai bên bề mặt đã trở thành màu cam tối, tỷ lệ phân hủy là 3,8%; mẫu viên