BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ CHINH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT
IBUPROFEN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ CHINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐM SỦI BỌT
IBUPROFEN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cƣơng về ibuprofen 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Định lượng 2
1.1.4. Độ ổn định 3
1.1.5. Tác dụng dược lý 3
1.1.6. Chỉ định 4
1.1.7. Chống chỉ định 4
1.1.8. Cách dùng, liều lượng 4
1.1.9. Tác dụng không mong muốn 4
1.1.10. Tương tác thuốc 5
1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP 5
1.2. Hệ phân tán rắn 7
1.2.1. Khái niệm 7
1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 7
1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn 9
1.2.4. Ứng dụng của hệ phân tán rắn 10
1.3. Hệ sủi: 13
1.3.1. Khái niệm, cơ chế của hệ sủi: 13
1.3.2. Ưu nhược điểm của hệ sủi 14
1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi 14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Nguyên liệu 16
2.2. Thiết bị 17
2.3. Nội dung nghiên cứu 17
DANH MỤC CÁC BẢNG
Số TT
Tên bảng
Trang
Bảng 1
Một số chế phẩm của ibuprofen
6
Bảng 2
Nguyên liệu sử dụng trong khóa luận
16
Bảng 3
Mật độ quang của dung dịch IBP.
25
Bảng 4
Độ tan bão hòa của nguyên liệu và HPTR
27
Bảng 5
Đánh giá 1 số chỉ tiêu chất lượng của HPTR
27
Bảng 6
Kết quả đánh giá tiêu chuẩn chất lượng cốm (M.18-M.19).
36
Bảng 17
Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm sủi.
38
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Số TT
Tên
Trang
Hình 1
Sơ đồ quy trình bào chế cốm sủi.
21
Hình 2
Phổ hấp thụ cực đại của ibuprofen.
25
Hình 3
Đồ thị biểu thị mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của
dung dịch IBP trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2.
26
Hình 4
Đồ thị hòa tan của nguyên liệu và HPTR trong môi trường pH 7,2.
28
Hình 5
Ibuprofen là một thuốc hạ sốt, giảm đau, chống viêm thuộc nhóm NSAIDS.
Ibuprofen là thuốc an toàn với dạ dày nhất trong nhóm. Nhược điểm của ibuprofen là
rất ít tan trong nước và có mùi khó chịu. Để khắc phục nhược điểm này và làm tăng
sinh khả dụng của ibuprofen, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào
chế cốm sủi ibuprofen” với mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế cốm sủi bọt ibuprofen .
2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho cốm sủi bọt ibuprofen.
2
CHƢƠNG I : TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về ibuprofen
1.1.1. Công thức hóa học
+ Công thức cấu tạo:
+ Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic.
+ Công thức phân tử: C
13
H
18
O
2
.
+ Khối lượng phân tử: 206,3 [20].
1.1.2. Tính chất
- Ibuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi và vị
nhẹ, thể hiện các tính chất sau [3], [20], [26], [46].
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 100mg ibuprofen chuẩn hòa tan trong pha
động thành 50 ml, trộn đều, lọc qua màng lọc 0,45 μm.
Dung dịch thử: Cân 20 viên đã được loại bỏ lớp bao, tính khối lượng trung bình
của viên, nghiền thành bột mịn.Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với
khoảng 0,2 g ibuprofen, thêm 60 ml pha động, lắc trong 20 phút, thêm pha động vừa đủ
100ml và trộn đều. Lọc qua màng 0,45 μm (hoặc ly tâm 25 ml dung dịch ở tốc độ 2500
vòng/phút trong 5 phút và sử dụng dung dịch lỏng trong ở lớp trên).
Điều kiện sắc ký:
Cột thép không gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm hoặc 10 μm)
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 224 nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra khả năng thích hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký với dung dịch
chuẩn. Độ lệch chuẩn tương đối của các diện tích đáp ứng từ 6 lần tiêm lặp lại không
được lớn hơn 2%.
Tiến hành sắc ký lần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng ibuprofen, C
13
H
18
O
2
, dựa vào diện tích pic trên sắc ký đồ của dung
dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lượng C
13
H
18
O
2
- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối [2].
1.1.8. Cách dùng, liều lượng
Người lớn: liều hạ sốt: 200-400mg, cách nhau 4-6h/lần, tối đa là 1,2g/ngày; liều
giảm đau: 1,2-1,8g/ngày, liều tối đa là 2,4g/ngày hoặc 3,2g/ngày.
Trẻ em: liều giảm đau hoặc hạ sốt là 20-30mg/kg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ, tối
đa 40mg/kg/ngày để điều trị viêm khớp dạng thấp cho thiếu niên nếu cần [32].
1.1.9. Tác dụng không mong muốn
5
Các tác dụng không mong muốn thường gặp của IBP là: loét dạ dày-tá tràng, chảy
máu đường tiêu hóa, phát ban ngoài da, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng
thời gian đông máu, tăng huyết áp…[18], [31], [43].
1.1.10. Tương tác thuốc
IBP làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh
trung ương.
Tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [32].
1.1.11. Một số dạng bào chế của IBP
IBP được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau :
Ibuprofen
200, 400
Pymepharco
Mofen 400
Ibuprofen
400
Medophar
Alaxan
Ibuprofen
Paracetamol
200
United Pharma –
Việt Nam
Dibulaxan
Ibuprofen
Acetaminophen
200
Danaphar
Viên
nang
Ibusof
Ibuprofen
200
Mebiphar-
Austrapharm
Thuốc
mỡ, kem,
gel
Migrafen
Ibuprofen
(poloxamer, Tween 80, Myrj), acid citric, ure,… [12].
Quy trình bào chế:
- Cân dược chất và chất mang theo những tỷ lệ thích hợp.
- Đun chảy đồng thời khuấy trộn thu được dịch trong suốt.
- Làm lạnh ngay bằng nước đá đồng thời khuấy đều đến khi hệ đông rắn lại.
Ưu điểm:
- Đơn giản, nhanh chóng, dễ làm.
- HPTR thu được có thể chất đẹp.
Nhược điểm:
- Với những chất mang khi đun chảy có độ nhớt cao, dược chất có thể không được
hòa tan hoàn toàn.
- Khó đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ do khả năng trộn lẫn dược chất và chất
mang thay đổi.
- Dược chất và chất mang có thể bị phân hủy hay bay hơi ở nhiệt độ cao.
- Khó áp dụng với quy mô lớn.
Maheshuwari Manish sử dụng phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm đã
cải thiện được độ tan của IBP. Nguyên tắc của phương pháp này là dược chất được đun
chảy trong ống bằng đun cách thủy, khối nóng chảy được đổ vào trong nước và duy trì
8
ở nhiệt độ 25
0
C. Hỗn hợp thu được đem siêu âm 1-2 phút. Sản phẩm thu được nhờ quá
trình phân tán thành các hạt nhỏ, đông rắn được lọc, sấy khô ở nhiệt độ phòng. Kết quả
cho thấy sản phẩm sau khi tác động, mức độ và tốc độ hòa tan tăng lên đáng kể. Sau 30
phút 90-100% IBP được giải phóng ra môi trường hòa tan so với IBP nguyên liệu chỉ
đạt 40-50%. Điều này do nguyên liệu sau khi siêu âm có cấu trúc rỗ, xốp vì vậy tăng
diện tích tiếp xúc bề mặt với dung môi [29].
1.2.2.2. Phương pháp dung môi
Áp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt hoặc có nhiệt độ nóng
Áp dụng cho dược chất và chất mang không bền ở nhiệt độ cao và ít tan trong dung
môi.
Dược chất và chất mang được nhào trộn với lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp
trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối nhão,
làm khô thu được HPTR.
1.2.3. Các chất mang trong hệ phân tán rắn
Ngày càng có nhiều chất mang được sử dụng để chế tạo HPTR như: các polyme
(PEG, PVP, PVA), các dẫn chất cellulose (MC, HPMC, HPC, HCMCP,…),
polymethacrylat, polyacrylat, ure, các loại đường sorbitol, dextrose,… Bằng phương
pháp phù hợp, các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại dược chất
khác nhau, phần lớn là các dược chất ít tan trong nước như: các NSAID, indomethacin,
ibuprofen,…; các sulfamid, nifedipin,…
Chất mang dùng trong nghiên cứu này: PEG 6000
- PEG là sản phẩm trùng hợp cao phân tử của ethylene oxyd có công thức chung là
[24]: HO-CH
2
-(CH
2
OCH
2
)
n
-CH
2
OH.
- Tùy theo mức độ trùng hợp có các PEG có phân tử lượng khác nhau, tính chất, thể
chất khác nhau: PEG 200, 300, 400 có thể chất lỏng sánh; PEG 600, 1000, 1500
giống như sáp; PEG 2000 trở lên ở trạng thái rắn. Tất cả các PEG đều tan trong
nước và trộn lẫn với các PEG khác ở mọi tỷ lệ, các PEG còn tan tốt trong alcol và
nhiều dung môi hữu cơ. PEG hút ẩm mạnh và có nhiệt độ nóng chảy theo khối
paracetamol, artemisinin, indomethacin…, sử dụng nhiều loại chất mang như: PEG
11
400, 4000, 6000; PVP; cyclodextrin và dẫn chất; Eudragit, ứng dụng dưới nhiều dạng
thuốc: viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc cốm, thuốc dùng qua da [5], [6], [8], [11].
- Nước ngoài:
HPTR của naproxen với chitosan hoặc PVP đã làm tăng khả năng hòa tan của
dược chất, tăng hiệu quả giảm đau theo đường uống của naproxen trên chuột đã gây
đau bằng acid acetic [40].
M.Cirri và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện khả năng hòa tan của ibuproxam
bằng HPTR với PEG, PVP, Urea hoặc phối hợp các chất mang trên và nhận thấy hệ 3
thành phần cải thiện khả năng hòa tan tốt hơn hệ 2 thành phần. Hệ ibuproxam – PEG –
PVP là hệ tốt nhất, 100% dược chất hòa tan sau 50 phút. Sau 1 năm bảo quản trong lọ
kín tốc độ hòa tan và độ bền với nhiệt của hệ phân tán rắn không thay đổi [33].
M.M.Gupta và cộng sự (2011) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng
HPTR với urea bằng phương pháp dung môi và đun chảy ở các tỷ lệ IBP:urea là 1:1,
1:3, 1:5. Kết quả cho thấy ở điều kiện 37
0
C±0,5 và pH 7,2 sau 90 phút, sự hòa tan của
IBP và chất mang với tỷ lệ 1:5 là 88,33% (phương pháp dung môi); 82,31% (phương
pháp đun chảy) cao hơn đáng kể so với độ hòa tan của IBP không tác động 37,08%
[21].
Madhuri New (2008) đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng HPTR
với PEG 20000 cũng cho thấy sự cải thiện độ tan và sự hấp thu đường uống ở chuột
của IBP [25].
Mohammad Ali Dappagh đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của IBP dùng
HPTR với rất nhiều chất mang như PEG 6000, PVP, HPMC, Eudragit RS PO hoặc RL
PO trong đó HPTR của IBP:PEG 6000 được tạo ra bằng phương pháp kết hợp giữa đun
chảy và bốc hơi dung môi với các tỷ lệ 1:0,5; 1:1; 1:1,5; 1:2. IBP được hòa tan trong
methanol, PEG 6000 được đun chảy ở 50 – 60
được đun nóng đến 80 – 90
0
C cho đến khi tan hết, sau đó polyme hoặc đường được
thêm vào, tiếp tục làm nóng đồng thời khuấy trộn đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất.
13
Làm lạnh hỗn hợp này thu được HPTR, làm khô HPTR trong bình hút ẩm. HPTR được
mang thử độ hòa tan (môi trường: 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2; nhiệt độ
37±0,5
0
C; tốc độ 100 vòng/phút). Hút mẫu tại các thời điểm 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60
phút. Đo quang ở 221 nm. Kết quả cho thấy với chất mang là HPMC: sau 15 phút
100% IBP được giải phóng từ HPTR của IBP – HPMC tỷ lệ 1:4 và 1:2. Đối với HPTR
của IBP – HPMC ở các tỷ lệ 1:1, 2:1, 4:1 thì tương ứng sau 30, 45, 60 phút 100% được
giải phóng. Với chất mang HPC, sau 15, 30, 45 phút 100% IBP được giải phóng từ các
HPTR IBP – HPC tương ứng với các tỷ lệ 1:4, 1:2, 1:1 [36].
Nadia P. và cộng sự cải thiện độ tan của IBP bằng phương pháp tạo hạt chảy với
poloxamer 188. Hạt được tạo ra bằng cách cho vào máy quay trộn tốc độ cao ở nhiệt độ
50
0
C và tốc độ quay 500 rpm. Kết quả thử hòa tan cho thấy tỷ lệ hòa tan của IBP trong
hạt tăng lên nhiều so với IBP nguyên liệu và hỗn hợp vật lý. Phân tích nhiệt vi sai
(DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD) đưa ra giả thuyết là việc cải thiện độ hòa tan có thể
liên quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutectic giữa IBP và chất mang. Nghiên cứu về độ
ổn định chỉ ra ít nhất sau 1 năm bảo quản ở 25
0
C đặc tính của hạt không thay đổi [35].
1.3. Hệ sủi
1.3.1. Khái niệm, cơ chế của hệ sủi
2
tạo ra có tác dụng che dấu mùi vị không thích hợp của dược chất
và làm tăng nhu động ruột, do đó làm tăng hấp thụ thuốc.
Tuy nhiên hệ sủi bọt cũng có một số hạn chế sau
Hệ sủi bọt hút ẩm rất mạnh, để đảm bảo tuổi thọ hệ phải được bào chế trong điều
kiện khí hậu có kiểm soát (độ ẩm tương đối phải < 40%, nhiệt độ khoảng 25
0
C) và bảo
quản kỹ [1].
Do chứa một lượng khá lớn muối kiềm nên hệ sủi bọt không dùng được cho người
kiêng muối, cho bệnh nhân suy thận. Trong một số trường hợp hệ sủi bọt gây kiềm hóa
máu, làm thay đổi hấp thu một số dược chất dùng kèm, do đó nên dùng thận trọng [1].
1.3.2. Một số công trình nghiên cứu về hệ sủi
Trường ĐH Dược HN đã có một số công trình nghiên cứu, khóa luận tốt nghiệp và
luận văn thạc sĩ về viên nén IBP giải phóng nhanh [7], [14], viên nén paracetamol giải
15
phóng nhanh [17], viên nén chứa IBP và paracetamol giải phóng nhanh [15], viên phân
tán sủi bọt Clorpheniramin [10].
Trong nghiên cứu bào chế viên phân tán nhanh proclorperazin bằng phương pháp
sủi bọt, Shirsand và cộng sự sử dụng natri bicarbonat, acid citric khan và tá dược siêu
rã (crospovidon (CP), natri croscarmelose (CCS)) từ 2-10%. Kết quả cho thấy, viên
chứa CP (10%), natri bicarbonat (20%) và acid citric (10%) có tốc độ hòa tan nhanh
nhất [45].
Nagendrakumar và cộng sự bào chế viên hòa tan nhanh fexofenadin bằng phương
pháp sủi bọt sử dụng tá dược siêu rã (CP, SSG) , natri carbonat, acid citric khan. Kết
quả cho thấy công thức viên chứa CP (8%), natri carbonat (24%) và acid citric khan
(18%) có tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất [37].
Rachmat Mauludin và cộng sự đã nghiên cứu tạo bột nano IBP bằng phương pháp
đồng nhất dưới áp suất cao sau đó phối vào cốm sủi và pellet. Kết quả trong cả hai
PEG 4000
Trung Quốc
BP 98
PEG 6000
Trung Quốc
BP 98
Natri carbonat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Natri bicarbonat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Acid citric
Trung Quốc
BP 98
Acid succinic
Trung Quốc
BP 98
Acid malic
Merck
BP 98
Natri lauryl sulfat
Trung Quốc
Tiêu chuẩn cơ sở
Cremorphor RH40
Đức
Tiêu chuẩn cơ sở
Poloxamer 407
Đức BASF
Tiêu chuẩn cơ sở
- Máy thử hòa tan ERWEKADT 600.
- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI 190.
- Cân phân tích Sartorius TE 214S.
- Cân kỹ thuật Sartorius TE 412.
- Chậu siêu âm LC 60H.
- Máy ly tâm Z326 K.
- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA.
- Bình đun cách thủy.
- Tủ sấy MEMMEMRT.
- Bộ rây phân đoạn kích thước hạt.
- Chày, cối, cốc, đũa thủy tinh, bình định mức các loại.
2.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.1. Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen.
- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của ibuprofen và PEG.
- Nghiên cứu bào chế cốm sủi ibuprofen.
2.3.2. Đề xuất chỉ tiêu chất lượng cho cốm sủi ibuprofen.
2.4. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.4.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của IBP
Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của IBP:
Pha dung dịch IBP có nồng độ 0,2 mg/ml trong môi trường đệm phosphat pH 7,2.
Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200 đến 400 nm ta sẽ thu được bước sóng hấp
thụ cực đại của IBP.
Xây dựng đường chuẩn của IBP:
Copyright: Tài liệu đại học ©