L
L
ÀM
T

K TR
Ư
NG
H
T
ĂN
G
K
HÓA
Ư
ỜNG
Đ
CH
U
H
IÊN
G
Đ

BIỆ
N
N
VÀ
Đ
O
DI
P
N
GHIỆ

–
2013
Ợ
C HÀ
N
H
N
PH
Á
Đ
Ộ
H
P
IN
P
DƯ
Ợ
N
ỘI

Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược
HÀ NỘI – 2013
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
ThS. Hoàng Văn Đức
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Công nghiệp, đặc biệt là DS. Nguyễn Văn Thắng đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013
Chu Quỳnh Anh

MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt

1.1.2. Thiết bị 17
2.2. Nội dung nghiên cứu 18
2.3. Phương pháp thực nghiệm 18
2.3.1. Các phương pháp bào chế 18
2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu của hệ phân tán rắn 19

2.3.3. Các phương pháp khác 23
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán
rắn 25
3.1.1. Phương pháp định lượng felodipin trong hệ phân tán rắn và trong dịch
thử hòa tan các mẫu thử chứa felodipin bằng phương pháp đo quang 25
3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin trong đánh giá độ tan của felodipin
nguyên liệu và trong hệ phân tán rắn 26
3.1.3. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC 27
3.2. Ả
nh hưởng của một số chất mang tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ
hệ phân tán rắn 30
3.2.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 30
3.2.2. Hệ phân tán rắn với chất mang là HPMC E5 LV 32
3.2.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 33
3.3. Ảnh hưởng poloxamer tới độ tan và độ hòa tan của felodipin từ hệ phân
tán rắn 37
3.3.1. Hệ phân tán rắn với chất mang là PVP K30 kết hợp với poloxamer 37
3.3.2. Hệ phân tán rắ
n với chất mang là PEG 4000 kết hợp với poloxamer.39
3.3.3. Hệ phân tán rắn với chất mang là PEG 6000 kết hợp với poloxamer.41
3.4. Bàn luận chung 44
3.4.1. Về điều chế hệ phân tán rắn của felodipin với chất mang là các polyme
thân nước 44

Khối lượng/ khối lượng
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
NaLS
:
Natri laurylsulfat
PEG
:
Polyethylenglycol
PLX
:
Poloxamer
PVP
:
Polyvinylpyrolidon
SCF
:
Chất lỏng siêu tới hạn (Supercritical Fluid)
SEM
:
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP
:
Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
v/p/p
:
Vòng/phút/phút

DANH MỤC CÁC BẢNG

Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30
trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
30
Bảng 3.8
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30 (n=3) 31
Bảng 3.9
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với HPMC
E5 LV trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
32
Bảng 3.10
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với HPMC E5 LV (n=3) 33
Bảng 3.11
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG
trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
34
Bảng 3.12
Tỉ lệ FDP hòa tan từ
mẫu thử với PEG 4000 (n=3) 35
Bảng 3.13
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PEG 6000 (n=3) 36
Bảng 3.14
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PVP K30,
poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
37
Bảng 3.15
Tỉ lệ FDP hòa tan từ mẫu thử với PVP K30, poloxamer (n=3) 38
Bảng 3.16
Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HPTR với PEG
4000, poloxamer trong dung dịch poloxamer 1% trong nước
40

Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin trong dung dịch với diện tích pic đáp ứng
28
Hình 3.4
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PVP K30
31
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HHVLvà
HPTR với chất mang HPMC E5 LV
33
Hình 3.6
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 4000
35
Hình 3.7
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 6000
36
Hình 3.8
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PVP K30,
poloxamer
39
Hình 3.9
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 4000,
poloxamer
41
Hình 3.10
Đồ thị hòa tan của felodipin trong mẫu thử với PEG 6000,
poloxamer
43

1

4
.
Phân tử lượng: 384,26 đvC.
Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-
dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [8], [20], [26].
1.1.2. Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm
- Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt [8], nhiệt độ nóng chảy 145°C [20].
- Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và
dichloromethan [8].
- Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng,
tránh ánh sáng.
- Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm
và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [8].
- Định lượng:
+ Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch ceri
sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [8].
+ Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung
dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi
pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [26].
H
N
O CH
3
H
3
CO

1.1.4. Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường:
Bảng 1.1: Một số biệt dược chứa felodipin có trên thị trường
Tên biệt
dƣợc
Dạng thuốc
Hàm lƣợng
felodipin
Nhà sản xuất
Plendil
Viên nén giải phóng kéo dài
(GPKD)
2,5 mg
5,0 mg
AstraZeneca
Felodipin
Stada® 5mg
retard
Viên nén GPKD
5,0 mg
Stada - VN
Logimax
Viên nén GPKD
5,0 mg felodipin /
47,5 mg
metoprolol
succinat
AstraZeneca
Flodicar 5mg
MR
Viên nén GPKD

Điều chỉnh pH có thể áp dụng cho cả thuốc dùng đường tiêu hóa và ngoài đường
tiêu hóa, cả thuốc dạng lỏng và dạng rắn (tạo vi môi trường) [9].
1.2.3. Sử dụng đồng dung môi:
Trong phương pháp này, nước và một dung môi đồng tan với nước được trộn lẫn
tạo thành một hệ dung môi có khả năng làm tăng độ tan của dược chất do làm thay
đổi hằng số điện môi của dung môi ban đầu. Đồng dung môi thường được kết hợp
với điều chỉnh pH để cải thiện độ tan của dược chất trong dạng bào chế lỏng dùng
đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa [21]. Một số dung môi được sử dụng để tạo
đồng dung môi như PEG 300, PEG 600, polyglycol, ethanol, dimethyl sulfoxid
(DMSO), dimethyl acetoamid (DMA),…

5

1.2.4. Tạo phức dễ tan:
Phức hợp dược chất thân dầu-cyclodextrin (CD) được sử dụng khá phổ biến để
cải thiện mức độ và tốc độ tan của các dược chất ít tan cũng như tăng sinh khả dụng
của các dạng thuốc [9]. Các CD là các phân tử hình nhẫn, bề mặt ngoài thân nước,
phần thân dầu là các lỗ rỗng đường kính 5-8 Aº, đây chính là khoang chứa các dược
chất thân dầu khi phức hình thành [17].
1.2.5. Sử dụng hệ phân tán rắn:
Dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc hệ cốt bằng
phương pháp thích hợp có thể làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước.
Nhiều dược chất ít tan trong nước đã được cải thiện độ tan trong các chế phẩm bằng
phương pháp này: griseofluvin-PEG, itraconazol-HPMC, nifedipin-PVP [10].
1.2.6. Các phương pháp khác:
- Tạo muối, tạo tiền thuốc.
- Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan.
- Tạo vi nhũ tương, nano nhũ tương.
1.3. Hệ phân tán rắn:
1.3.1. Khái niệm:

+ Dung dịch rắn liên tục: trong một dung dịch rắn liên tục, các thành phần có thể
trộn lẫn ở tất cả các tỷ lệ. Về mặt lý thuyết, điều này có nghĩa là độ bền liên kết giữa
hai thành phần lớn hơn lực liên kết giữa các phân tử của mỗi thành phần riêng lẻ.
Các dung dịch rắn thuộc loại này chưa được ứng dụng trong dược phẩm.
+ Dung dịch rắn không liên tục: trong các dung dịch rắn không liên tục, độ hòa tan
của mỗi thành phần trong các thành phần khác hạn chế. Dựa trên những nghiên cứu
thực tế, Goldberg và các cộng sự đề xuất rằng dung dịch rắn không liên tục chỉ nên
được áp dụng khi độ tan của hai thành phần ở mức trên 5%.
+ Hệ dung dịch rắn thay thế: có kích thước của các phân tử chất tan lớn hơn 15%
kích thước phân tử dung môi. Các dung dịch rắn cổ điển có cấu trúc tinh thể, trong
đó các phân tử chất tan có thể hoặc thay thế cho các phân tử dung môi trong mạng
tinh thể hoặc vừa với các khe hở giữa các phân tử dung môi.
7

+ Hệ dung dịch rắn kẽ: trong các dung dịch rắn kẽ, các phân tử chất tan chiếm
không gian kẽ giữa các phân tử dung môi trong mạng tinh thể. Đường kính phân tử
chất tan nhỏ hơn 5% so với đường kính phân tử dung môi.
1.3.3. Một số phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn:
HPTR có thể được chế tạo bằng các phương pháp sau đây [5], [10], [21], [23] :
Phương pháp đun chảy:
- Nguyên tắc chung: đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang đã
đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt,
làm lạnh nhanh đồng thời vẫn khuấy trộn tới khi hệ đông rắn lại. Sản phẩm được
nghiền nhỏ và rây lấy các hạt có kích thước nhất định.
- Phạm vi áp dụng: dược chất bền với nhiệt, chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương
đối thấp, độ linh động của chất mang khi ở trạng thái nóng chảy đủ để thay đổi sự
kết hợp các phân tử dược chất.
- Các phương pháp:
+ Phương pháp đùn nóng chảy (Hot stage extrusion): phương pháp này bao gồm
quá trình đùn dược chất và chất mang đã được trộn trước với tốc độ đùn rất lớn ở

ẩm và giai đoạn bốc hơi ẩm liên kết còn lại. Ưu điểm của phương pháp này là cải
thiện độ hòa tan do làm thay đổi trạng thái kết tinh, tạo các lỗ xốp do dung môi bay
hơi, do đó làm tăng khả năng hút nước, tránh phân hủy dược chất [1].
+ Kỹ thuật phun đông tụ: dung dịch được phun qua nitơ lỏng hoặc không khí lạnh
khô và nhỏ giọt lạnh để đông khô. Kĩ thuật này cũng hạn chế sự phân tách pha, có
thể kiểm soát kích thước tiểu phân rắn.
+ Kỹ thuật sử dụng chất lỏng siêu tới hạn (SCF): hòa tan dược chất và chất mang
trong một dung môi thích hợp, dung dịch được qua một miệng vòi cùng với SCF để
tách riêng dung môi. Kĩ thuật này có thể giúp tạo ra hạt dược chất nằm trong
khoảng giới hạn kích thước 5 – 2000 nm.
Phương pháp đồng kết tủa: nhỏ từ từ dung môi vào dung dịch chứa dược chất và
chất mang kèm theo khuấy liên tục. Trong quá trình thêm dung môi, dược chất và
chất mang sẽ đồng kết tủa để tạo thành các vi hạt. Hạt được lọc, sấy khô trong chân
9

không ở nhiệt độ phòng và giữ bên trong lồng ấp (37ºC) trong 12 giờ, sau đó được
đưa qua rây để lựa chọn kích thước phù hợp.
Ngoài ra, HPTR còn có thể bào chế bằng phương pháp đồng nghiền, dung môi
thấm ướt và chiếu xạ vi sóng [19].
1.3.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân tán rắn:
Đối với các dược chất có độ tan dưới 1 mg/ml và tốc độ hòa tan dưới 0,1 mg.cm
-
2
phút
-1
trong môi trường pH từ 1-8, ở nhiệt độ 37
º
C, thường có vấn đề về sinh khả
dụng do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan và tốc
độ hòa tan của dược chất [5]. Đưa dược chất ít tan vào HPTR là một trong các

- Các tính chất hóa lý của hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: với phương pháp đun
chảy, nhiệt độ nung nóng, thời gian nung nóng, phương pháp làm lạnh, phương
pháp và cách thức tạo thành bột từ HPTR đều có thể ảnh hưởng đến tính chất của
HPTR. Đối với phương pháp sử dụng dung môi, tỉ lệ dược chất/dung môi hoặc
dược chất/chất mang, kỹ thuật làm bay hơi dung môi cũng có ảnh hưởng đáng kể
đến các tính chất hóa lý của hệ.
- Phương pháp bào chế: đòi hỏi nhiệt độ cao (phương pháp đun chảy) hoặc sử dụng
các dung môi hữu cơ độc hại (phương pháp bay hơi dung môi).
- Phát triển dạng bào chế: các tiểu phân của HPTR nhẹ, dễ dính sẽ gây khó khăn
trong quá trình nghiền, rây, trộn và dập viên. Nhược điểm này có thể làm giảm khả
năng đưa các dược chất phân bố trong HPTR vào một dạng bào chế thích hợp.
- Khả năng mở rộng qui mô sản xuất: tính chất hóa lý và sự ổn định của HPTR có
thể bị ảnh hưởng khi mở rộng qui mô sản xuất [7].
1.3.6. Một số chất mang thường sử dụng trong hệ phân tán rắn:
Các chất mang sử dụng trong HPTR cần dễ tan trong nước hay các dung môi hữu
cơ thông thường, có nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh cao, nhiệt độ nóng chảy thấp,
bền vững về mặt nhiệt động, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt
cao, không có tác dụng dược lý riêng, không độc với cơ thể và tạo được HPTR có
độ ổn định cao trong quá trình bảo quản [5].
- Phân loại:

11

Bảng 1.2: Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn [27]
Thế hệ 1: chất mang dạng
tinh thể
Ure, các loại đường, các acid hữu cơ
Thế hệ 2: chất mang vô định
hình
Polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon

sử dụng PEG có khối lượng phân tử thấp, chế phẩm thay đổi mức độ đồng nhất, độ
dính cũng là một yếu tố gây khó khăn khi tạo HPTR. Các PEG với khối lượng phân
tử cao hơn cũng đã được sử dụng thành công để tăng độ tan và độ hòa tan của dược
chất trong HPTR, chế phẩm có chứa PEG 8000 và 10000 tăng độ tan so với dược
chất tinh khiết. Khi tạo thành HPTR với các PEG, nếu tỷ lệ dược chất quá cao, khả
năng dược chất sẽ tồn tại ở dạng tinh thể nhỏ trong HPTR nhiều hơn là phân tán
dạng phân tử. Nhưng nếu tỷ lệ chất mang quá cao có thể làm cho dược chất tồn tại
hoàn toàn ở dạng vô định hình, do đó gây tăng quá mức sự hòa tan và giải phóng
dược chất [7], [23], [21].
Ví dụ: Tỉ lệ gliclazid giải phóng tăng khi đưa vào HPTR trong PEG 4000, 6000
hoặc 8000 [13].
+ Các dẫn xuất của cellulose: cellulose là polysaccharid tự nhiên, thường gặp trong
thực vật. Phân tử là các chuỗi không phân nhánh, trong đó các đơn vị saccharid liên
kết với nhau bằng liên kết β-1,4-glycosid. Bằng quá trình alkyl hóa hoặc ester hóa,
người ta tạo ra các dẫn xuất của cellulose như methylcellulose (MC),
hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),
celluloseacetatphthalat (CAP)…HPMC là hỗn hợp các ether của cellulose trong đó
có 16,5-30% là sản phẩm methyl hóa nhóm hydroxyl và 4-32% là sản phẩm
hydroxypropyl hóa. Trọng lượng phân tử HPMC nằm trong khoảng 10000-
1500000. HPMC tan trong nước, hỗn hợp ethanol: dichloromethan, methanol:
dichloromethan [21]. HPMC E5 LV có tỉ lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm
hydroxypropyl từ 7-12%, độ nhớt của dung dịch 2% trong nước (khối lượng/thể
tích) ở 20°C là 5 mPa s [22], [28].
+ Chất diện hoạt: là các chất mà ở nồng độ thấp hấp thụ lên các bề mặt làm thay đổi
tính chất của bề mặt hoặc làm giảm năng lượng tự do giữa các bề mặt tiếp xúc nhau.
Các chất diện hoạt có cấu trúc đặc trưng gồm một đầu ưa nước và một đầu kỵ nước.
Với các đặc điểm như vậy, chất diện hoạt có khả năng làm thay đổi đặc tính nhiệt
động học, mức độ tan rã, khuếch tán, hòa tan và giải phóng dược chất. Chất diện
hoạt ít khi được dùng đơn độc làm chất mang mà thường được dùng phối hợp với
13


- Nhiễu xạ tia X: giúp đánh giá trạng thái kết tinh trong hệ. Nhiễu xạ tia X là hiện
tượng các chùm tia X nhiễu xạ trên bề mặt tinh thể của chất rắn do tính chất tuần
hoàn của cấu trúc tinh thể tạo nên các cực đại và cực tiểu nhiễu xạ khi thỏa mãn
điều kiện Bragg: 2d.sinθ = n.λ
d - khoảng cách giữa các mặt nguyên tử phản xạ
θ - góc phản xạ
λ – bước sóng tia X
n – số bậc phản xạ [6]
Phần kết tinh tạo ra các đỉnh nhiễu xạ nhọn và hẹp, phần vô định hình lại cho
một đỉnh rất rộng. Tỷ lệ giữa các cường độ có thể được sử dụng để tính toán số
lượng tinh thể trong hệ [23].
1.3.8. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin:
Kim J. và cộng sự tiến hành nghiên cứu chế tạo HPTR của felodipin với các
chất mang PVP K30, HPMC 2910, poloxamer 407 bằng phương pháp dung môi.
Felodipin được hòa tan trong dung môi ethanol với lượng thích hợp (tùy theo chất
mang), dung dịch này được nhỏ giọt vào chất mang. Quá trình bốc hơi dung môi
được tiến hành trong chân không ở nhiệt độ phòng, HPTR thu được đem nghiền nhỏ
với chày cối. Kết quả thu được cho thấy, với chất mang PVP K30, ở tỉ lệ FDP: PVP
K30 là 1:10 và 1:15, độ hòa tan tương đối như nhau và đạt khoảng 63% ngay trong
1 giờ đầu. Đối với chất mang là HPMC 2910, độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 70%
ở tỉ lệ 1:10 nhưng quá trình hòa tan xảy ra chậm hơn. Còn đối với chất mang là
poloxamer 407, độ hòa tan cao nhất đạt khoảng 80% sau 1 giờ đầu ở tỉ lệ 1:10 giữa
dược chất và chất mang [15].
Won D. và cộng sự nghiên cứu làm tăng đặc tính hóa lý của hạt phân tán rắn
bằng kỹ thuật phun chất lỏng siêu tới hạn. HPTR của FDP được tạo ra với chất
mang HPMC và chất diện hoạt bằng phương pháp bay hơi dung môi thông thường
và phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn. Các nguyên liệu dùng là FDP,
HPMC 2910, poloxamer 188, poloxamer 407, polyoxyethylen (60), dầu thầu dầu
hydro hóa (HCO-60), CO

2
được loại bỏ, HPTR bám trên thành và đáy của bể
được thu lại.
Kết quả cho thấy: Kích thước hạt của HPTR là từ 200 – 250 nm. Kích thước hạt
duy trì được 1 giờ theo phương pháp sử dụng SCF, và duy trì được trên 6 giờ đối
với phương pháp bốc hơi dung môi thông thường trong nước cất. Dựa vào dữ liệu
phân tích nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X đã xác nhận sự chuyển thù hình của FDP từ
dạng tinh thể sang dạng vô định hình trong HPTR theo cả hai phương pháp trên. Độ
tan của HPTR điều chế theo phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn là 1,5-20
μg/ml, trong khi độ tan tối đa là 35-110 μg/ml, độ hòa tan là 90% sau 2 giờ [29].
Suknuntha K. và cộng sự nghiên cứu đặc tính của HPTR dạng màng phim của
FDP với PVP và đánh giá tác động của dung môi tới đặc tính của hệ. Hỗn hợp dung
môi dichloromethan và ethanol được phối hợp ở các tỷ lệ 9/1, 7/3, 5/5, 3/7 và 1/9 về
khối lượng. Màng phim PVP K90 với 10% FDP được bào chế bằng cách hòa tan
0,9 g PVP K90 và 0,1 g FDP trong 10 ml hỗn hợp dung môi trong bình nón 50 ml,
lắc cho tan hoàn toàn. Một lượng dung dịch 10 ml được đưa lên khuôn kích thước 8
cm x 8 cm, khuôn được giữ cố định trên một bề mặt, kiểm soát để quá trình bay hơi
dung môi diễn ra từ từ ở điều kiện nhiệt độ phòng. Hệ tiếp tục được để thêm 12 giờ
ở nhiệt độ phòng để đảm bảo loại bỏ tất cả lượng dung môi còn lại. HPTR được
16

đánh giá độ dày của màng phim, trạng thái kết tinh với phương pháp phân tích DSC
và nhiễu xạ tia X. Kết quả cho thấy, với dung môi ethanol, độ tan của HPTR là cao
nhất. Tuy nhiên, ở tỉ lệ 5/5 giữa hai dung môi trong hỗn hợp, FDP ở trạng thái vô
định hình trong chất mang và giữ ổn định được trạng thái này trong 2 tháng [24].
Dasgupta A. nghiên cứu cải thiện độ tan của FDP bằng cách sử dụng HPTR với
các chất mang PEG ở các tỉ lệ dược chất/PEG là 1/1-1/2-1/3-1/4, PVP K30 ở các tỉ
lệ dược chất/PVP K30 là 1/1-1/2-1/3-1/4, hydroxyl β-cyclodextrin ở các tỉ lệ dược
chất/HβCD là 1/1-1/2 và β – cyclodextrin ở tỉ lệ 1/1 so với dược chất. HPTR được
bào chế bằng phương pháp dung môi với dung môi được dùng là ethanol, thời gian