BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN MINH ĐỨC
NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP CẢI THIỆN
ĐỘ HÒA TAN CỦA
PARACETAMOL VÀ IBUPROFEN
TRONG VIÊN NÉN PHỐI HỢP
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN NGỌC CHIẾN

HÀ NỘI 2013

LI C

Luận văn này đƣợc thực hiện và hoàn thành tại các bộ môn phân tích, bào chế
- bộ môn Công nghiệp dƣợc. Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp tôi
đã nhận đƣợc sự giúp đỡ tận tình của thầy hƣớng dẫn, các giảng viên của bộ
môn Công nghiệp dƣợc.

Đầu tiên tôi xin đƣợc bày tỏ sự cảm ơn sâu sắc tới:

TIẾN SỸ NGUYỄN NGỌC CHIẾN

Là ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, dìu dắt chỉ bảo và đƣa ra những ý kiến
quý báu trong suốt quá trình thực hiện luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy cô, các kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp dƣợc đã tạo điều kiện tốt nhất để tốt hoàn thành luận văn này.

1.2.7 Chống chỉ định 7
1.3 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan của viên nén 8
1.3.1 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén 8
1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên 9
1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên 11
1.4 Các phƣơng pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất ít tan 12
1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn 12
1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng 12
1.4.3 Phƣơng pháp phun đông tụ 13
1.4.4 Phƣơng pháp sử dụng chất diện hoạt 13
1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan 14
1.4.6 Phƣơng pháp sử dụng tá dƣợc siêu rã 16
1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU 17
1.5.1 Paracetamol 17
1.5.2 Ibuprofen 18
1.5.3 Paracetamol và ibuprofen 19
1.6 Phƣơng pháp định lƣợng đồng thời paracetamol và ibuprofen bằng quang
phổ đạo hàm tỷ đối 20
1.6.1 Cở sở của phƣơng pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối 20
1.6.2 Phƣơng pháp phổ đạo hàm tỷ đối 21
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23
2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu 23
2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất 23
2.1.2 Thiết bị 24
2.2 Nội dung nghiên cứu 24
2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 25
2.3.1 Phƣơng pháp bào chế viên nén hỗn hợp 25
2.3.2 Phƣơng pháp bào chế viên nén đơn thành phần 27
2.3.3 Phƣơng pháp định lƣợng bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối 28
2.3.4 Phƣơng pháp thử độ hòa tan 29

PHỤ LỤC 64 DANH M VIT TT
CCS
:
Natri Croscarmellose
CDH
:
Chất diện hoạt
DC
:
Dƣợc chất
DĐVN
:
Dƣợc điển Việt Nam
HPLC
:
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:

Tá dƣợc siêu rã

DANH MNG
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng 23
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng 24
Bảng 3.1. Mối tƣơng quan giữa nồng độ và giá trị PĐHTĐ 33
Bảng 3.2. Tỷ lệ phần trăm hòa tan DC từ viên Alaxan 35
Bảng 3.3. Các tính chất viên nén đơn thành phần 36
Bảng 3.4. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan với các CDH khác nhau 36
Bảng 3.5. Công thức viên với thành phần, tỷ lệ CDH khác nhau 37
Bảng 3.6. Các tính chất viên sử dụng các CDH khác nhau 37
Bảng 3.7. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 3% 38
Bảng 3.8. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 5% 38
Bảng 3.9. Công thức viên nén sử dụng các TDSR khác nhau 41
Bảng 3.10. Các tính chất viên sử dụng các TDSR khác nhau 42
Bảng 3.11. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có thành phần TDSR khác
nhau 42
Bảng 3.12. Công thức viên nén sử dụng kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất khác
nhau 44
Bảng 3.13. Các tính chất viên sử dụng kích thƣớc tiểu phân khác nhau 45
Bảng 3.14. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất hòa tan khi sử dụng rây khác nhau 45
Bảng 3.15. Công thức viên nén sử dụng tỷ lệ HPMC E15 khác nhau 47
Bảng 3.16. Độ tan sau 8 lần siêu âm của IBU và PAR trong các dung dịch
khác nhau ở điều kiện phòng thí nghiệm 48

nghiên cứu biện pháp làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dƣợc chất ít tan từ
viên nén đang là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm.
Viên nén chứa ibuprofen và paracetamol là sự kết hợp tác dụng giảm đau,
kháng viêm và hạ sốt. Sự kết hợp của ibuprofen và paracetamol ở liều điều trị
thấp nhất khi sử dụng sẽ an toàn hơn khi sử dụng hai viên riêng rẽ mà vẫn cho
hiệu quả điều trị cao hơn.
Viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol chủ yếu đƣợc dùng trong điều
trị bệnh đau cơ khớp do chấn thƣơng, thấp khớp, viêm thần kinh, đau sau
phẫu thuật,… điều trị cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bụng kinh.
Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, paracetamol đƣợc xếp
vào nhóm I còn ibuprofen đƣợc xếp vào nhóm II. Vì vậy, khi sử dụng theo
đƣờng uống, tốc độ hấp thu của ibuprofen bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan dƣợc
chất từ dạng thuốc và sinh khả dụng đôi khi không đạt theo mong muốn.
Gần đây, các nƣớc tiên tiến đã bào chế viên nén chứa ibuprofen và
paracetamol giải phóng nhanh nhằm năng cao sinh khả dụng của thuốc.
Ở trong nƣớc, đã có tác giả nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp
ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh dƣợc chất. Kết quả ban đầu cho
thấy tốc độ và mức độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen đƣợc cải thiện
một cách đáng kể [15].
Nhằm tiếp tục hƣớng nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp chứa
paracetamol và ibuprofen, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp
cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp”
với mục tiêu:
2

1. c ng ca cc  
c cht t  i hp cha 325 mg paracetamol
.
2.  i hp cha 325 mg paracetamol
  c cht 
C
8
H
9
NO
2
P.t.l: 151,2

1.1.2 Tính chất
Bột kết tinh màu trắng, không mùi. Hơi tan trong nƣớc, rất khó tan trong
cloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96

%
[3].
1.1.3 Dƣợc động học
- Hấp thu: paracetamol đƣợc hấp thu nhanh chóng và hầu nhƣ hoàn toàn
qua đƣờng tiêu hóa đƣợc. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo
dài paracetamol chậm đƣợc hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon
hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong
huyết tƣơng đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều
trị.
- Phân bố: paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các
mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol liên kết với protein huyết
tƣơng.
- Thải trừ: nửa đời huyết tƣơng của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể
kéo dài với liều gây độc hoặc ở ngƣời bệnh có thƣơng tổn gan [4].
4


 Ngƣời bệnh quá mẫn với paracetamol.
 Ngƣời bệnh thiếu hụt glucose - 6 - phosphat dehydro-genase [4].
1.2 Ibuprofen
1.2.1 Công thức hóa học

C
13
H
18
O
2
P.t.l: 206,3
1.2.2 Tính chất
Bột kết tinh màu trắng hay tinh thể không màu, thực tế không tan trong
nƣớc, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether. Tan trong các
dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [3].
1.2.3 Dƣợc động học
Ibuprofen hấp thu tốt ở ống tiêu hóa. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết
tƣơng đạt đƣợc sau khi uống từ 1 đến 2 giờ. Thuốc liên kết mạnh với protein
huyết tƣơng. Nửa đời của thuốc khoảng 2 giờ. Ibuprofen đào thải rất nhanh
qua nƣớc tiểu (1% dƣới dạng không đổi, 14% dƣới dạng liên hợp) [4].
1.2.4 Công dụng
Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid propionic.
Giống nhƣ các thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có tác dụng
giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế
prostaglandin synthetase và do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và
6

 Với các thuốc chống viêm không steroid khác: Tăng nguy cơ chảy
máu và gây loét.
 Methotrexat: Ibuprofen làm tăng độc tính của methotrexat.
 Furosemid: Ibuprofen có thể làm giảm tác dụng bài xuất natri niệu
của furosemid và các thuốc lợi tiểu.
 Digoxin: Ibuprofen có thể làm tăng nồng độ digoxin huyết tƣơng [4].
1.2.7 Chống chỉ định
 Mẫn cảm với ibuprofen.
 Loét dạ dày tá tràng tiến triển.
 Quá mẫn với aspirin hay với các thuốc chống viêm không steroid khác
(hen, viêm mũi, nổi mày đay sau khi dùng aspirin).
 Ngƣời bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim
mạch, tiền sử loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (lƣu lƣợng lọc
cầu thận dƣới 30 ml/phút).
 Ngƣời bệnh đang đƣợc điều trị bằng thuốc chống đông coumarin.
 Ngƣời bệnh bị suy tim sung huyết, bị giảm khối lƣợng tuần hoàn do
thuốc lợi niệu hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận).
 Ngƣời bệnh bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn.
Cần chú ý là tất cả các ngƣời bệnh bị viêm màng não vô khuẩn đều đã
có tiền sử mắc một bệnh tự miễn).
 Ba tháng cuối của thai kỳ [4].
8

1.3 Mt s yu t n   c
Hiện nay viên nén là dạng thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng
60-70% tất cả các thuốc lƣu hành trên thị trƣờng, là do có nhiều ƣu điểm nhƣ:
 Dễ sản xuất lớn, nhất là với những máy dập viên hiện đại, công suất lớn.
 Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài.
 Đƣợc chia liều một lần tƣơng đối chính xác.
 Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, tiện dùng.

của viên nén nhƣ: độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất, trạng thái kết tinh
hay vô định hình, hiện tƣợng đa hình, hiện tƣợng hydrat hóa, kích thƣớc tiểu
phân, hệ số phân bố dầu/nƣớc của dƣợc chất sự ion hóa của dƣợc chất…
1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên
Có một số dƣợc chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà
không cần cho thêm tá dƣợc, tuy nhiên số dƣợc chất này không nhiều.Với đa
số dƣợc chất còn lại, muốn dập thành viên nén, ngƣời ta phải cho thêm tá
dƣợc. Việc lựa chọn tá dƣợc để xây dựng công thức dập viên là một khâu
quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, vì theo quan diểm sinh dƣợc
học, tá dƣợc ảnh hƣởng trực tiếp đến sinh khả dụng vủa viên nén. Khi lựa
chọn tá dƣợc cần xem xét cụ thể các yếu tố sau:
 Mục đích sử dụng của viên
 Tính chất của dƣợc chất
 Tính chất của tá dƣợc
 Phƣơng pháp dập viên
Có 4 nhóm tá dƣợc chính sau:
10

a) n
Nhóm tá dƣợc này thƣờng chiếm tỉ lệ lớn so với dƣợc chất nên có thể gây
ra nhiều tƣơng tác ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng dƣợc chất.
 Nhóm bột mịn vô cơ: làm viên dễ rã, nhƣng nhiều chất trong nhóm
này có khả năng hấp phụ dƣợc chất.
 Nhóm bột đƣờng lactose: có xu hƣớng kéo dài thời gian rã của viên
làm chậm sự giải phóng dƣợc chất. Hiện nay thƣờng dùng lactose
phun sấy (LSD) có độ trơn chảy tốt.
 Nhóm tinh bột: biến dƣợc chất sơ nƣớc thành thân nƣớc làm viên dễ
rã.
 Nhóm tá dƣợc dập thẳng: LSD, Avicel, tinh bột biến tính…đảm bảo
độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lƣợng viên [1,

vậy, cần chọn tá dƣợc trơn nhƣ thế nào đó để:
 Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên.
 Không tạo sự sơ nƣớc quá lớn làm hạn chế tốc độ hòa tan dƣợc chất
trong viên.
Aerosil là tá dƣợc trơn đƣợc dùng phổ biến hiện nay. Với tỷ lệ dùng thấp
(0,1% – 0,5%).
1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên
 Phƣơng pháp tạo hạt ảnh hƣởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng
liên kết và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dƣợc chất.
12

 Kích thƣớc hạt, độ trơn chảy và độ ẩm của hạt ảnh hƣởng đến khả năng
liên kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lƣợng viên và hàm lƣợng
dƣợc chất trong viên.
 Lực nén liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hƣởng đến độ rã và
khả năng giải phóng dƣợc chất của viên.
 Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên đều có ảnh hƣởng ở mức
độ nhất định đến khả năng giải phóng dƣợc chất của viên.
1.4 i thi c ch
1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn (HPTR- Solid dispersion system) đƣợc định nghĩa: là một
hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong dó dƣợc chất phân tán trong chất mang
hoặc cốt trơ về dƣợc lý, đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp thích hợp [7, 8, 19,
20, 33].
Sử dụng hệ phân tán rắn là một biện pháp đã và đang đƣợc áp dụng để làm
tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều loại dƣợc chất ít tan, trên cơ sở đó làm
tăng sinh khả dụng của thuốc.
1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng
Phƣơng pháp này áp dụng cho các dƣợc chất mà trong phân tử có cấu tạo từ
vòng benzen. Các chất thân nƣớc làm tăng độ hòa tan của dƣợc chất cũng

Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa
các phần thân dầu và thân nƣớc có khả năng hấp phụ lên bề mặt dƣợc chất
hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm
tăng độ hòa tan dƣợc chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm,
đồng thời giảm sự kết tập của các tiểu phân dƣợc chất, do đó làm tăng diện
tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan. Ở
14

nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo
trong dung dịch (đƣợc gọi là các micell). Nồng độ các chất diện hoạt mà ở đó
xuất hiện các micelle đƣợc gọi là nồng độ micelle tới hạn. Các micelle có khả
năng hòa tan cả chất thân nƣớc, thân dầu và lƣỡng tính. Do vậy, độ hòa tan
của dƣợc chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micelle chất diện hoạt.
Nhƣợc điểm của các chất diện hoạt là có thể gây độc cho cơ thể. Bên cạnh
đó, các chất diện hoạt thƣờng ở trạng thái lỏng hoặc bán rắn nên khó tạo ra
thể chất phù hợp cho dạng thuốc rắn.
Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dƣợc phẩm đƣợc
chia thành 4 nhóm:
 Chất diện hoạt anion: natri laurylsulfat…
 Chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid…
 Chất diện hoạt lƣỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain…
 Chất diện hoạt không ion hóa: polysorbat 80, Labrasol…
Năm 2011, nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ibuprofen trong viên nén,
tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma [12] đã so sánh khả năng làm tăng độ
hòa tan của các chất diện hoạt khác nhau kết quả cho thấy rằng việc sử dụng
Labrasol làm tăng đáng kể độ tan của dƣợc chất.
1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan
Các nhà nghiên cứu có thể làm tăng khả năng hòa tan của dƣợc chất ít tan
bằng cách thay đổi pH môi trƣờng hòa tan hoặc tạo vi môi trƣờng xung quanh
tiểu phân dƣợc chất. Độ tan của các dƣợc chất có bản chất acid yếu hoặt base

không chứa tá dƣợc đệm.
16

1.4.6 Phƣơng pháp sử dụng tá dƣợc siêu rã
Tá dƣợc siêu rã đƣợc sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả
năng trƣơng nở rất mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trƣờng hòa tan,
nhanh chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Tá dƣợc siêu rã là các tá dƣợc rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1-8%) trong thành
phần của viên nén, viên nang, cốm thuốc…, nhƣng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh,
tá dƣợc siêu rã ít ảnh hƣởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của
khối bột dập viên. Bên cạnh đó việc sử dụng tá dƣợc siêu rã cũng đem lại lợi
ích kinh tế do chi phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp dụng [1]. Các tá dƣợc
siêu rã có thể sử dụng rã trong, rã ngoài hoặc kết hợp cả rã trong và rã ngoài.
Phân loại: tá dƣợc siêu rã phân loại thành ba nhóm dựa vào cấu trúc hóa
học:
 Natri starch glycolat (SSG): đƣợc sản xuất từ tinh bột khoai tây bằng
biến đổi hóa học, tạo các liên kết chéo và carboxymethyl hóa, tiểu
phân có dạng hình cầu, khả năng trơn chảy, chịu nén tốt. Trên thị
trƣờng có một số sản phẩm thƣơng mại nhƣ Primojel, Explotab…
 Natri croscarmellose: là polyme có liên kết chéo của natri
carboxymethyl cellulose (NaCMC). Tiểu phân dạng thô có cấu trúc
sợi xoắn với độ dài khác nhau, độ trơn chảy rất kém. Vì vậy, trƣớc
khi sử dụng cần xay nghiền ở nhiệt độ thấp làm gãy các sợi polyme
để cải thiện độ trơn chảy. Một số sản phẩm thƣơng mại sẵn có nhƣ
Ac-Di-Sol, Disolcel.
 Crospovidon: đƣợc tạo ra bởi liên kết chéo của các monome N-
vinyl-2-pyrrolidon, tiểu phân có dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén
tốt và khả năng trƣơng nở mạnh. Một vài sản phẩm thƣơng mại là
Kollidon, Polyplasdon.