Bộ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
NGUYỄN THU HÀ
NGHIÊN CỨU MỘT số BIỆN PHÁP CẢI
■ ■
THIỆN ĐỘ HOÀ TAN CỦA
■ ■
VIÊN NÉN NIFEDIPIN
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2004 - 2009)
Người hướng dẫn: Th.s. Nguyễn Thị Trinh Lan
Noi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược
Phòng thí nghiệm GMP
Thời gian thực hiện: 12/2008 - 05/2009
HÀ NỘI, 05-2009
£ Ờ 3 ^ & c À M ( ỷ ì l
Mèi ¿tầu tiỀtL tô i dein. đtiỢií bòụ. tẩ lồng, k ín h ipmtg. úA lù êỉ úti í â i í iẤe.
đỀÌL th ầ ự 0 'S , QHgẮtụễn. QígẨye. & ù Ể n ƠỈL eả Q h í. Q íạ u ụ ễ n . ^ h ị ^ r ìn h £ íut^
thầụ, eà đ ă lậ tr tin h e lủ hưầng, dẪn oÁ qiúfL đB tồ i u^tvạ. iẤtếl th ở i
g iu tr thựe. k ìệ tt UhơA Luộm. nàự .
Qiơ/
æifL ehêut títành eẵin. ổti eắa thầụ. eà ỮÁ hụ, thuật lùềrt eỉuL
mẫềi (^íUKỊ Qií/Íììèp ữ)iiOe ¿ til ItiiđiHỊ dẫn, (fìáp itõ oil tạú ĩTỉềti Uiên thu ân
ÍỔỈ (‘lỉú tôi fu%àn thàếtlr ÍíỉimL luậtt tiàụ,. Çîôi xừt eảm. đn eúíL tltầụ. e& irứng,
ieưèttụ. đã ehl hả& txà eunq. e ê íẹ t eho^ lòi nhữrvạ. kiứt títứe qẮiặ. búiL
tihững, năm tháng,
Âík?
tậfi. tại ÍỊtưềặtg
'Jôti Qtệif ihAttq. 5 năm. 2009
S ìn h ũỉê*i
O lạ u ỊỊẪ ti Ç î h u J ô à
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

1.1.5. Chống chỉ định
3
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
4
1.1.7. Liều dùng
4
1.1.8. Một số dạng chế phẩm NIF trên thị trường
4
1.2. ĐỘ HOÀ TAN VÀ MỘT s ố BIỆN PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ HOÀ
TAN DƯỢC CHẤT 4
1.2.1. Độ tan và độ hoà tan 4
1.2.2.Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan dược chất 6
1.2.3. Hệ phân tán rắn 7
1.2.4. Hạt rắn lỏng 10
1.2.5. Các biện pháp để cải thiện độ hoà tan của dược chất cả về tốc
độ lẫn mức độ từ dạng thuốc viên nén 12
1.3 TỔNG QUAN MỘT s ố TÁ D ượ c sử DỤNG TRONG HPTR 12
1.3.1. ß-cyclodextrin 12
1.3.2. Gelucire® 50/13 13
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứ u CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HOÀ
TAN CỦA NIFEDIPIN 14
PHẨN II - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 17
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17
2.1.1. Nguyên vật liệu 17
2.1.2. Trang thiết bị 17
2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 18
2.2.1. Phương pháp tạo phức chất với ß cyclodextrin bằng máy phun sấy 18
2.2.2. Phương pháp tạo HPTR với Gelucire® 50/13 18
2.2.3. Phưoỉng pháp tạo hạt rắn lỏng 19
2.2.4. Phương pháp đo độ hoà tan 19

dihydropyridin, có tác dụng tốt và được sử dụng nhiều cho các bệnh tim mạch như
cao huyết áp, đau thắt ngực Tuy nhiên nifedipin là dược chất có độ tan kém
(20ịig/ml) làm cho thuốc có khả năng hấp thu kém và có sinh khả dụng thấp. Điều
này gây khó khăn rất lớn trong việc phân liều hay kê đơn cho bệnh nhân tim mạch,
vì có thể gây ra các hiện tượng quá liều hoặc không đủ gây thất bại cho việc điểu trị.
Hơn nữa, hiện nay có khoảng 40% dược chất là những dạng chất ít tan trong nước,
do đó việc cải thiện độ tan và độ hoà tan của dược chất đang ngày càng trở nên cần
thiết.
Từ thực tê đó, chúng tôi tiến hành đề tài; “Nghiên cứu một số biện pháp cải
thiện độ hoà tan của viên nén nifedipin” với các mục tiêu:
1. Nghiên cứu một sổ biện pháp giúp cải thiện độ hoà tan của nifedipin từ
viên nén.
2. Xây dựng được công thức viên nén nifedipin hàm lượng lOmg đảm bảo
khả năng hoà tan của dược chất
PHẨN I - TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ NIFEDIPIN
Nifedipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin.
1.1.1. Công thức
H
H3G ^
H3COC ■
Ö
0
H'
'COCH3
ầ
0
Tên khoa học: l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-
dicarboxylic acid dimethyl ester
Công thức phân tử: CnH.sN^O^

37
pH =7
0,0056
pH =11
0,0078
pH =13
0,0060
1.1.3. Tác dụng dược lý
NIF là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng chống
cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud.
Cơ chế tác dụng của NIF là ức chế chọn lọc dòng ion calci đi vào trong tế bào
bằng cách tương tác đặc hiệu với kênh calci ở màng tế bào [1]. NIF được báo cáo là
ức chế và nhạy cảm với ờ nồng độ lOOụM [19]. Thuốc có tác dụng tương
đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít tác dụng hơn đối với tế bào cơ tim.
■ Dược động học;
- Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đưòỉng tiêu hoá nhưng do
chuyển hoá qua gan lần đầu mạnh nên sinh khả dụng chỉ là 45-75%.
- NIF liên kết với albumin huyết tương 92-98%.
- Thuốc chuyển hoá gần như hoàn toàn ở gan tạo thành dạng không còn hoạt tính.
- Các chất chuyển hoá được thải trừ chủ yếu qua thận (85%) và một phần qua phân
[1].
1.1.4. Chỉ định
- Tăng huyết áp.
- Dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt đau thắt ngực kiểu Prinzmetal.
- Hội chứng Raynaud [1].
1.1.5. Chống chỉ định
- Shock do tim.
- Hẹp động mạch chủ nặng.
- Nhồi máu cơ tim trong vòng 1 tháng.
- Cơn đau cấp trong đau thắt ngực thể ổn định mạn, nhất là trong cofn đau thắt ngực

- Một lượng các tiểu phân dung môi tách rời nhau để dành chỗ cho các tiểu phân
chất tan.
- Các tiểu phân chất tan và dung môi hoà hợp với nhau tạo thành một pha đồng thể
(dung dịch).
* Độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất xác định mức độ và tốc độ giải phóng
giải phóng thuốc ra khỏi tá dược, dạng thuốc do đó quyết định sinh khả dụng của
thuốc. Các dược chất có độ tan nhỏ hơn Img.mr' và tốc độ hoà tan nhỏ hơn
0,lmg.cm'^.phúr^ trong môi trường từ pH 1-8 ở nhiệt độ 37°c thường có vấn đề về
sinh khả dụng từ đường tiêu hoá do bị giới hạn về độ tan và tốc độ tan của dược chất
[3, 5],
* Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes-Whitney;
^ = K.A.(C^-C)
dt
Trong đó: dm/dt; lượng thuốc hoà tan trong một đơn vị thời gian.
K ; hằng số tốc độ hoà tan.
A : Diện tích bề mặt của chất rắn.
Q : Độ tan của dược chất,
c : Nồng độ chất tan ở thời điểm t.
Nếu thay K=D/h ta có phương trình Nernst-Brunner: — = —.Ẩ.(C^ - C)
dt h
Trong đó: D: Hệ số khuếch tán.
H: Bề dày lớp khuếch tán.
Từ các phương trình trên ta có thể thấy mối tương quan và các yếu tố ảnh hưcmg
đến độ hoà tan của dược chất từ dạng thuốc rắn, và từ đó có những phương hướng để
cải thiện độ hoà tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
1.2.2. Một số biện pháp cải thiện độ hoà tan của dược chất
1.2.2.1. Tăng diện tích bê mặt hoà tan
Các nghiên cứu theo hướng tăng diện tích bề mặt hoà tan thường được tiến hành
theo 2 cách: giảm kích thước tiểu phân hoặc tăng tính thấm của bề mặt dược chất.
■ Giảm kích thước tiểu phân:

tiền thuốc (pro-drug) để tăng sinh khả dụng.
- Sử dụng chất diện hoạt: Natri lauryl Sulfat, Tween,
- Tạo phức chất với trung gian hoà tan.
- Hệ phân tán rắn (solid dispersion system_SD).
- Hạt rắn-lỏng (liquisolid_LS).
Trong đó thì phương pháp tạo phức trung gian hoà tan, sử dụng HPTR và hạt
rắn lỏng là những biện pháp đã và đang được áp dụng rộng rãi để làm tăng độ tan và
tốc độ tan của nhiều dược chất ít tan, nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
1.2.3. Hệ phân tán rắn
1.23.1. Định nghĩa: HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất
phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lý, được
điều chế bằng phương pháp thích hợp [3, 5].
Lần đầu tiên HPTR (solid dispersion system) được Sekiguchi vàd Obi mô tả
năm 1961, họ đã lưu ý đến dạng hỗn hợp eutecti cải thiện giải phóng dược chất [20].
Sau đó rất nhiều HPTR được công bố sử dụng cho nhiều dược chất ít tan trong nước,
các HPTR này giải phóng nhanh hơn và SKD cao hơn so với các dạng thuốc khác
cùng dược chất.
Hiện nay HPTR đang là một phương pháp đầy hứa hẹn để cải thiện SKD đường
uống của các dược chất
Hình 1.1: Phân loại hệ phân tán rắn [22]
1.2.3.2. Cơ chê làm tăng độ tan và độ hoà tan của HPTR
- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang
trạng thái vô định hình.
- Giảm KTTP dược chất đến mức độ siêu mịn, thậm chí có thể đến mức độ phân tử
nếu hệ có cấu trúc dạng dung dịch rắn.
- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt chất mang thân
nước, đặc biệt khi có chất diện hoạt trong HPTR.
- Làm giảm năng lượng hoà tan.
- Do tạo phức dễ tan. [5]
1.2.3.3. Chất mang sử dụng trong HPTR

cao tạo ra các giọt phun nhỏ li ti. cả dịch phun và dòng khí nóng đi vào buồng sấy.
Sau đó cyclon sẽ tách bột tạo thành ra khỏi không khí vào khoang thu hồi sản phẩm
(8), còn khí thải được dẫn ra ngoài theo đường ống dẫn (7).
Mỗi giọt phun hình thành được phun sấy sẽ hình thành một tiểu phân, kích
thước tiểu phân được quyết định bởi kích cỡ giọt phun, các thành phần chất rắn trong
dịch phun và tỷ trọng của tiểu phân rắn tạo thành. Giọt phun có thời gian lưu trú
trong máy phun sấy rất ngắn (tính bằng giây), do đó làm giảm thiểu sự phân huỷ của
các thành phần nhạy cảm với nhiệt. Ngoài ra dược chất còn chịu nhiệt độ thấp hơn
nhiều so với nhiệt độ vùng sấy do tác dụng làm mát của dung môi hữu cơ bốc hơi.
Phương pháp phun sấy có kỹ thuật tương đối đơn giản và có thể áp dụng trong sản
xuất công nghiệp nhưng việc kiểm soát kích thước vi tiểu phân đòi hỏi tính toán kỹ
lưỡng, mặt khác hiệu suất phun sấy thường không cao [8, 11].
■ Phương pháp nghiền: tạo hỗn hợp vật lý giữa dược chất và tá dược.
1.23.4. Đặc điểm của HPTR:
HPTR cải thiện SKD của thuốc bằng cách thay đổi tính tan nhưng không tác
động đến tính chất của dược chất như chuyển dạng muối hoặc thay đổi trạng thái
phân tử, ion của thuốc. HPTR tốt hơn do chúng dễ dàng sản xuất và có khả năng ứng
dụng cao hơn.
Tuy nhiên HPTR không dùng trong các dạng thông thường nhiều vì trong quá
trình sản xuất hoặc bảo quản, dạng vô định hình có thể bị kết tinh lại, làm giảm độ
tan và độ hoà tan [22].
1.2.4. Hạt rắn lỏng
I.2.4.I. Định nghĩa: Hạt rắn lỏng (liquisolid system) là phương pháp chuyển
thuốc từ dạng lỏng, hỗn dịch hoặc dung dịch trở thành hỗn hợp bột khô, không dính,
trơn chảy tốt và có độ chịu nén tốt bằng cách độn thêm vào hỗn dịch hoặc dung dịch
những chất mang và tá dược bao đã được lựa chọn [16, 17, 22, 25].
Trong đó các chất mang thường được lựa chọn là Avicel hoặc lactose; chất bao
là Aerosil; tá dược rã là Natri starch glycolat.
Kỹ thuật này đã được nghiên cứu và áp dụng thành công với nhiều dạng thuốc
có dược chất ít tan trong nước có hàm lượng thấp, tuy nhiên vẫn còn những hạn chế

mức độ từ dạng thuốc viên nén
* Làm giảm thời gian rã của viên nén:
- Sử dụng tá dược siêu rã như: Natri starch glycolat (Primojel, Explotab); Natri
croscarmellose (Primellose, Ac-Di-Sol); Crospovidon
- Sử dụng tá dược sủi bọt.
- Sử dụng tá dược thăng hoa có cấu trúc xốp như urea, urethan, aminocarbon
- Sử dụng tá dược bột đường như: mannitol, xylitol, sorbitol
- Bào chế viên đông khô.
* Kỹ thuật tác động vào môi trường hoà tan:
- Thay đổi pH môi trường hoà tan.
- Tạo vi môi trường xung quanh thành phần dược chất.
* Kỹ thuật tác động đến đặc tính hoà tan của dược chất: (như đã trình bày ở trên).
1.3. TỔNG QUAN MỘT s ố TÁ Dược sử DỤNG TRONG KHÓA LUẬN
1.3.1. P-cycIodextrin
L3.1.I. Đặc điểm
|3-cyclodextrin là một oligosaccharid vòng có chứa 7 đơn vị D-(+)-
glucopyranose gắn kết với nhau bằng cầu nối a(1 ^ 4 ) glucosid, là một cyclodextrin
tự nhiên thông dụng có cấu trúc gồm 21 nhóm hydroxyl, trong đó có 7 nhóm bậc 1
và 14 nhóm bậc 2 [7, 8, 14, 18].
P-cyclodextrin có cấu trúc cứng với
một hốc ở trung tâm có đường kính 6,0 - 6,5
A°. Do sự sắp xếp của nhóm hydroxyl mà
bên trong hốc có tính sơ nước trong khi phía
bên ngoài là thân nước. Vì vậy cyclodextrin
thích nghi với phân tử được ghép vào trong
hốc tạo một phức hợp nhằm cải thiện độ
Hình 1.3: Cấu trúc phân tử tan» độ ổn định lý hoá học
P-cyclodextrỉn
12
1.3.1.2. Cơ chế tạo phức của cyclodextrìn

- Giá trị HLB kéo dài từ 1-18, thể hiện khả năng thân nước của mỗi Gelucire® và
cho biết tỷ lệ các glycerid so với dạng ester với PEG. Gelucire® có giá trị HLB cao,
thành phần thân nước (là ester của PEG) nhiều hơn so với thành phần thân dầu (các
glycerid), phù hợp với dạng thuốc giải phóng nhanh. Trong khi đó, các Gelucire® có
giá trị HLB thấp với lượng lớn thành phần thân dầu lại phù hợp với dạng thuốc giải
phóng có kiểm soát [12].
Gelucire®50/13 là chất bán rắn có đuôi kỵ nước, có nhiệt độ nóng chảy 50”c và
chỉ số HLB là 13, là hỗn hợp sản phẩm gồm 20% là các mono-, di-, tri-glycerid, 72%
là ester của PEG với các acid béo và 8% là PEG 1500 tự do. Gelucire® 50/13 có
nhiệt độ nóng chảy cao nên rất thích hợp cho việc phối hợp với cả tá dược thân nước
hay kỵ nước. Gelucire®50/13 dạng rắn tồn tại ba dạng tinh thể. Sự thay đổi các dạng
xảy ra trong quá trình đông rắn Gelucire® từ dạng nóng chảy.
Dạng nóng chảy Dạng II ^Dạng I ^Dạng I’
Trong quá trình làm lạnh, đầu tiên các mảnh nhỏ trong các hợp phần kết tinh
(dạng II). Nhanh chóng sau đó có thêm nhiều hạt nữa kết tinh tạo thành dạng hỗn
hợp các tinh thể liên kết với bộ khung chậm đông không kết tinh (dạng I), quá trình
này thường mất 3-6 giờ trong điều kiện nhiệt độ phòng. Bộ khung chậm đông này
không bền về mặt nhiệt động học và cuối cùng chuyển dạng tạo thành dạng ổn định
nhất của chất (dạng F) sau nhiều tháng ở nhiệt độ phòng hoặc sau 24 đến 36 giờ ở
điều kiện nhiệt độ 40”c.
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u CẢI THIỆN ĐỘ TAN VÀ ĐỘ HOÀ TAN
CỦA NIFEDIPIN
Nifedipin được sử dụng rộng rãi trong điều trị với nhiều dạng thuốc, biệt dược,
tuy nhiên do khả năng hoà tan kém cũng tạo ra rất nhiều khó khăn trong điều trị như
thuốc uống vào cơ thể không đạt đến nồng độ điều trị, hoặc quá liều ở bệnh nhân
khác dẫn đến việc điều trị thất bại. Trước tình hình đó đã có khá nhiều nghiên cứu
được tiến hành nhằm cải thiện độ hoà tan và SKD của NIF và đã được áp dụng vào
thưc tế.
14
M.Sugimoto cùng cộng sự (1998) đã tạo HPTR bằng phương pháp nghiền đồng

Bằng phương pháp phun sấy, J. Hecq (2005) đã tạo ra NIF ở mức nano để cải
thiện giới hạn độ tan và độ hoà tan dược chất. NIF được phân tán đều vào trong dung
dịch chất diện hoạt bằng máy siêu âm để tạo hỗn dịch, sau đó tạo hỗn dịch cỡ nano
bằng máy EmulsiFlex-C5. Hỗn dịch cỡ nano này sau đó được loại bỏ dung môi bằng
phương pháp phun sấy, thu được sản phẩm bột NIF cỡ nano [10].
Trong nước cũng có những nghiên cứu về NIF, Phạm Thị Minh Huệ (2003) đã
nghiên cứu cải thiện độ tan của NIF bằng cách tạo HPTR với rất nhiều chất mang
khác nhau như PVP, PEG, HPMC. Đề tài đã khảo sát nhiều các yếu tố ảnh hưởng
đến khả năng cải thiện độ tan của NIF từ HPTR như: loại chất mang, khối lượng
phân tử chất mang, nồng độ chất mang, phương pháp tạo HPTR, độ ổn định của
HPTR Việc sử dụng các HPTR giúp cải thiện độ tan của NIF lên gấp 2,5- 3 lần so
với nguyên liệu, đặc biệt với chất mang là PVP K25, phần trăm giải phóng có thể đạt
gần 100% tại phút thứ 60 của thí nghiệm thử hoà tan dù với nồng độ cao có thể gây
hiện tượng kết tinh trở lại [6].
16
PHẦN II - THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng
STT
Nguyên ĩiệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Nifedipine
Trung Quốc
USP29
2 Lactose
Đức
USP29

12
HPMC E15
Trung Quốc
BP 2008
13 Talc
Việt Nam
DĐVN III
14 Magnesi stearat
Trung Quốc DĐVNIII
15
NaSG
An Độ
BP 2008
16 Natri clorid
Trung Quốc DĐVNIII
17 Acid hydroclorid đặc
Trung Quốc
DĐVNIII
18 PVP K30
Trung Quốc
BP 2008
2.1.2. Máy móc, trang thiết bị
- Máy phun sấy BƯCHI mini B-191.
- Máy đo độ ẩm Precisa XM 60.
17
- Tủ sấy MEMEMRT.
- Máy khuấy từ IKA RH digital KT/C.
- Máy dập viên PYE UNICAM.
- Máy thử hoà tan ERWEKA DT60.
- Máy đo quang phổ ƯV-VIS VARIAN CARY 100.

(với chất mang là Tween 80).
* Phối hợp bằng chày cối theo nguyên tắc đổng lượng lần lượt tá dược độn, tá
dược bao vào dịch lỏng dược chất.
* Cuối cùng thêm tá dược rã.
* Sấy sản phẩm ở 55-60°C trong 2-3 giờ, bảo quản sản phẩm tránh ẩm và ánh
sáng.
2.2.4. Phương pháp thử nghiệm hoà tan
Phương pháp thử được tham khảo theo chuyên luận viên nang nifedipin của
USP 31 [25], Sử dụng máy thử hoà tan với các thông số:
- Thiết bị; cánh khuấy.
- Tốc độ khuấy: 50 ± 1 vòng/phút.
- Nhiệt độ thử: ?>TC ± 0,5°c.
- Môi trường thử: 900 ml dung dịch pH 1,2 (USP 31).
- Mẫu thử: Cân một lượng bột tương đương với 10 mg nguyên liệu NIF.
Sau các khoảng thời gian (5, 10, 15, 20, 45, 60 phút) hút lOml dịch hoà tan, lọc
bằng giấy lọc, bổ sung 10 ml dung dịch mới. Định lượng các mẫu dịch lọc bằng
phương pháp đo độ hấp thụ ở bước sóng 237 nm.
• Mẫu trắng: dung dịch pH 1,2.
• Mẫu chuẩn: Hoà tan chính xác khoảng lOmg NIF nguyên liệu trong 20 ml
methanol, bổ sung dung dịch pH 1,2 vừa đủ 100,0 ml. Lấy chính xác 10,0 ml
dịch trên cho vào bình định mức 100,0 ml, bổ sung vừa đủ dung dịch pH 1,2.
-Nồng độ NIF trong mẫu thử được tính theo công thức:
19
Trong đó:
Q: Nồng độ NIF trong dịch lọc tại thòi điểm t (ịig/ml).
Q: Nồng độ NIF chuẩn (ụg/ml).
Dj: Độ hấp thụ của dịch lọc lấy tại thời điểm t.
DqI Độ hấp thụ của dung địch NIF chuẩn.
- Phần trăm NIF hoà tan tại thời điểm t được tính theo công thức:
/=6