Lời cảm ơn
i
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS. TS. Phan Thanh Sơn
Nam, ngƣời đã tận tình hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Đƣợc
cùng làm việc và học hỏi những kinh nghiệm quý báu từ thầy là một may mắn mà
em đã có đƣợc trên con đƣờng theo đuổi niềm đam mê của mình.
Cảm ơn TS. Lê Thị Hồng Nhan, anh Lê Xuân Tiến, anh Trần Đức Mỹ, bạn
Tống Thu Phƣơng và bạn Lê Ngọc Dung đã nhiệt tình giúp đỡ, đƣa ra những lời
khuyên bổ ích và phƣơng án giải quyết hiệu quả cho rất nhiều vấn đề tôi đã gặp phải
trong thời gian thực hiện đề tài này.
Tôi sẽ không thể hoàn thành đƣợc nhiệm vụ khó khăn này nếu không có sự
đồng hành của các bạn Nguyễn Thanh Kha, Lê Hùng Sơn, Nguyễn Thị Anh Thƣ,
Châu Ngọc Đỗ Quyên và Nguyễn Thái Anh. Thời gian làm việc tại PTN 403B2 sẽ
mãi là một kỷ niệm đẹp của mình.
Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến bố mẹ và những
ngƣời thân yêu trong đại gia đình của tôi. Con rất hạnh phúc và tự hào về những gì
tốt đẹp nhất mà mọi ngƣời đã dành cho con. Đó là động lực để con tiếp tục cuộc
hành trình của mình.
Lê Vũ Hà
Tóm tắt luận văn
ii
Abstract
iii
ABSTRACT
An easily accessible ionic liquid, 1-butyl-3-methylimidazolium hexafluoro-
phosphate ([Bmim]PF
6
) was synthesized and characterized using
1
H and
13
C-NMR,
and MS. [Bmim]PF
6
was demonstrated to be an efficient green solvent for the
synthesis of pravadoline, one of non-steroidal anti-inflammtory drugs , from 1-(2-
(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole and 4-methoxybenzoyl chloride. High yields
were achieved at 150
o
C after 20 minutes without the presence of an anhydrous
Lewis acid catalyst. The reaction was also successfully carried out using such
dialkylimidazolium-based ionic liquid after only 1 minute under microwave
irradiation Interestingly, the ionic liquid could be recovered and reused several
times without a significant degradation in performance. To our best knowledge, this
2.1 Tính cấp thiết và mục tiêu của đề tài 36
2.2 Nội dung nghiên cứu 37
2.3 Quy trình thực hiện 38
2.3.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 38
2.3.1.1 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium
bromide ([Amim]Br) 38
2.3.1.2 Thí nghiệm tổng hợp chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium
hexafluorophosphate ([Amim]PF
6
) 40
2.3.1.3 Xác định cấu trúc chất lỏng ion họ imidazolium 42
2.3.2 Tổng hợp và xác định độ tinh khiết, cấu trúc sản phẩm trung gian
(SPTG) 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole 43
2.3.2.1 Thí nghiệm tổng hợp SPTG 43
2.3.2.2 Điều kiện phản ứng tổng hợp SPTG 45
2.3.2.3 Phƣơng pháp tinh chế SPTG 45
2.3.2.4 Phân tích độ tinh khiết và cấu trúc SPTG 45
2.3.3 Tổng hợp và xác định độ tinh khiết, cấu trúc pravadoline 48
2.3.3.1 Thí nghiệm tổng hợp pravadoline 48
2.3.3.2 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng
hợp gia nhiệt thông thƣờng 49
2.3.3.3 Các yếu tố khảo sát để tìm điều kiện phản ứng thích hợp trong trƣờng
hợp gia nhiệt với sự hỗ trợ của vi sóng 49
2.3.3.4 Tinh chế sản phẩm sau phản ứng 51
2.3.3.5 Phân tích đánh giá sản phẩm pravadoline 51
PHẦN 3 - KẾT QUẢ & BÀN LUẬN 54
Mục lục
vi
3.1 Giai đoạn tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium 54
3.1.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide
6
H
4
COCl : SPTG 77
Mục lục
vii
3.3.2.5 Thu hồi và tái sử dụng [Bmim]PF
6
ở điều kiện gia nhiệt thông
thƣờng 81
3.3.2.6 Tăng quy mô phản ứng ở điều kiện gia nhiệt thông thƣờng 83
3.3.3 Phản ứng tổng hợp pravadoline trong điều kiện vi sóng 84
3.3.3.1 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG 85
3.3.3.2 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng 87
3.3.3.3 Thu hồi và tái sử dụng [Bmim]PF
6
trong điều kiện vi sóng 90
3.3.3.4 Tổng hợp dẫn xuất khác của pravadoline 91
3.3.4 Đánh giá độ tinh khiết và tinh chế pravadoline 93
PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 97
TÀI LIỆU THAM KHẢO a
o
C. 30
Bảng 2.1 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]Br. 40
Bảng 2.2 Các thông số của quá trình tổng hợp 3 loại chất lỏng ion [Amim]PF
6
. 42
Bảng 3.1 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]Br. 57
Bảng 3.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]PF
6
. 62
Bảng 3.3 Kết quả hiệu suất tổng hợp SPTG. 65
Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi trích ly lên hiệu suất thu hồi
pravadoline. 71
Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ phản ứng lên hiệu suất tổng hợp
pravadoline. 74
Bảng 3.6 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng
hợp pravadoline. 78
Danh mục bảng biểu
ix
Bảng 3.7 Kết quả ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên hiệu suất
tổng hợp pravadoline. 80
Bảng 3.8 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
cho phản ứng
Hình 1.2 Công thức cấu tạo của (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4-
morpholinyl)-ethyl)-1H-indol-3-yl] methanone hay pravadoline. 2
Hình 1.3 Hai phƣơng pháp cơ bản để tổng hợp pradoline theo bằng sáng chế
4,978,668 của Hoa Kỳ. 3
Hình 1.4 Pravadoline đƣợc tổng hợp từ dẫn xuất sulfonyl của 3-(4-
methoxybenzoyl)-2-methylindole. 4
Hình 1.5 Pravadoline đƣợc tổng hợp từ các phản ứng ghép đôi và đóng vòng sử
dụng xúc tác phức palladium. 5
Hình 1.6 Cấu trúc của một số cation thƣờng gặp trong chất lỏng ion [23]. 7
Hình 1.7 Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazolium [24]. 8
Hình 1.8 Phƣơng pháp chung để tổng hợp chất lỏng ion. 10
Hình 1.9 Quy trình phổ biến để tổng hợp các chất lỏng ion dialkylimidazolium [27].
11
Hình 1.10 Phản ứng Heck thực hiện trong chất lỏng ion tetraalkylammonium
bromide. 12
Hình 1.11 Hình ảnh TEM của hạt nano Pd(0) từ [PdCl
2
(cod)] phân tán trong
[Bmim]PF
6
: (a) một cụm hạt, (b) một đơn vị “hình sao” (c) “cánh sao”. 13
Hình 1.12 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim][PF
6
]làm dung môi
cho hản ứng Suzuki sử dụng xúc tác nano Pd(0). 14
Hình 1.13 Phản ứng giữa hợp chất alcohol với 3,4-dihydropyran (a) hoặc 2,3-
dihydrofuran (b) trong chất lỏng ion [Bmim]PF
6
. 14
Hình 1.14 Phản ứng oxy hóa benzylic alcohol bậc hai sử dụng xúc tác palladium
cho phản ứng
Markovnikov 31
Hình 1.26 Phản ứng tổng hợp ester giữa acid oleic và n-butanol sử dụng enzyme
lipase. 31
Hình 1.27 Quy trình tổng hợp chất lỏng ion cố định trên hạt nano từ tính. 32
Hình 1.28 Khả năng tái sử dụng enzyme lipase tự nhiên và enzyme lipase cố định
trên chất mang nano từ tính. 33
Hình 1.29 Quy trình tổng hợp hệ xúc tác phức kim loại – ligand chất lỏng ion trên
bề mặt silica (ImmM_IL, M = Cu
2+
, Pd
2+
). 33
Danh mục hình ảnh
xii
Hình 1.30 Phản ứng Kharasch sử dụng xúc tác ImmCu
2+
_IL. 34
Hình 2.1 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp [Amim]PF
6
. 39
Hình 2.2 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp [Amim]PF
6
. 41
Hình 2.3 Sơ đồ khối quá trình tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-
methylindole. 44
Hình 2.4 Sơ đồ khối quy trình tổng hợp pravadoline. 50
Hình 3.1 Công thức cấu tạo của [Bmim]Br. 54
Hình 3.2 Công thức cấu tạo của [Hmim]Br. 55
Hình 3.3 Công thức cấu tạo của [Omim]Br. 55
Hình 3.19 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng hợp pravadoline.
75
Hình 3.20 Ảnh hƣởng chiều dài alkyl mạch thẳng trong lên độ nhớt của chất lỏng
ion 1-alkyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate ở 20
o
C [73]. 76
Hình 3.21 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên hiệu suất tổng
hợp pravadoline. 77
Hình 3.22 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
cho phản ứng
tống hợp pravadoline trong điều kiện gia nhiệt thông thƣờng. 83
Hình 3.23 Ảnh hƣởng tỷ lệ mol 4-CH
3
OC
6
H
4
COCl : SPTG lên hiệu suất tổng hơp
pravadoline. 85
Hình 3.24 Ảnh hƣởng dung môi phản ứng lên hiệu suất tổng hơp pravadoline 88
Hình 3.25 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]PF
6
điều kiện vi
6
1-Butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
[C
12
mim]BF
4
1-docecyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
Clo-SP
(4-chlorophenyl)-[2-methyl-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-indol-
3-yl]methanone
[cmmim]BF
4
1-Carboxymethy1-3-methylimidazolium tetrafluoroborate
DEF
N,N-Diethylformamide
DMF
N,N-Dimethylformamide
DMSO
Dimethyl sulfoxide
EA
Ethyl acrylate
ESI
Electrospray ionization
(Et)
2
O
Danh mục từ viết tắt
xv
[Hmim]PF
6
1-Hexyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
HPLC
High performance liquid chromatography
IL
Ionic liquid
Ils
Ionic liquids
MS
Mass spectrometry
Ni(acac)
2
Nickel acetylacetonate
NMP
N-Methyl-2-pyrrolidone
NMR
Nuclear magnetic resonance spectroscopy
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammtory drugs
[Omim]Br
1-Octyl-3-methylimidazolium bromide
[Omim]PF
6
1-Octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate
Lời giới thiệu
xvi
LỜI GIỚI THIỆU
Pravadoline hay (4-methoxyphenyl)-[2-methyl-1-(2-(4-morpholinyl)ethyl)-
1H-indol-3-yl] methanone là một trong những dƣợc phẩm thuộc họ
aminoalkylindole có tác dụng chống viêm, an thần và giảm đau bắt đầu đƣợc nghiên
cứu từ những năm 80 của thế kỷ 20 [1]. Hiện nay, pravadoline và các dẫn xuất
aminoalkylindole đang thu hút đƣợc sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học
về các phƣơng pháp tổng hợp và hoạt tính mới của chúng trong y học [2]. Theo quy
trình phổ biến nhất, pravadoline đƣợc tổng hợp bao gồm hai giai đoạn chính là phản
ứng thế ái nhân và phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts. Các giai đoạn này đều đƣợc
thực hiện trong dung môi hữu cơ truyền thống độc hại khó thu hồi, tái sử dụng và
cần sự hỗ trợ của xúc tác acid Lewis ở những điều kiện phản ứng nghiêm ngặt [3,4].
Việc tìm ra một dung môi phản ứng thích hợp, khắc phục đƣợc những nhƣợc điểm
của các quy trình tổng hợp hữu cơ truyền thống luôn là mục tiêu nghiên cứu của các
nhà khoa học trên thế giới [5].
Trong những năm gần đây, chất lỏng ion đƣợc biết đến nhƣ một lựa chọn
“xanh” để thay thế cho các dung môi hữu cơ thông thƣờng nhờ vào những tính chất
hóa lý nổi bật nhƣ không có áp suất hơi, độ bền nhiệt cao, có khả năng hòa tan đƣợc
nhiều hợp chất vô cơ và hữu cơ [6]. Mỗi năm, trên thế giới, có hàng ngàn công trình
nghiên cứu về các phƣơng diện khác nhau của chất lỏng ion nói chung và việc sử
dụng chất lỏng ion làm dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ nói riêng đã đƣợc công
bố trên các tạp chí chuyên ngành quốc tế có uy tín . Trong đó, chất lỏng ion nguồn
gốc từ muối dialkylimidazolium bất đối xứng đƣợc nghiên cứu khá phổ biến với
những ứng dụng không chỉ trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ mà còn nhiều ngành
khoa học công nghệ khác [7,8].
Tiếp nối những thành công trong nghiên cứu khảo sát phản ứng tổng hợp sản
N
R
1
O
N
O
R
2
N
R
1
R
2
O
N
O
R
3
R
1
= phenyl, 1-naphtyl
R
2
= H, CH
3
R
3
= H, Cl, Br
Hình 1.1 Các hợp chất thuộc họ aminoalkylindole ứng dụng trong dược phẩm.
1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2-methylindole. Tiếp theo là giai đoạn phản ứng acyl
hóa giữa hợp chất trung gian này với 4-methoxybenzoyl chloride xúc tác bởi acid
Lewis AlCl
3
để hình thành sản phẩm pravadoline.
Phần 1 – Tổng quan
3
Giai đoạn alkyl hóa 2-methylindole thƣờng sử dụng các dung môi phân cực
không chứa proton nhƣ DMF, DMSO kết hợp với các base nhƣ NaOH, KOH trong
điều kiện nhiệt độ phòng hay gia nhiệt thông thƣờng. Hiệu suất tổng hợp 1-(2-(N-
morpholino)ethyl)-2-methylindole của nhóm nghiên cứu đạt 92% trong dung môi
DMF và base KOH ở 75
o
C sau 3.5 giờ. Ở giai đoạn thứ hai, phản ứng acyl hóa sản
phẩm trung gian (dẫn xuất indole) tạo thành pravadoline, nhìn chung, cần các xúc
tác acid Lewis FeCl
3
, AlCl
3
, SnCl
2
[11-13] Tuy nhiên, vì phản ứng sử dụng tác
chất là sản phẩm trung gian chứa tâm base amine bậc 3, dễ dàng khử hoạt tính của
các tâm acid của xúc tác, nên lƣợng xúc tác phải đƣợc sử dụng dƣ, khó thu hồi và
tái sử dụng lại. Hơn nữa, phản ứng acyl hóa phải đƣợc thực hiện trong môi trƣờng
khí trơ và khan nƣớc để đảm bảo hoạt tính của xúc tác acid Lewis. Phản ứng tổng
hợp pravadoline đƣợc M. R. Bell thực hiện trong dung môi ethylene dichloride và
220 mol% xúc tác AlCl
3
, đạt hiệu suất 81% sau 3.5 giờ ở nhiệt độ phòng.
AlCl
3
C
2
H
4
Cl
2
DMF
KOH
DMF
NaH
1. CH
3
MgCl, (Et)
2
O
2. 4-CH
3
C
6
H
4
COCl
4-CH
3
C
6
H
4
O
+
O
-
N
O
100
o
C, 2 h
Toluene
(90%)
1-(methylsulfonyl)-3-(4-methoxybenzoyl)
-2-methylindole
Pravadoline
Hình 1.4 Pravadoline được tổng hợp từ dẫn xuất sulfonyl của 3-(4-methoxybenzoyl)-2-
methylindole.
Nhóm nghiên cứu của tác giả M. A. Eissenstat đã tổng hợp pravadoline từ dẫn
xuất sulfonyl của 3-(4-methoxybenzoyl)-2-methylindole bằng phản ứng alkyl hóa
trong môi trƣờng kiềm mạnh (Hình 1.4) [14]. Tác nhân ban đầu đƣợc sử dụng trong
phản ứng này là anion của amino alcohol với cơ chế tấn công vào nguyên tử S trên
dẫn xuất sulfonyl của indole. Từ đó, xảy ra sự dịch chuyển nhóm sulfonyl từ indole
Phần 1 – Tổng quan
5
sang amino alcohol dẫn đến sự tạo thành tác nhân alkyl hóa và anion indole cho giai
đoạn tiếp theo. Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hƣởng của những dẫn xuất sulfonyl
khác nhau lên hiệu suất của phản ứng tổng hợp pravadoline. Kết quả cho thấy nhóm
methanesulfonyl có hoạt tính cao hơn hẳn nhóm benzenesulfonyl và
trifluoromethanesulfonyl với hiệu suất tổng hợp pravadoline đạt 90% sau 2 giờ
phản ứng ở 100
Pd(PPh
3
)
4
, CO, K
2
CO
3
MeCN, 45
o
C, 24 h
N
H
OCH
3
CH
3
O
O NH
Cl
Cl
-
K
2
CO
3
, DMF, 100
o
C, 24 h
(87%)
ứng cần thực hiện. Những thông số này có thể đƣợc điều chỉnh bằng cách thay đổi
cấu trúc của các cation và anion hình thành nên chất lỏng ion [20]. Nhờ các tính
chất hoá lý có thể thay đổi đƣợc nhƣ trên mà chất lỏng ion đƣợc xem nhƣ là những
dung môi xanh và là một giải pháp mới trong tổng hợp hữu cơ hiện đại [5].
Mặc dù chất lỏng ion đƣợc khám phá khá sớm tuy nhiên khái niệm chất lỏng
ion chỉ đƣợc quan tâm trong những năm gần đây, khi mà ngƣời ta bắt đầu quan tâm
hàng loạt vấn về gây ô nhiễm môi trƣờng từ nhiều nguyên nhân, mà trong đó không
thể không nhắc đến sự ô nhiễm môi trƣờng do sự bay hơi của các dung môi, cũng
nhƣ các nguyên nhân gây cháy nổ [21].
Phần 1 – Tổng quan
7
1.2.2 Đặc điểm cấu tạo
Chất lỏng ion thƣờng đƣợc cấu tạo từ một cation hữu cơ và một anion hữu cơ
hoặc vô cơ [6,20,22]. Các cation thƣờng gặp trong cấu trúc chất lỏng ion thƣờng là
ammonium, sulfonium, phosphonium, imidazolium, pyridinium, pyrrolidinium,
thiazolium, oxazolium hay pyrazolium (Hình 1.6). Muối dialkylimidazolium bất đối
xứng có các nhóm thế alkyl R
1
khác R
3
(Hình 1.7) đƣợc quan tâm nghiên cứu nhiều
nhất vì có nhiệt độ nóng chảy thấp (dạng lỏng ở nhiệt độ phòng) [6,20,22]. Các
anion thƣờng gặp của chất lỏng ion ngoài một số ít các halide anion có thể là BF
4
-
,
PF
6
-
, Sb
2
-
,
C(CF
3
SO
2
)
3
-
, CF
3
CO
2
-
, CF
3
SO
3
-
và CH
3
SO
3
-
. Ngoài ra còn có các anion đa nhân
(polynuclear anion) khác nhƣ Al
2
Cl
7
1.2.3 Tính chất tổng quát
Các chất lỏng ion khi đƣợc sử dụng làm dung môi sẽ có một số tính chất đặc
biệt. Nhờ vào những tính chất này, chất lỏng ion thể hiện đƣợc nhiều ƣu điểm hơn
so với các dung môi hữu cơ truyền thống, và cũng nhờ đó chúng đƣợc xem là những
dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ [5,21]. Các tính chất hữu cơ tổng quát của các
ILs thƣờng gặp là :
- Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi. Do đó,
chúng không gây ra các vấn đề liên quan đến cháy nổ, an toàn cho ngƣời vận hành
cũng nhƣ đối với môi trƣờng sống.
- Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong một
khoảng nhiệt độ khá rộng. Vì vậy, có thể thực hiện các phản ứng đòi hỏi nhiệt độ
cao trong chất lỏng ion một cách hiệu quả.
- Các chất ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất vô
cơ cũng nhƣ các phức kim loại.
- Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí nhƣ H
2
, O
2
, CO, CO
2
.
Do đó chúng làm dung môi có nhiều hứa hẹn cho các phản ứng cần sử dụng pha khí
nhƣ hydrogen hóa xúc tác, carbonyl hóa, hydroformyl hóa, oxy hóa bằng không khí.
Copyright: Tài liệu đại học ©