BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
PHẠM THỊ THANH LƢƠNG
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ
KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y
HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN
BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THANH LƢƠNG


suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới ba mẹ, những người thân trong gia
đình, các thầy cô giáo và các bạn sinh viên trường Đại học Dược Hà Nội, những
người luôn bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập
và thực hiện khóa luận.
Hà Nội, ngày 9/5/2014
Sinh viên
Phạm Thị Thanh Lƣơng

MỤC LỤC

DANH MỤC TÊN VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thƣ 3
1.1.1. Vài nét lịch sử ra đời và phát triển của kháng thể đơn dòng 3
1.1.2. Khái niêm kháng thể đơn dòng 4
1.1.3. Cơ chế tác dụng 4
1.1.4. Phân loại kháng thể trong điều trị ung thư 8
1.1.5. Dược lực học và dược động học của mAbs 9
1.1. 1.2. Một số kháng thể đơn dòng điển hình 12
1.2.1. Rituximab (Mabthera) 12
1.2.2. Bevacizumab (Avastin) 15
1.2.3. Cetuximab (Erbitux) 18
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

3.3.2. Bàn luận về đặc điểm các mAbs điều trị 43
3.3.3. Liều dùng thực tế 52
3.3.4. Thuốc sử dụng trước khi truyền 53
3.3.5. Bàn luận về ADE của các phác đồ có mAbs 54
CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57
4.1 Kết luận 57
4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 57
4.1.2. Về đặc điểm sử dụng hóa chất 57
4.2. Đề xuất 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MỤC TÊN VIẾT TẮT
ADE
Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)
ASCO
Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical
Oncology)
BC
Bạch cầu
BCTT
Bạch cầu trung tính
BSA
Diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area)
CTCAE
Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi (Common

3
Bảng 1.2: Một số kháng thể đơn dòng dùng trong điều trị ung thư.
3
Bảng 1.3: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư
6
Bảng 1.4: Thời gian bán thải của các mAbs theo phân lớp IgG và theo
loài
11
Bảng 1.5: Chỉ định và liều dùng của rituximab
12
Bảng 1.6: Tác dụng không mong muốn thường gặp của rituximab
14
Bảng 1.7: Chỉ định và liều dùng của bevacizumab
15
Bảng 1.8: Tác dụng không mong muốn mức độc tính 3-4 thường gặp
của bevacizumab
17
Bảng 1.9: Chỉ định và liều dùng của cetuximab
18
Bảng 1.10: Tác dụng không mong muốn thường gặp của cetuximab
19
Bảng 3.1: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi và giới
23
Bảng 3.2: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh
24
Bảng 3.3: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh
25
Bảng 3.4: Danh mục và tỷ lệ dùng các mAbs
27
Bảng 3.5: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng bevacizumab


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ
Tên hình
Trang
Hình 1.1:Cơ chế gây độc phụ thuộc kháng thể (ADDC)
4
Hình 1.2: Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể CDC
5
Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh (%)
26
Hình 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân theo phương pháp điều trị (%)
26
Hình 3.3: Tỷ lệ sử dụng liều trong phác đồ theo chỉ định thuốc (%)
32
Hình 3.4: Tỷ lệ số đợt sử dụng dung môi pha loãng từng thuốc (%)
34
Hình 3.5: Tần suất gặp các ADE liên quan đến bevacizumab theo số đợt
sử dụng (%)
40
Hình 3.6 : Tần suất gặp các ADE liên quan đến cituximab theo số đợt
(%)
41
Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư tại Trung tâm
Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai về các vấn đề:
- Chỉ định điều trị
- Liều dùng cách dùng
2
- Biến cố bất lợi (ADE) trong quá trình sử dụng kháng thể đơn dòng trên bệnh
nhân ung thư tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai
trong khoảng thời gian trên.
Kết quả của đề tài sẽ góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng các kháng thể đơn
dòng tại bệnh viện.

Bảng 1.2: Một số kháng thể đơn dòng dùng trong điều trị ung thư [46]
Năm cấp phép
Kháng thể đơn dòng
Chỉ định chính
1997
Rituxan (rituximab)
U lympho tế bào B
1998
Herceptin (trastuzumab)
Ung thư vú
2001
Campath (alemtuzumab)
Bệnh bạch cầu lympho mạn
2004
Erbitux (cetuximab)
Ung thư đại trực tràng
2004
Avastin (bevacizumab)
Ung thư đại trực tràng, ung thư
phổi
4
1.1.2 Khái niệm kháng thể đơn dòng:
Kháng thể có bản chất là glycoprotein, còn gọi là globulin miễn dịch

- CDC là một phương pháp tiêu diệt tế bào ung thư được khởi động bởi kháng
thể. Hình 1.2 mô tả cơ chế này[46]

Hình 1.2: Cơ chế CDC[46] (a) mAbs gắn với kháng nguyên trên bề mặt tế bào, (b) phơi bày
vị trí liên kết trên mAbs cho protein để bắt đầu hoạt hóa bổ thể, (c) giải phóng các yếu tố hóa học,
(d) hình thành phức hợp tấn công màng dẫn đến sự phân giải tế bào đích

- Mặc dù CDC không phải là tác dụng chống khối u nổi trội ở hầu hết các
mAbs nhưng lại có thể sinh ra nhiều yếu tố để nâng cao hiệu quả của ADCC[46].
1.1.3.3. Gắn vào các đích đặc hiệu:
- Hầu hết các kháng nguyên đích là các receptor yếu tố phát triển, thường biểu
hiện quá mức ở nhiều loại ung thư ác tính. Sự biểu hiện quá mức thúc đẩy cho sự
phát triển của khối u và khiến các tác nhân hóa trị liệu không còn nhạy cảm. Bằng
cách giảm tính hiệu qua các receptor này, mAbs có khả năng làm bình thường hóa
tốc độ phát triển và có thể làm tế bào nhạy cảm lại với các tác nhân gây độc tế
bào[46].
6
- Trong điều trị trúng đích bằng kháng thể, các receptor đích phải biểu hiện ở
mức độ đủ cao trên khối u các tế bào so với tế bào bình thường. Có một số đích gắn
của mAbs đã được sử dụng thành công trong việc điều trị[32]:
Bảng 1.3: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư[32]
Đích
mAbs
Dạng phân tử
Chỉ định chính
CD20
Rituximab

VEGF
Bevacizumab
Kháng thể người tái tổ hợp IgG
Ung thư đại trực tràng
 CD20
Kháng nguyên này có mặt ở tiền lympho bào B và lympho bào B trưởng
thành, nhưng không có trên các tương bào bình thường hoặc mô bình thường
khác[14].
CD20 được thể hiện ở hơn 90 % ở những bệnh u lympho Non –Hodgkin và
10% ở bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính[72].
Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người[72]; rituximab gắn
đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20 gây chết tế bào theo nhiều cơ chế:
độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể
(ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Hơn nữa rituximab có thể làm tế bào nhạy
cảm với tác dụng của các hóa chất trị liệu ung thư[34][58]. Trong hầu hết các bệnh
nhân u lympho tế bào B, rituximab làm giảm nhanh các tế bào B và kéo dài trong
3-6 tháng[72]. 7
 HER2 (protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trƣởng biểu bì ngƣời)
HER2 là một protein xuyên màng, nằm trong họ các receptor yếu tố tăng
trưởng biểu bì người của receptor tyrosine kinase[32]; HERS biểu hiện quá mức ở
khoảng 25-30% ở bệnh nhân ung thư vú và liên quan đến sự giảm thời gian sống
thêm[5][8][46].
Trastuzumab có tác dụng chọn lọc vào HER2, tiêu diệt tế bào ung thư bằng
cách ức chế trực tiếp sự tăng trưởng tế bào[51]; ngoài ra trastuzumab tiêu diệt tế

1.1.3.5. MAbs mang các thuốc, chất phóng xạ, chất độc tế bào đến đích
Những tác nhân gây độc cho tế bào như các nguyên tử phóng xạ, các chất
độc gây phân hủy, các thuốc, cytokine và enzyme có thể đến được đích tế bào ung
thư thông qua việc sử dụng mAbs như một chất mang[22][46]. Phương pháp này
làm giảm rõ rệt độc tính toàn thân so với biện pháp điều trị bằng thuốc hay xạ trị
thông thường[1][22]. Các chiến lược tiếp cận đích đã được cải tiến đáng kể, những
vẫn còn những vấn đề cần khắc phục trước khi trở thành phương pháp điều trị mới
hữu ích cho bệnh nhân ung thư[1].
1.1.4 Phân loại kháng thể trong điều trị ung thư
. Theo nguồng gốc:
Các mAbs đầu tiên được sử dụng điều trị cho con người là mAbs của chuột,
nhưng hầu hết các mAbs sử dụng ngày nay là mAbs khảm, nhân bản, hoặc kháng
thể người[22]:
- Kháng thể chuột: được tạo ra từ công nghệ lai bằng cách gây miễn dịch
chuột
- Kháng thể khảm: thu được nhờ gắn kết vùng biến đổi, gắn kết kháng nguyên
của kháng thể đơn dòng chuột với các vùng không biến đổi của người.
- Kháng thể nhân bản: được tạo ra bởi việc ghép vùng quyết định kháng
nguyên bổ sung (CDR) từ kháng thể đơn dòng của chuột sang IgG của người.
- Kháng thể người: các kháng thể này có ái lực cao với các kháng nguyên.
Những tác nhân này khác nhau về số lượng các thành phần mang tính lạ với hệ
miễn dịch cơ thể. Phản ứng quá mẫn hay các phản ứng liên quan đến truyền thuốc
thường thể hiện rõ nhất ở kháng thể chuột, và ít nhất ở kháng thể nhân bản.
. Dạng kết hợp/ dạng trần[9][22]:
- Dạng trần: mAbs đơn thuần, không kết hợp thêm các tác nhân khác
9
- Dạng kết hợp: độc tố, tác nhân hóa trị hoặc hạt phóng xạ. VD: Ibritumomab
10
 Phân bố:
- Sự xâm nhập của các kháng thể đơn dòng vào mô khối u là yếu tố quyết định
cho tác động của chúng. Nói chung, sự khuếch tán của kháng thể đơn dòng bị hạn
chế và rất khác nhau, sự hạn chế này được giải thích dựa vào thể tích phân bố của
chúng (thể tích ở ngăn trung tâm- Vc; thể tích phân bố ở trạng thái ổn định -
Vss)[31]. Các Vc xấp xỉ bằng thể tích huyết tương nằm trong khoảng 2-3 lít; Vss
trong khoảng từ 3.5-7 lít[53].
- Khả năng qua hàng rào máu não của IgG bị giới hạn. Có nhiều nghiên cứu đã
xem xét sự phân bố của trastuzumab và rituximab vào hệ thần kinh trung ương, các
kết quả đều cho thấy nồng độ của các thuốc này trong dịch não tủy là rất thấp (nồng
độ của rituximab trong dịch não tủy xấp xỉ 0.1%[54]; của trastuzumab là thấp hơn
300 lần so với nồng độ trong huyết thanh[48]. Trong điều trị ung thư, nhìn chung sử
dụng mAbs điều trị cho u não là không hiệu quả do sự khuếch tán kém qua hàng rào
máu não[31].
 Chuyển hóa/ thải trừ:
- Khác với các thuốc thông thường được chuyển hóa ở gan, thải trừ qua thận,
kháng thể đơn dòng được chuyển hóa trong khoang mạch máu bởi các tế bào nội
mô. Nồng độ IgG được cho là do FcRn (Fc-receptor of the neonate) điều tiết. Theo
giả thuyết của F. W. R. Brambell, FcRn receptor đóng vai trò cốt yếu trong việc
điều tiết IgG dị hóa. FcRn gắn với IgG bảo vệ IgG khỏi sự dị hóa của mình. Do
IgG3 không gắn với receptor này nên có thời gian bán thải ngắn hơn hẳn so với các
phân lớp IgG khác[31][57].
1/2
mAbs của chuột ngắn hơn được cho là do thiếu sự liên kết của IgG chuột
với FcRn[33]. Ngoài ra sự sinh ra kháng thể kháng lại chuột (HAMA) cũng một
phần làm ngắn đi thời gian bán thải của mAbs chuột do làm tăng độ thanh thải của
kháng thể bằng cách hình thành những phức hợp miễn dịch.
. Dược lực học của mAbs:
Là những tác động của mAbs lên cơ thể đã được trình bày ở phần cơ chế tác
dụng của thuốc (phần 1.1.3) 12
1.2. Một số kháng thể đơn dòng điển hình dùng trong điều trị ung thƣ
1.2.1. Rituximab (Mabthera)
1.2.1.1. Chỉ định và liều dùng: Chỉ định và liều dùng của rituximab được trình bày
ở bảng 1.5 Bảng 1.5: Chỉ định và liều dùng của rituximab
U lympho Non-Hogkin
Loại
Giai đoạn/Tái
phát/Kháng hóa trị
Phác đồ kèm theo
Liều dùng và chu

, mỗi 3
tháng,
tối đa 2 năm
Đã kháng với
rituximab
Kết hợp với ibritumomab
tiuxetan[2]
375 mg/m
2
Thể nang/
độ ác tính
thấp
Giai đoạn III-IV đã
kháng hóa trị hoặc tái
phát
Đơn trị liệu[2][15]
375 mg/m
2
, truyền
hàng tuần trong vòng
4 tuần
Tế bào B
lớn lan tỏa
Giai đoạn II, III, IV
CHOP[15][41]
375 mg/m
2
, theo chu
kỳ phác đồ dùng
cùng, tối đa 8 chu kỳ

theo có thể được bắt đầu với tốc độ 100mg/giờ và tăng thêm 100mg/giờ mỗi 30
phút, tối đa là 400mg/giờ.
- Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị: Không giảm liều của rituximab. Khi
rituximab được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều của các thuốc
hóa trị
1.2.1.3. Tác dụng không mong muốn thường gặp ở những bệnh nhân u lympho[15]
Tần số các ADR được báo cáo của rituximab sử dụng một mình hoặc kết hợp với
hóa trị được tóm tắt ở bảng 1.6 (trong mỗi nhóm, ADR được sắp xếp theo mức độ
nghiêm trọng giảm dần. Tần suất xảy ra tác dụng phụ được định nghĩa như sau: rất
thường gặp ( ≥ 1/10), thường gặp ( ≥ 1/100 đến < 1/10). 14
Bảng 1.6: Tác dụng không mong muốn thường gặp của rituximab
Hệ thống cơ
quan
Rất thƣờng gặp
(≥10%)
Thƣờng gặp (≥ 1% - < 10%)
Nhiễm trùng
Nhiễm virut, viêm phế

khó nuốt, viêm miệng, táo bón, chán
ăn, kích thích họng
15
1.2.2. Bevacizumab (Avastin)
1.2.2.1. Chỉ định và liều dùng: chỉ định và liều dùng của bevacizumab được trình
bày ở bảng 1.7
Bảng 1.7: Chỉ định và liều dùng của bevacizumab
Các phác đồ dùng cùng
Liều dùng
Ung thư đại - trực tràng di căn (mCRC)
Phác đồ có chứa
5-fluorouracil[15][44]
IFL[65]
- 5 mg/kg hoặc 10
mg/kg cân nặng mỗi 2
tuần
- 7,5 mg/kg hoặc 15
mg/kg cân nặng mỗi 3

Bệnh nhân giai đoạn III B, III C và
IV
carboplatin và
paclitaxel
15 mg/kg mỗi 3 tuần