Số hóa bởi Trung tâm Học liệu ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

TRẦN THỊ HẢI YẾN
NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ KHÁNG THỂ
ANTI CCP HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP TẠI THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.01.40
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Hƣớng dẫn khoa học: TS. LƢU THỊ BÌNH

quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
- Tập thể cán bộ nhân viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Đa khoa
Trung ương Thái Nguyên, Khoa Nội - Khám bệnh Bệnh viện trường Đại học
Y Thái Nguyên, Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện A Thái Nguyên đã luôn giúp
đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực hiện đề tài
nghiên cứu.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới: Gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã hết
lòng giúp đỡ động viên tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn
thành luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn!
Thái Nguyên, ngày 24 tháng 10 năm 2014
Tác giả

Trần Thị Hải Yến

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

iii
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN i
LỜI CẢM ƠN ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT iiii
DANH MỤC BẢNG v
DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ vi
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp 3
1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP 14
1.3. Tình hình nghiên cứu kháng thể anti CCP trong bệnh viêm khớp dạng thấp 17
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

CRP Protein phản ứng C
(C reactive protein)
CKBS Cứng khớp buổi sáng
DAS Thang điểm Hoạt động của bệnh
(Disease activity score)
ELISA Kỹ thuật miễn dịch hấp phụ enzym
(Enzyme linked immunosorbent assay)
EULAR Hội thấp khớp học Châu Âu
(European Leaugue Against Rhummatism)
RF Yếu tố dạng thấp
(Rheumatoid factor)
VAS Thang điểm đánh giá mức độ đau
(Visual analogue scale)
VKDT Viêm khớp dạng thấp
Vss Tốc độ máu lắng

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

v
DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố tuổi của các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 38
Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo địa dư 38

DANH MỤC SƠ ĐỒ BIỂU ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp 7
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới 37
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp chẩn đoán theo tiêu
chuẩn EULAR 2010 và ACR 1987 38
Bảng 3.4. Đặc điểm giai đoạn bệnh trên lâm sàng 39
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm vị trí khớp khởi phát viêm đầu tiên 40
Biểu đồ 3.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh của các 41
bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 41
Biểu đồ 3.6. So sánh độ nhạy của xét nghiệm anti CCP và RF huyết thanh theo
các giai đoạn bệnh 45

1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh viêm khớp mạn tính thường
gặp nhất trong nhóm bệnh khớp viêm. Bệnh được xếp vào nhóm bệnh tự
miễn. Cho đến nay vẫn chưa rõ nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. Trên thế
giới tỉ lệ VKDT vào khoảng 1% dân số [51]. Bệnh thường gặp ở nữ giới tuổi
trung niên. Tổn thương cơ bản của bệnh là tình trạng viêm màng hoạt dịch
của nhiều khớp dẫn đến tổn thương sụn khớp và xương dưới sụn không hồi
phục. Sự phá hủy sụn khớp và xương dưới sụn dẫn đến hậu quả dính, biến
dạng khớp và dẫn đến tàn phế cho người bệnh. Việc chẩn đoán và điều trị
bệnh VKDT trong giai đoạn sớm là rất có giá trị để ngăn chặn sự phá hủy
khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chẩn đoán bệnh VKDT
nếu chỉ dựa vào triệu chứng lâm sàng và chụp Xquang thường chỉ được phát

yếu tố dạng thấp (RF) âm tính trong huyết thanh [41].
Cho đến nay ở Việt Nam bệnh viêm khớp dạng thấp đã được quan tâm
nghiên cứu nhưng các nghiên cứu chủ yếu tập trung tại các trung tâm và các
bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, đồng thời xét nghiệm tìm
kháng thể anti CCP mới chỉ được sử dụng thường quy ở một số bệnh viện lớn
như: Bạch Mai, Chợ Rẫy… Ở khu vực miền núi phía Bắc nói chung và Thái
Nguyên nói riêng xét nghiệm này mới được đưa vào áp dụng trong chẩn bệnh
VKDT. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ kháng thể
anti CCP huyết thanh ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tại Thái
Nguyên” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh viêm khớp
dạng thấp.
2. Xác định mối liên quan giữa nồng độ kháng thể anti CCP huyết
thanh với một số triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.

3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.1. Khái niệm bệnh viêm khớp dạnh thấp
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh có biểu hiện viêm mạn tính
màng hoạt dịch của khớp mà nguyên nhân cho đến nay vẫn chưa được biết rõ.
Đặc điểm ở giai đoạn sớm của bệnh thường tổn thương các khớp nhỏ và nhỡ
ở ngoại biên ít khi tổn thương các khớp lớn, có tính chất đối xứng, có cứng
khớp buổi sáng. Sự huỷ hoại màng hoạt dịch của khớp mạn tính cuối cùng sẽ
dẫn đến tàn phế [1], [42].

thêm vào 1 tiêu chuẩn miễn dịch là xét nghiệm định lượng anti CCP trong
huyết thanh [17].
Tại Hội nghị toàn quốc lần thứ 2 về các bệnh thấp khớp tại Đà Lạt
tháng 3 năm 1996 đã thống nhất tên gọi VKDT trong toàn quốc. Từ đó đến
nay đã có nhiều nghiên cứu về bệnh VKDT. Tuy nhiên các nghiên cứu chỉ tập
trung ở 1 số bệnh viện lớn ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh.
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.2.1. Nguyên nhân bệnh viêm khớp dạng thấp
Nguyên nhân của bệnh VKDT chưa được biết rõ. Gần đây người ta coi
VKDT là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố. Có giả
thuyết cho rằng một số virus hay vi khuẩn phổ biến có thể đã tác động vào
yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường (nhiễm trùng hoặc không
nhiễm trùng) làm khởi phát bệnh [1].
- Các tác nhân nhiễm trùng:
5

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

+ Virus: Virus Epstein- Barr virus, Parvo virus, Lenti virus, Rubella virus…
+ Vi khuẩn: Mycoplastma, Mycobacteria, vi khuẩn đường ruột …
- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất
gia đình. Trong những năm gần đây, nhiều công trình nghiên cứu nêu lên mối
quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên hoà hợp tổ chức HLA-DR4 60-
70% bệnh nhân VKDT có yếu tố này trong khi ở người bình thường chỉ có
15% HLA-DR4 dương tính [4].
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh bệnh VKDT
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây
khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T
đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng
nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các

1.1.3.1. Lâm sàng [4]
- Các biểu hiện tại khớp:
+ Vị trí viêm khớp: Thường gặp ở các khớp nhỏ, nhỡ có tính chất
đối xứng.
+ Tính chất viêm: Sưng đau, hạn chế vận động là chủ yếu, ít nóng đỏ.
Đau kiểu viêm, đau tăng nhiều về đêm và gần sáng.
+ Có dấu hiệu cứng khớp buổi sáng, thời gian thường kéo dài trên một giờ.
+ Diễn biến: Các khớp viêm tiến triển nặng dần, phát triển thêm khớp
khác. Sau nhiều đợt viêm tiến triển, các khớp dần bị huỷ hoại, dính và biến dạng.
- Triệu chứng toàn thân và ngoài khớp:
+ Toàn thân: Gầy sút, mệt mỏi, ăn ngủ kém, da xanh…
+ Hạt dưới da: Được coi như dấu hiệu đặc hiệu.
+ Tổn thương cơ, gân , dây chằng , bao khớp.
+ Nội tạng: Hiếm gặp, thương chỉ gặp trong các đợt bệnh tiến triển của bệnh.
1.1.3.2. Cận lâm sàng [1]
- Xét nghiệm máu
* Hội chứng viêm
+ Tốc độ máu lắng tăng.
+ Protein C phản ứng tăng.
+ Điện di protein, albumin giảm, glubuline tăng.
* Xét nghiệm miễn dịch
+ Yếu tố dạng thấp dương tính.
Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Waaler (1940) và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,
do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) mang tên hai
tác giả này: Phản ứng Waaler-Rose và/ hoặc latex. Phản ứng được coi là
dương tính khi tỷ giá từ 1/32 trở lên. Yếu tố dạng thấp thường là IgM, có thể
9

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

* Siêu âm khớp: Là kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh mới có thể phát hiện
được sớm các tổn thương ở sụn và đầu xương. Trong VKDT mới mắc siêu âm
với độ phân giải cao có thể phát hiện tràn dịch, viêm bao hoạt dịch, tổn
thương vỏ xương, bào mòn xương.
* Chụp cộng hưởng từ khớp tổn thương (MRI): giúp đánh giá tình trạng
viêm màng hoạt dịch, hiện tượng phù xương, hình ảnh bào mòn ở giai đoạn
sớm của bệnh.
1.1.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
* Năm 1958, Hội thấp khớp học Mỹ ACR đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán
VKDT gồm 11 tiêu chuẩn dựa và lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học
của màng dịch hoạt khớp, yếu tố miễn dịch trong huyết thanh. Đến năm
1987, ACR đã hoàn thiện tiêu chuẩn này. Tiêu chuẩn ACR 1987 gồn 7 tiêu
chuẩn sau [12]:
1. Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Sưng đau (viêm) ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên.
3. Sưng đau (viêm) ít nhất 1 trong 3 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón
tay, cổ tay.
4. Sưng đau (viêm) có tính chất đối xứng.
5. Có hạt duới da.
6. Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính.
7. Xquang bàn cổ tay điển hình (hình bảo mòn; mất vôi đầu xương
thành dải).
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong 7 tiêu chuẩn, thời gian viêm
các khớp diễn biến từ 6 tuần trở lên.
11

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

* Năm 2010 Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ACR và hội thấp khớp học

D. Thời gian mắc bệnh (0-1 điểm)

< 6 tuần
0
≥ 6 tuần
1

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm A-D ≥ 6/10 điểm.
(*) Ghi chú:
- Khớp nhỏ: Khớp bàn ngón tay (5 khớp), khớp ngón gần (5 khớp),
khớp bàn ngón chân (4 khớp: từ ngón 2 đến 5), khớp cổ tay 2 bên.
- Khớp lớn: Vai, khuỷu, háng, gối, cổ chân 2 bên.
- Xét nghiệm (+) yếu khi đạt ngưỡng từ mức 1-3 lần trị số bình thường.
12

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

- Xét nghiệm (+) mạnh khi đạt ngưỡng từ mức > 3 lần trị số bình thường.
Hiện nay tiêu chuẩn ACR vẫn được áp dụng rộng rãi trên thế giới, đặc
biệt ở Việt Nam tiêu chuẩn này được sử dụng phổ biến nhất là ở những cơ sở
y tế chưa có xét nghiệm miễn dịch.
Tiêu chuẩn EULAR 2010 có giá trị giúp chẩn đoán VKDT ở giai đoạn
sớm. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng thời gian chẩn đoán VKDT theo
EULAR 2010 dưới 6 tuần là 31%, dưới 1 năm là 85,7%. Thời gian chẩn đoán
VKDT theo ACR 1987 trong 3 tháng đầu là 28,6%, dưới 1 năm là 64,3%.
Thời gian chẩn đoán sớm VKDT của tiêu chuẩn EULAR 2010 so với tiêu
chuẩn ACR 1987 là: 7,83±6,61 tuần [2].
1.1.4. Điều trị bệnh VKDT [1], [4]
Ở Việt Nam các bệnh nhân VKDT thường đến viện điều trị ở giai đoạn
muộn do người bệnh thường tự ý dùng thuốc ở nhà sau đó không đỡ mới vào

- Điều trị tại chỗ:
+ Tiêm corticoid tại khớp, cạnh khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng cách tiêm acid osmic nội khớp.
+ Cắt bỏ màng hoạt dịch bằng phương pháp ngoại khoa.
- Các phương pháp khác.
+ Điều trị vật lý trị liệu-Phục hồi chức năng: là yêu cầu bắt buộc nhằm
hạn chế bớt di chứng. Gồm các bài tập giảm cứng và đau khớp, chống dính
khớp, điều trị bằng điện, tay, suối bùn khoáng.
+ Châm cứu hoặc dùng một số bài thuốc y học cổ truyền có tác dụng
chống viêm.
+ Điều trị ngoại khoa: Phẫu thuật chỉnh hình thay khớp nhân tạo.
+ Thay huyết tương, lọc lympho bào.
14

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

1.2. Xét nghiệm kháng thể anti CCP
1.2.1. Khái niệm kháng thể anti CCP
Ngoài yếu tố RF còn có nhiều kháng thể tự miễn trong huyết thanh
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã được phát hiện như kháng thể kháng yếu
tố cạnh nhân (APFanti perinuclear factor), kháng thể kháng chất sừng (AKA-
antikeratin antibodies) song chưa thể áp dụng phổ biến vì vấn đề kỹ thuật.
Năm 1998 Schellekens phát hiện protein filaggrin là kháng thể nguyên đích
của cả kháng thể APF và AKA, trong đó phân tử acid amin citrulline là thành
phần cấu tạo chủ yếu trong quyết định kháng nguyên của protein này. Do vậy,
xét nghiêm tìm kháng thể đặc hiệu có tên là kháng thể anti citrullinated
peptide (antiCCP antibodies) có trong huyết thanh bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp có thể thực hiện dễ dàng và phổ biến hơn. Giá trị của chúng là xuất hiện
sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp
dạng thấp có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti CCP thì độ

các mẫu bệnh phẩm của động vật. Xét nghiệm anti CCP2 chỉ phát hiện được
kháng thể trong các mẫu bệnh phẩm là huyết thanh hoặc huyết tương người.
Tuy vậy xét nghiệm anti CCP2 có giá trị hơn xét nghiệm anti CCP1 trong
việc chẩn đoán phân biệt các bệnh khớp ở giai đoạn sớm. [7], [18], [27].
1.2.2. Kỹ thuật xét nghiệm kháng thể anti CCP
Hiện nay có 3 kỹ thuật định lượng anti CCP:
Kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang ( trên máy miễn dịch huỳnh quang
AKXYM của Abbot Hoa Kỳ ).
Kỹ thuật miễn dịch enzym ( ELIZA ), kỹ thuật này sử dụng máy ELIZA tự
động hoặc bán tự động.
Kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang ( máy miễn dịch ACHITECT 1000 hoặc
2000 của Abbot )
1.2.3. Giá trị của kháng thể anti CCP trong chấn đoán VKDT
16

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

- Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm anti CCP trong chẩn đoán
bệnh VKDT.
Độ đặc hiệu của anti CCP1 và anti CCP2 tương tự nhau. Chỉ có một tỉ lệ
rất nhỏ anti CCP dương tính trong những người khoẻ mạnh và người có bệnh
khớp khác, chứng tỏ sự có mặt của kháng thể antiCCP đặc hiệu cho VKDT.
- Giá trị tiên lượng của antiCCP trong bệnh VKDT.
Kháng thể anti CCP có thể được phát hiện từ rất sớm trong huyết thanh
bệnh nhân VKDT với độ nhạy 40-60% [14]. Kết quả của một số nghiên cứu
cho thấy anti CCP có giá trị cao trong dự báo sự xuất hiện của bệnh. Bệnh
nhân VKDT có kháng thể anti CCP sẽ có nhiều tổn thương trên X quang hơn
bệnh nhân VKDT không có kháng thể anti CCP, và do đó nó dự báo tình
trạng hủy hoại khớp dẫn đến tàn phế. Kháng thể anti CCP phối hợp RF là yếu
tố tiên lượng mức độ nặng của bệnh tốt nhất [25].

RF
< 6 tháng

48% (39%-8%)

< 12 tháng
49% (41%-66%)
51% (41%-64%)

>24 tháng
53% (44%-60%)
71% (44%-97%)

Chung
53% (41%-68%)
68%(39%-94%)
60% (25%-95%)
Độ đặc hiệu của anti CCP1 (96%) tương tự của anti CCP2 (95%),
nhưng cao hơn hẳn RF (79%).
- Nhóm chứng khoẻ mạnh: Anti CCP1 chỉ dương tính ở 1,5% trường hợp
và anti CCP2 dương tính với tỉ lệ thấp hơn (0,4%).
- Nhóm chứng bệnh: Tỷ lệ anti CCP dương tính tương đối thấp (từ 0 đến
9%). Nhưng so với nhóm chứng khỏe mạnh tỉ lệ anti CCP dương tính ở
nhóm chứng bệnh cao hơn. Tỉ lệ anti CCP2 dương tính cao nhất trong bệnh
18

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu

palindromic rheumatism (44%), đây là bệnh có liên quan và có thể tiến triển
thành VKDT.