l[

Ơ
Bễ Y Tấ
TRlXễNG DAI HOC DĩOC H NễI
---- 0O0----

Nguyởn Thi Hong Thanh

NGHIấN CĩU
TONG H O P CC DAN UAT CAMPHOQ
V ễ O D ễ THM D ễ TAC DUNG
ễINH H O

C
(Khoõ luõn tụt nghiờp dtiỗfc sy khoõ 1998-2003)

Ngtfi huụng dan:
Nai thuc hiờn:
Thdi gian thuc hiờn:

TS Phỗwi Thi Minh Thỹy
GS.TS Trdn Manh Binh
Bụ mon hoõ hỹu ccf
03/2003- 05/2003

H N ễ I-2003


LOI CM ON


1.2.1. Co ché phân ûng................................................................................... 10
1.2.2. Câc yê'u tô ânh huông dén khâ nâng phân ûng......................................... 11
1.3. Câc hop chat base Schiff và di vông thiocarbanilid............................... 15
PHAN 2: THITC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ.................................................. 18
2.1. Hoâ chat và thiet b i................................................................................18
2.1.1. Hoâ châ't....... ........................................................................................18
2.1.2. Dung eu, mâymôc................................................................................18
2.2. Quâ trînh thurc nghiêm và ket quâ........................................................19
2.2.1. Tong hop imin cûa sulfanilamid và Camphor........................................20
2.2.2. Tông hop imin cüa acid p - amino benzoic và Camphor...........................21
2.2.3. Tong hop imin cüa p - nitro anilin và Camphor.......................................22
2.2.4. Téng hop imin cüa m - nitro anilin và Camphor......................................22
2.2.5. Tong hop phenylhydrazon Camphor...................................................... 23
2.2.6. Tong hop thiosemicarbazon Camphor.................................................... 24
2.2.7. Téng hop Camphor hydrazon thiazolidinon - 4 .......................................25
2.3. Kiém tra dô tinh khiet và xâc dinh câu truc.......................................... 28
2.3.1. Khâo sât dô tan, nhiêt dô nông chây, sâc kÿ lôp mông............................28
2.3.2. Ph6 hông ngoai, pho tü ngoai.................................................................29
2.4. Thàm dô tâc dung sinh hoc.................................................................... 32
2.4.1. Nguyên tâc............................................................................................32
2.4.2. Tien hành và két quâ..............................................................................33
PHÂN 3: KÊT LUÂN VÀ DE XUAT.......................................................... 36
TÀI LIEU THAM KHÂO
PHU LUC


C H Ü G IÂ IN H Ü N G T i r v i Ê T T Â T

DMF : Dimethyl formamid
PTL : Phân tu lirçmg

khoố con nguụi bai thở mang mot vai trụ hột sỹc quan trong. Trong nhỷng nm
gn dõy, cựng vụi su phõt triởn nhu vỷ bõo cỹa khoa hoc k thuõt nụi chung,
ngnh Cụng Nghiờp Duỗfc nụi riờng dõ nghiờn crùu v dua vo sir dung nhiờu
chờ' phõm thuục tong hỗfp cụ hiờu quõ diờu tri cao, ft tõc dung phu, dõp ỷng
nhu cõu vờ thuục phụng v chỷa bờnh cho nhõn dõn.
Xu huụng chung cỹa cõc nh nghiờn ciợu l dua trờn cõu truc cỹa cõc
chõt tong hỗfp, bõn tong hỗfp, cõc hỗfp chõt thiờn nhiờn dõ duofc dựng lm thuục
vụi nhỷng phuong phõp tộng hỗfp thfch hofp dộ nhanh chụng tao ra nhiờu chõt
mụi cụ cõu truc tuong tu, cụ tõc dung duỗfc l.
Hiờn nay, tinh trang lam dung khõng sinh trong diờu tri trụ nờn phụ bien
l nguyờn nhõn lm cho khõ nõng khõng thuục cỹa cõc vi khuõn, vi nam ngy
cng manh hon. Nhiờu ho khõng sinh tiờu biờu nhu (3-lactam, Phenicol,
Aminoglycosid, Macrolid...cỹng cụ nguy

cỹ

bụ tay truục "thõm hoa khõng

thuục
Mõt khõc, theo nhiờu ti liờu dõ cụng bụ cho thõy cõc base Schiff v cõc
di vụng thiocarbanilid l nhợợng chõt cụ nhiờu tõc dung sinh hoc dõng quan
tõm, nhu khõng khuõn, khõng nõm, khõng lao, chụng phõn bo, trờn thuc tộ
nhiờu chõt dõ duỗfc dựng lm thuục. Bờn canh dụ, Camphor l mot trong
nhợợng nguụn nguyờn lieu thiờn nhiờn rố tiờn, dờ kiờrn nuục ta. Tự lõu,
Camphor dõ duỗfc sỷ dung trong Y-Duỗfc.
Xuõt phõt tự tõc dung sinh hoc cỹa Camphor vụi nhỷng cõn eu trờn,
chung tụi dõ tiờn hnh nghiờn cỷu dờ ti:
Tong hofp dõn xuõt Camphor v sof bụ thõm dụ tõc dung sinh hoc.

1

racemic. Ngành Duoc Viêt Nam dâ sân xuât duoc câ hai loai Camphor trên dé
sû dung trong Y-Duoc hoc. Loai ta tuyên cô trong loài cây Matricaria nhung
chua duoc sir dung vi cô nhiêu dôc tmh.
Cât kéo hai nuâc gô thân, la, cành non cây Long nâo (Cinnamomum
camphora T. Nees & Ebermeier Lauraceae-Ho Long nâo) thu duoc 2 phân,
phân dâc là Camphor, phân long là tinh dàu Long nâo.
Cây Long nâo con goi là cây Dâ, cây Chuong Thu, Chuong Nâo, Râ
Huong hay Maykhaokhinh (Lào). No duoc biét dén tù thé kÿ thiî VI vôi công
dung làm nuôc giâi khât [10]. Ô nuôc ta, cây Long nâo duoc trong thir dàu
tiên à Hà Giang thcti Phâp thuôc. Sau 1954, Long nâo duoc trong nhiêu à câc

3


tợnh miờn nui v l cõy cho bụng mõt cõc thnh pho do tan la rụng v la cõy
cụ khõ nõng hõp thu cõc kim loai nõng (Pb). Long nõo cụ nhiờu Di Loan,
Nhõt Bõn, cõc nuục Dụng Nam , Bõc M, Bõc Phi v miờn Nam nuục Phõp.
Long nõo l cõy gụ cao 10-15 m cụ khi 40-50m. Cõy song hng nghin
nõm, trong bõng quõ, la cụ mựi thom dc trung cỹa Long nõo. Thộo nhiờu ti
liờu, hm luỗfng Camphor trong la, thõn thucmg nhiờu hon trong cnh, rờ.
T le Camphor tu thuục vo tuội cỹa cõy. Cõy 5-10 tuoi cho nhiờu
Camphor trong lõ, cõy 40-50 tuội cho nhiờu Camphor gục, bụi võy nhiờu
nuục khai thõc Camphor tựf lõ do cõch ny cụ uu diởm khụng lm chột cõy v
nhanh thu hoach hon (Lien Xụ). Tuy nhiờn, võn cụ ti liờu lai cho rang hm
luỗmg Camphor nhiờu hay ft khụng phu thuục vo tuoi cỹa cõy.
Truục dõy, tai quõn khu IV cỹ, mụt don vi quõn dụi dõ chờ bot
Camphor tự lõ non vụi sõn luong vi kg bụt thụ/nõm dờ du trự thuục men trong
don vi mlnh. Cõc tợnh Tuyờn Quang, H Giang, Lo Cai, Yờn Bai cỹng dõ
tiờn hnh khai thõc cõy Long nõo [10].
Camphor cụn cụ trong cõy Sa Nhõn, Bach Dõu Khõ'u nhung hm luofng

Giai doan 2: Chuyén camphen thành isobomeol.
Dun câch thuÿ camphen vôi acid hùu cü tao este tuong ung cüa
isobomeol. Xà phông hoâ este trên bàng dung dich NaOH së cho
isobomeol và 1 ît bomeol. Vôi camphen nguôi ta thuông sir dung acid
acetic ket tinh và 1 luong nhô H2S04 2% làm xüc tâc.
O -C O - c h 3

H2S0 4 2%

NaOH

OH

CH3COOH kt

Giai doan 3: Oxy hoâ isobomeol.
Isobomeol và bomeol tao thành à phân ûng trên duoc oxy hoâ bàng
nhüng chàt oxy hoâ thich hop thu duoc Camphor. Nhung chat dùng dé
oxy hoâ cô thé là hôn hop cromic, KMn04 hoàc HNQ3.
/OH
/\

O

[O]

Tùf p-xymen: Hoà tan p-xymen trong côn, thêm HgS04 roi dun soi trong
60 h.
O




3) Phân üng vôi H2 tao isobomeol: Nhôm carbonyl bi khü thành alcol
bâc 2.
O

✓OH

/\

+H,

4) Phân üng cüa nhôm methylen (-CH2-) à vi tri a dôi vôi nhôm =CO:
Ha linh dông dê bi thay thé bâng nguyên tu halogen hoâc Na.
,o

o
H

H

CO,

'Na

fO

COOH

1.1.3. Tac dung sinh hoc- thig dung- mot so dang thuôc cô chîïa Camphor

Camphor côn cô thé duoc dùng làm nguyên lieu trong tong hop mot sô
thuôc, làm chât bâo quân trong mÿ pham.
c. Câc dang thuoc cô chira Camphor trên thi trufrng [9],
1) Dùng trong (tâc dung tro tim, tro hô hâp, tri ho, long dôm).
1. Camphona - XNDP 2/9 - TPHCM.
2. Camphosol - XNLHD Hâu Giang / Càn Thü.
3. Camphosulfonat - Cty Duoc Vât tu y té Cüu Long - Vînh Long.
4. Camphostyl - XNDPTW 25 - TPHCM.
5. NeO codion - Phâp.
2) Dùng ngoài dang cao, dâu xoa (tri nhü’c dâu, chông mât, câm cüm, so
müi, ho khan, ho cô dcrm, say tàu xe, tri côn trùng, ràn rét, muôi càn).
Thucmg phôi hop vôi câc tinh dâu Tràm, Que, Huong nhu, Dinh
huong.. .trong câc công thûc bào ché dé tao câc biêt duoc khâc nhau.

8


1. Dõu cự l Mentholatum - Cty TNHH Rohto - Mentholatum-VN.
2. Cao Sao Vng-XNDPTW 26 - TPHCM.
3. Cao Trirụng Son-XNDPTW 2 - HN.
4. Dõu giụ Kim - Cụng ty Sanofi pharma - VN - TPHCM.
5. Dõu Khuynh Diờp - XNDPTW 25 - TPHCM.
6. Dõu nụng Lac D - XNDPTW23 - TPHCM.
7. Dõu Phõt Linh - To hop Trucfng Son - Q ll - TPHCM.
8. Con Long Nõo - XNHD - HN.
9. Con thuục Con Rễng - XNDPTW 24 - TPHCM.
10. Con xoa bụp - XNDPTW 26 - TPHCM.
11. Cao xoa Su Tir - India.
12. Cự l Con Mốo (Cự l Sao Vng) - China.
13. Dõu giụ Vim nõu - Vimedimex II - VN.

Trong phân üng công hop cüa hop chat carbonyl, trung tâm ai diên tu à
nguyên tuf C cô vai trô quyét dinh, vi câc phân üng à C vôi câc tac nhân ai
nhân cho sân phâm bên vüng. Goi B- là dôi tuong ai nhân, B- cô khâ nàng
cung cap cho phân ûng mot dôi diên tuf. Cô thé chia B- thành 3 nhôm lôn dua
trên su ton tai và giâi phông nhu thé nào cüa dôi e trong B- dô:
- Câc base
- Câc base an
- Câc hop chat acid
Trong khoâ luân này chüng tôi chî dê câp dén phân üng ngung tu giûa
hop chat carbonyl vôi câc base kiëu NH2-B tao ra sân pham két tinh cô diëm
nông chây xâc dinh.
H+

C=

O + H2N -B --------► ^ C = N-B +H20

1.2.1. C
Cụ 2 yeu tụ diờn tỹ õnh huong tụi tục dụ phõn ỷng.
Yờu tụ 1: Diờn tich duong riờng phõn (+8) trờn C cỹa nhụm carbonyl
cng lụn thi tục dụ phõn ỹng cng lụn v nguỗfc lai.

>C = O

S(+) ụ(-)
Diờn tich duong riờng phõn trờn C bi õnh huụng truc tiờp bụi cõc gục R liờn kột vụi
carbon.

11


-

Gôc R là alkyl cô khâ nâng dây diên tü (e) gây hiêu ûng +1, +M làm

giâm khâ nâng phân üng ANdo 1 phân tri so diên tich duong trên nguyên tü C
bi trung hoà bôi câc e. Goc R càng lôn khâ nàng dây e càng 1cm.
Vf du: Théo thü tu tâng dàn tmh dây e
CH3- < CH3-CH2- < CH3-CH2-CH2- Goc R cô khâ nàng hüt e (hiêu üng -I, -M) làm tàng khâ nâng phân üng
An do tri sô' diên tich duong trên C tàng. Dâc biêt goc R là nhân thom (aryl)
cô khâ nàng hüt e do câc e tham gia vào hê thông liên hop à nhân thom. Su cô
mât và vi tri câc nhôm thé trên nhân thom cüng ânh huông dén khâ nàng phân
üng. Nhôm thé loai 1 (alkyl, -OH, -OCH3...) gây hiêu üng +1, +M làm giâm
khâ nàng phân ûng AN. Nhôm thé loai 2 (-CHO, -N02,-C00H...) gây hiêu üng
-I, -M làm tàng khâ nâng phân üng AN.
Yéu to 2 : Mât dô e trên phân tü H2N-B càng lôn toc dô phân üng càng
lôn và nguoc lai.
Nito trong phân tü H2N-B cô dôi e tu do nên H2N-B là tac nhân ai nhân.

I
II

I
c.

Yộu to xuc tõc.

Phõn ỷng AN cụ thở dựng xỷc tõc l acid hoõc base hoõc khụng cn xỷc
tõc. Chon chõt xỷc tõc dua trờn tmh õi nhõn cỹa tõc nhõn õi nhõn.
Tõc nhõn õi nhõn cụ tinh õi nhõn yộu (tmh base yộu) cn xỷc tõc l cõc
acid manh (HC1, H2S04). Nguoc lai cõc tõc nhõn õi nhõn cụtmh

õi nhõnmanh

(tmh base manh) cn xỷc tõc l acid yộu (CH3COOH), mụi truụng trung tmh
thõm chf base yộu. Cỹ chộ xỷc tõc :
- Xỷc tõc l base:
â
B -N H 2 + OH' B -N H + H20
â

v

â + h 2o

. - h 2o

x


/

@
C -O H + B -N H 2

v
X -O H

/ I

/C -O H

-H 2 O \© ^ 0 .
-H
=5^= .C - N H - B ^

/

V
/; C = N - B

nh2 -b

©

Phân üng xây ra thuàn lai nhâ't tai pH nhât dinh chû không phâi trong
môi trucfng acid manh hay base manh. Môi câp carbonyl - NH2B cô 1 tri s6 pH
dàc trung mà à già tri pH tôi uu dô [carbonyl],[B-NH2] dat duoc eue dai và
hiêu suât phân üng là cao nhât. Cô nghîa là hop chât carbonyl duoc hoat hoâ
manh (nhô acid) dông thôi côn 1 phân lôn thành phân âi nhân à dang tu do


B _N H \

/

B -N H /

x

+ Du hỗfp chõt carbonyl dc biờt cõc aldehyd rõ't dờ bi oxy hoõ:
[O]

A r-C H O -------- Ar-COOH

- Thụi gian phõn ỹng: Thụi gian di gõy phõn hu sõn phõm v tao sõn
phõm phu, thcfi gian quõ ngn khụng dỷ dộ phõn ỹng xõy ra, vợ võy phõi chon
thụd gian phự hop dộ phõn ỹng xõy ra gn nhu hon ton, cõc chõt tao thnh
khụng bi phõn hu v han chộ sõn phõm phu. Vụi cõc base Schiff, thcfi gian
phõn ỹng thfch hop nhõt l 2-4h.
- Nhiờt dụ phõn ỹng: Nhiờt dụ co vai tro lm tng toc dụ phõn ỹng nhung
chợ nờn duy tri phõn ỹng ụ nhiờt dụ thfch hỗfp. Nhiờt dụ quõ cao dờ gõy phõn
hu cõc chõt ban dõu v sõn phõm. Phõn ỹng base Schiff cụ thộ xõy ra trong
dieu kiờn dun nụng hoc dộ nhiờt dụ phụng.
- Dung mụi: Dung mụi cụ vai trụ ho tan cõc chõt tham gia phõn ỹng l
chõt rn. Ngoi ra, nụ cụn cụ tõc dung lm tng hoc giõm tmh phõn eue cỹa
liờn kột >0=0 v mõt dụ diờn tỹ trờn N cỹa tõc nhõn ai nhõn.
Tụm lai, tu thuục cõc chõt ban du, tmh chõt phõn ỹng v sõn phõm tao
thnh m lua chon chõt xỹc tõc, dung mụi, nhiờt dụ, thcfi gian phõn ỹng thfch
hỗfp.


ch3

ầS
nh2

C6H5- NH-N

=

Chong lao,
phong

C O -N H -N = C

Cutizon (p-isopropyl benzaldehyd
thiosemicarbazon )
Nitrin (amino benzaldehyd phenyl
hydrazon)

nh2

^ Q

(3-methoxy-4-hydroxybezaldehyd
isonicotinoyl hydrazon)

N

O0
0 2N

Cụng dung

C=S
1
nh2

c h 3- c h ^

3

Biờt duỗfc

(5-nitro2-furfuraldehyd
semicarbazon)

Nifuroxim


CH N - OH

Khõng khuõn

(anti-5-nitro furaldoxim )

Khõng nõm

Trong nhỷng nõm gõn dõy, cõc nh khoa hoc dõ rat linh dụng trong
viờc phụ'i hop cõc nhụm chỷc cụ tõc dung khõng khuõn nhu nitro, sulfamid,

16

- Tỹ UV-VIS, que cõy VSV, nụi hõ'p tiờt trựng, bợnh non, hụp pộtri...
- Bõn sõc k Silicagel Kieselgel 60 F254(Merck), mao quõn, bợnh sc
k, dốn tỹ ngoai, bợnh chỹa hoi iod bõo ho
- Mõy do nhiờt dụ nụng chõy Gallenkamp
- Mõy ghi phộ hụng ngoai Perkin Elmer vụi k thuõt lm viờn nộn KBr
trong vựng 4000-500cm1

18


- May ghi pho tu ngoai Cary 1E UV- Visible Spectrophometer varian
- Dèn tir ngoai Vilber Lourmat

I O

~Ô I

Hinh 1: Sa do dung eu thi nghiêm.
2.2. QUÂ TRÎNH THlTC NGIÊM VÀ KÉT QUÂ.

Dua vào tmh chât cüa nhôm carbonyl, chüng tôi làm phân ûng ngung tu
vôi câc hop chât H2N-B theo phuang trînh phân üng sau:

IJhg vôi môi goc B khâc nhau cô câc sân phâm khâc nhau. Xem bâng 2.

19


Bâng 2: Tôm tât câc chât së tong hop dira trên phân timg ngung tu.
B

n h - nh2

v ^ N - N H - C —NH2

L iJ

no2

1

Chât VI

Sau khi thuc hiên phân ûng ngung tu tao thiosemicarbazon camphor
chüng tôi tien hành dông vông thiazolidinon - 4
2.2.1. Tong hop imin cüa sulfanilamid và camphor (Chât I).
\^ 0

-N

nh2

- h 2o
-------->
H+

Tien hành:
Trong bînh câu 3 co dung tich 250ml (cô lâp sinh hàn hôi luu, nhiêt ké)
cho vào 1,52g camphor (0,01mol) và 20ml EtOH tuyêt dôi, dun hôi luu câch
thuÿ cho dén tan hoàn toàn. Cho tiép 1,72g sulfanilamid (0,01mol) và 0,5ml
acid HC1 dâm dàc. Tiép tue dun hôi luu câch thuÿ cô khuâ'y, duy tri nhiêt dô à