Công trình được hoàn thành tại:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

PGS. TS. TRƯƠNG THẾ KỶ Phản biện 1: GS.TSKH. Trần Văn Sung
Viện Hóa Học – Viện KHCNVN
Phản biện 2: PGS.TS. Hoàng Minh Châu
Đại học Y Dược TP.HCM
Phản biện 3: PGS.TS. Đỗ Hữu Nghò
Trường Đại học Dược Hà Nội

Luận án được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước
Tổ chức tại ĐẠI HỌC Y DƯC TP. HỒ CHÍ MINH

Vào hồi 8 giờ, ngày 27 tháng 11 năm 2007

Có thể tìm hiểu luận án tại:
Thư viện Quốc Gia Việt Nam
Thư viện Khoa học Tổng hợp TP. Hồ Chí Minh
Thư viện Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Nguyễn Ngọc Vinh, Trương Thế Kỷ, Tô Thò Kim Quyên (11-
2005), “Tổng hợp dẫn chất 3-(hydrazino-2-oxoethyl)-
4(3H)-quinazolinon”, Tuyển tập các công trình Hội Nghò
khoa học và công nghệ hóa hữu cơ toàn Quốc lần thứ ba,
Hà Nội, Việt Nam, tr. 189-192.

hợp chất được quan tâm nhiều nhất trong hệ dò vòng quinazolin, hệ
dò vòng ngưng tụ giữa vòng benzen và vòng pyrimidin.
Hiện nay, các dẫn chất quinazolinon được nhiều nhà nghiên cứu
trên thế giới quan tâm do có các tác dụng sinh học phong phú như:
tác dụng an thần gây ngủ, tác dụng giảm đau, tác dụng chống động
kinh, tác dụng làm mềm cơ, tác dụng kháng khuẩn, tác dụng trò tiểu
đường, tác dụng chống viêm, tác dụng chống ung thư…
Thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dò
vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học” chúng tôi mong
muốn đạt các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon bằng
một số phản ứng đóng vòng khác nhau. Thực hiện biến đổi cấu
trúc ở phần nhân benzen mà chủ yếu là tạo dẫn chất 6-nitro-
4(3H)-quinazolinon, biến đối cấu trúc ở vò trí số 2 và số 3 của phần
dò vòng pyrimidin.
2. Xác đònh cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các
phương pháp phân tích hóa lý hiện đại như: phổ hồng ngoại, phổ
1
H NMR,
13
C NMR và phổ khối.
3. Thử sàng lọc tác dụng kháng khuẩn, tác dụng kháng nấm, tác
dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào RAW 264,7, tác
dụng giảm đau và tác dụng gây ngủ của các dẫn chất 4(3H)-
quinazolinon tổng hợp được.
2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI
Trong quy hoạch tổng thể về phát triển Hệ thống Y tế Việt Nam
giai đoạn đến năm 2010 và tầm nhìn đến năm 2020 của Chính phủ,

- Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang.
- Chương 3. Kết quả nghiên cứu 63 trang.
- Chương 4. Bàn luận 24 trang.
Luận án có 51 bảng, 8 sơ đồ và 130 tài liệu tham khảo. Phần phụ
lục là các phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được.

3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. HÓA HỌC CÁC HP CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
1.1.1. Lòch sử phát hiện, danh pháp các hợp chất quinazolin và
4(3H)-quinazolinon
Tên quinazolin (tiếng Đức là chinazolin) ngày nay được dùng để
chỉ hệ dò vòng 1,3-benzodiazin (1). Tên này do Widdige A. ở
trường Đại học Leipzig đưa ra lần đầu tiên vào năm 1887 khi quan
sát các hợp chất là các đồng phân với các dẫn chất cinnolin (2) và
quinoxalin (3). Trong Luận án chúng tôi sử dụng danh pháp và
cách đánh số các hợp chất hữu cơ theo IUPAC, các thuật ngữ Latin
được Việt hóa theo qui đònh của Dược điển Việt Nam III.
1.1.2. Phân loại các hợp chất quinazolin và 4(3H)-quinazolinon
Các hợp chất có chứa nhân quinazolin chia thành ba nhóm khác
biệt tùy theo các đặc tính vật lý, hóa học và phương pháp tổng hợp.
Các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon là một nhóm chất được quan tâm
nhiều nhất của các hợp chất quinazolin.
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp các dò vòng chứa nhân
4(3H)-quinazolinon
Các phương pháp tổng hợp gồm:

chia thành 5 nhóm:
Nhóm 1: gồm các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon được biến đổi cấu
trúc ở vò trí số 3 bằng phản ứng alkyl hóa, hydrazid hóa và
hydrazon hóa.
Nhóm 2: gồm các dẫn chất 6-nitro-4(3H)-quinazolinon được biến
đổi cấu trúc ở vò trí số 3 bằng phản ứng alkyl hóa, hydrazid hóa và
hydrazon hóa.
Nhóm 3: gồm các hợp chất 4(3H)-quinazolinon mang nhóm methyl
ở vò trí số 2.
Nhóm 4: gồm các dẫn chất của 3-amino-2-methyl-4(3H)-
quinazolinon ngưng tụ với các aldehyd thơm.
Nhóm 5: gồm các dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on là các dẫn
chất 4(3H)-quinazolinon mang nhóm thion ở vò trí số 2.

5
2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ
2.2.1. Hóa chất, dụng cụ và thiết bò dùng trong tổng hợp hóa
học
2.2.1.1. Hóa chất
Các hóa chất có tiêu chuẩn phù hợp với mục đích sử dụng cho tổng
hợp hóa học, tinh chế sản phẩm và sắc ký lớp mỏng.
2.2.1.2. Dụng cụ
Dụng cụ thông dụng dùng trong tổng hợp hóa học. Bình sắc ký
CAMAG, bản mỏng Silicagel 60 F
254
tráng sẵn (Merck). Đèn soi tử
ngoại hai bước sóng 254 nm và 366 nm CAMAG
. Máy khuấy từ.
Bể đun cách dầu điều khiển nhiệt độ và thời gian bằng bộ điều
khiển kỹ thuật số. Máy cất cô quay dưới áp lực giảm. Tủ lạnh, tủ

trong phòng kiểm nghiệm Dược lý.
2.3. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
2.3.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Các phản ứng tổng hợp được trình bày tóm tắt trong Sơ đồ 2.1.
COOH
NH
2
HCONH
2
150
o
C, 3h
N
NH
O
CH
3
ONa/MeOH
Xúc tác KI, 12h
N
N
O
O
OCH
3
ClCH
2
COOC
2

O
N
N
O
N
O
N
CH
3
H
3
C
11
7
129
130
131
132a-g
1
2
3
4
5
6
7
8

Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic.


ClCH
2
COOC
2
H
5
N
N
O
2
N
O
O
OC
2
H
5
H
2
N-NH
2
/DMF
N
N
O
O
2
NCH
2
CONHNH

2
H
5
O
O
N
N
O
O
2
N
H
N
O
N
CH
3
OC
2
H
5
O
N
N
O
O
2
N
H
N

2
O
Δ
N
O
O
CH
3
-H
2
O
N
N
O
CH
3
1
6
0
o
C
,

3
h
P
P
A
A
r

CDMF
N
S
N
S
H
2
N
NHCOCH
3
N
H
O
N
S
11
24
139a,b
140a-d
141
142
1
2
3
4
5
6
7
8
1

2
.H
2
O/DMF
80
o
C, 30 phút
N
N
O
N
CH
3
Ar-CHO
Ar
80
o
C, 2 h
AcOH/ ethanol
24
143 144a-g
1
2
3
4
5
6
7
8


N
O
SH
hồi lưu 6 hEthanol
N
N
O
Ph
S
Ph
Ph
H
COOH
NH
2
CS
2
KOH
MeOH
N
N
O
Ar
SH
Ar-NH
2
N
N
O
Ar

-
Phổ hồng ngoại (IR).
- Phổ
1
H NMR và phổ
13
C NMR.
- Phổ khối.
- Xác đònh góc quay cực và góc quay cực riêng.
2.5. PHƯƠNG PHÁP THỬ SÀNG LỌC TÁC DỤNG SINH
HỌC
Luận án đã đề cập đến các phương pháp thử sau:
- Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm.
- Tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
kích thích bởi lipopolysaccharid
(LPS) trên tế bào RAW 264,7.
- Tác dụng giảm đau theo phương pháp của Koster và cộng sựï.
- Tác dụng an thần gây ngủ.
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. TỔNG HP CÁC DẪN CHẤT 4(3H)-QUINAZOLINON
3.1.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 4(3H)-quinazolinon (7)
- Ester methyl của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (129)
- Hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (130)
- 3-(2-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)-2-oxoethyl)-4(3H)-
quinazolinon (131)

acetyl) hydrazono) butyric (137)
- (Benzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-
yl) acetic (138a)
- (2-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138b)
- (3-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138c)

11
- (4-Hydroxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138d)
- (2-Methoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138e)
- (3-Hydroxy-4-methoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-
oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (138f)
- (2,3-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138g)
- (2,5-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138h)
- (3,4-Dimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138i)
- (2,4,5-Trimethoxybenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic (138j)
- (4-Bromobenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138k)
- (4-Clorobenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138l)
- (2,4-Diclorobenzyliden) hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic (138m)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 134, 135, 136, 137, 138a-m là

4(3H)-quinazolinon (144d)
- 3-(2,3-Dimethoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144e)
- 3-(2,4-Dimethoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144f)
- 3-(2,5-Dimethoxybenzylidenamino)-2-methyl-
4(3H)-quinazolinon (144g)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 144b-g là các hợp chất mới chưa
thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.

13
3.1.5. Tổng hợp dẫn chất 2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Luận án đã mô tả cách tiến hành, hiệu suất phản ứng, dung môi kết
tinh và nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất có tên dưới đây:
- 3-Ethyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (146)
- 3-o-Tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151a)
- 3-(3-Clor-2-methylphenyl)-2-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151b)
- 6-Clor-3-o-tolyl-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151c)
- 7-Clor-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151d)
- 6-Hydroxy-3-o-tolyl-2-thioxoquinazolin-4(3H)-on (151e)
- 3-(3-(Trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151f)
- 6-Clor-3-(3-(trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151g)
- 3-(4-(Trifluoromethyl) phenyl)-thioxoquinazolin-
4(3H)-on (151h)
Trong các hợp chất trên, hợp chất 151a-h là các hợp chất mới chưa
thấy công bố trong các tài liệu tham khảo.
3.2. THỬ SÀNG LỌC TÁC DỤNG SINH HỌC

xúc tác bởi COX-2 và
NO xúc tác bởi iNOS ở các tế bào RAW 264,7 được xử lý với LPS.
% ức chế
Sản xuất PGE
2
ở nồng độ Sản xuất NO nồng độ
Hợp chất
10 μM 50 μM 10 μM 50 μM
140a
9,6 2,1 4,9 5,4
140b
2,6 10,3 0,3 1,5
140c
0,0 0,0 5,9 10,0
146
20,5 56,6 5,8 13,0
148
81,5 94,4 0,5 0,7
151a
65,3 93,2 0,0 0,0
151b*
60,9 94,9 0,0 28,5
151c
13,6 58,8 0,0 0,0
151d
77,2 92,4 0,0 0,0
151e
14,3 43,6 3,0 1,0
136
3,4 6,5 0,0 0,0

Tỉ lệ (%)
so với chứng
Số lần
xoắn bụng
Tỉ lệ (%)
so với chứng
Chứng 4,38 ± 0,85 100 40,18 ± 5,52 100
Aspirin 8,47 ± 2,60** 193,38 10,47 ± 3,77*** 25,99
Indomethacin 8,50 ± 1,83* 194,06 14,77 ± 4,14*** 36,67
136 4,60 ± 0,56 105,02 20.40 ± 2,59*** 50,65
138k 3,50 ± 0,89 79,91 25,17 ± 7,93* 62,49
138l 3,60 ± 1,73 82,19 29,00 ± 8,47* 72,00
138m 2,67 ± 0,77 60,96 25,83 ± 5,47*** 64,13 16
Mức *: P < 0,05; Mức **: P < 0,01; Mức ***: P < 0,001.
Ghi chú: không có chuột chết sau 72 giờ kể từ lúc uống thuốc. So
với lô chứng cả 4 lô dùng thuốc nghiên cứu đều thể hiện tác dụng
giảm đau với các mức độ khác nhau.
3.2.3.2. Kết quả thử tác dụng giảm đau của các hợp chất 2-methyl-
4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3
Kết quả thử nghiệm được trình bày tóm tắt trong Bảng 3.49.
Bảng 3.49. Tiềm thời và số cơn đau trong 30 phút của chuột nhắt
uống hợp chất 139a, 139b, 140a, 140b, 140c.

Tiềm thời Số cơn đau
Lô
Phút
Tỉ lệ (%)

nhiều lô, mỗi lô 6 con. Lô chứng: cho chuột uống dung dòch chứa
0,25% natri carboxymethylcellulose và 0,20% polysorbat với
lượng 0,1 ml/10 g thể trọng chuột. Lô thử: cho chuột uống hỗn dòch
chứa chất thử nghiệm với liều thử là 100 mg và 200 mg/kg thể
trọng chuột. Lô đối chiếu: cho chuột uống hỗn dòch chứa
methaqualon với liều thử là 100 mg và 200 mg/kg thể trọng chuột.
Theo dõi trạng thái chuột sau khi thức tỉnh. Tính thời gian tiềm
phục, thời gian tác dụng và cường độ tác dụng sẽ là trung bình của
6 chuột trong lô cho từng chất thử nghiệm. Kết quả thử nghiệm
được trình bày tóm tắt trong bảng 3.51.
Bảng 3.51. Kết quả thử nghiệm tác dụng gây ngủ của hợp chất 140d
đối chiếu với methaqualon.
Chất
thử nghiệm
Thời gian
tiềm phục
(phút)
Thời gian
bắt đầu mất
phản xạ
(phút)
Thời gian bắt
đầu mất phản
xạ co chân
(phút)
Thời
gian bắt
đầu mê
(phút)
Thời gian

hợp chất này.
4.1.2. Tổng hợp các dẫn chất hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-
4H-quinazolin-3-yl) acetic
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được. Đề nghò cơ chế
phản ứng tổng hợp hợp chất 131 và 136. Về cấu trúc đối với
hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (135)
và các dẫn chất hydrazon cũng có sự tồn tại đồng phân tautomer
enol - ceton ở các hợp chất này.
4.1.3. Tổng hợp các dẫn chất 2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế
ở vò trí 3
Bàn luận tập trung chủ yếu vào một số điểm đáng chú ý về phổ
1
H NMR và
13
C NMR của các chất tổng hợp được. Đối với hợp
chất 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on (24), nhóm C=O trong phổ
hồng ngoại có tín hiệu khoảng 1755 cm
-1
. Đã bàn luận về phản ứng
đóng vòng giữa benzoxazinon (24) với 4-aminobenzotrifluorid
trong acid polyphosphoric được điều chế tại chỗ cho 2-methyl-3-
(4-(trifluoromethyl) phenyl)-4(3H)-quinazolinon (139a), về phản
ứng giữa 2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-on với 3-amino-1H-1,2,4-
triazol trong dung môi DMF khan.

19

từ hydrazid của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-acetic
Đề cập đến mối liên hệ về cấu trúc của các dẫn chất từ hydrazid
của acid (6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic (138a-m) với
cấu trúc của halofuginon (153) và febrifugin (121), đây chính là cơ
sở để tiến hành thử nghiệm sàng lọc tác dụng kháng khuẩn và
kháng nấm của nhóm hợp chất này.
4.2.1.2. Thử tác dụng kháng khuẩn kháng nấm của các dẫn chất
2-thioxoquinazolin-4(3H)-on
Tác dụng kháng khuẩn của các dẫn chất thuộc dãy 2-
thioxoquinazolin-4(3H)-on với các nhóm thế khác nhau ở vò trí số 2

20
và 3 đã được đề cập trong nhiều nghiên cứu gần đây. Vì các dẫn
chất tổng hợp có cấu trúc tương tự nên chúng tôi đã thử sàng lọc
tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của các hợp chất này. Trong
quá trình thử sàng lọc chỉ có hợp chất 151f có tác dụng trên S.
aureus và B. subtilis với MIC trên S. aureus là 50 μg/ml và B.
subtilis là 50 μg/ml. Chúng tôi cũng đã bàn luận về mối liên quan
cấu trúc - tác dụng của hợp chất 151f.
4.2.2. Thử tác dụng ức chế sản xuất PGE
2
và NO trên tế bào
RAW 264,7
Đã có những nhận xét về tác dụng tác dụng ức chế sản xuất PGE
2

xúc tác bởi COX-2 và NO xúc tác bởi iNOS ở các tế bào RAW
264,7 được xử lý với LPS của các hợp chất 2-thioxoquinazolin-
4(3H)-on có. Hiện nay vẫn chưa thấy có tài liệu nào công bố về tác
dụng ức chế sản xuất PGE

Về cấu trúc, nhóm hợp chất này cũng tương tự nhóm hợp chất các
2-methyl-4(3H)-quinazolinon thế ở vò trí 3, chỉ khác nhóm methyl
được thay bằng nhóm SH với hy vọng làm tăng tác dụng giảm đau,
sự phân cực hóa tại vò trí này đã làm mất đi tác dụng gây ngủ đồng
thời không làm xuất hiện tác dụng giảm đau.
4.2.4. Kết quả thử tác dụng gây ngủ
Thử tác dụng gây ngủ của hợp chất 140d đối chiếu với
methaqualon cho thấy hợp chất 140d có tác dụng gây ngủ tương
đương với thuốc ngủ methaqualon. Từ các kết quả nghiên cứu
chúng tôi đã bàn luận về mối liên quan cấu trúc - tác dụng gây ngủ
của hợp chất 140d.
KẾT LUẬN
Thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới của dò
vòng 4(3H)-quinazolinon có tác dụng sinh học” chúng tôi đã đạt
được các mục tiêu của đề tài đặt ra về:
1. Tổng hợp các dẫn chất 4(3H)-quinazolinon
Trong 5 nhóm dẫn chất 4(3H)-quinazolinon đã nghiên cứu, chúng
tôi đã tổng hợp được 55 hợp chất trong đó có 47 dẫn chất 4(3H)-
quinazolinon chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo (theo
tra cứu Chemical Abstracts một cách hệ thống) được tóm tắt như
sau:

22
1.1. Tổng hợp các dẫn chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-
quinazolin-3-yl) acetic
Đã tổng hợp được 11 dẫn chất gồm 3 dẫn chất trung gian và 8 dẫn
chất từ hydrazid của acid (4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) acetic. Các
hydrazon mới đều tồn tại vấn đề đồng phân tautomer ceton-enol
điển hình được các nhà nghiên cứu cấu trúc của Viện Hóa học -
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam đặc biệt quan tâm.