
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LAN HƢƠNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ
TÁC DỤNG SINH HOC MỘT SỐ DẪN
CHẤT ACID THIAZOLIDIN-4-
CARBOXYLIC

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014
2


TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LAN HƢƠNG


Cui cùng tôi xin gi li cn b m và bn bè - nhi luôn
ng viên, khích l tôi trong cuc sng và hc tp.

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2014
Học viên

Nguyễn Thị Lan Hƣơng 
DANH MC CH, KÝ HIU VIT TT
DANH MC CÁC BNG
DANH MC CÁC HÌNH V
T VN
 
NG QUAN 2
1.1. Khái quát chung v dn cht thiazolidin 2
1.2. Khái quát chung v acid thiazolidin-4-carboxylic và dn cht 2
1.3. Tính cht hóa lý 3
1.4. Tác dng sinh hc 3
1.4.1. Tác dụng chống oxy hóa 3
1.4.2. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao 4
1.4.3. Tác dụng giãn mạch, hạ áp 9
1.4.4. Tác dụng ức chế virus cúm A 13
1.4.5. Tác dụng chống ung thư 13
1.5. ng hp các dn cht ca acid thiazolidin-4-carboxylic 16
1.5.1. Phản ứng đóng vòng tạo acid thiazolidin-4-carboxylic. 16
1.5.1.1. Tng hp TCA t L-cystein và dn cht benzaldehyd 16
1.5.1.2. Tng hp TCA t L-cystein hydroclorid monohydrat và dn cht benzaldehyd 17
1.5.1.3. Tng hp TCA t L-cystein hydroclorid monohydrat và butanon 18

(3b)  35
3.1.2.3. Tng hp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-
carboxylic (3c) 36
3.1.2.4. Tng hp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazolidin-
4-carboxylic (3d). 36
3.1.3. Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-phenyl thiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất 37
3.1.3.1. Tng hp acid 3-benzoyl-2-phenyl thiazolidin-4-carboxylic (4a) 37
3.1.3.2. Tng hp acid 3-benzoyl-2-(4-clorophenyl) thiazolidin-4-carboxylic (4b) 38
3.1.3.3. Tng hp acid 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic
 39 3.1.3.4. Tng hp acid 3-benzoyl-2-(2-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic
 39
3.1.4. Tóm tắt kết quả tổng hợp được 40
3.2. KI TINH KHIT 42
3.3. NH CU TRÚC 43
3.3.1. Phổ hồng ngoại 43
3.3.2. Phổ khối lượng 44
3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 45
3.4. HOT TÍNH SINH HC 48
3.4.1. Hoạt tính kháng khuẩn 48
3.4.2.Hoạt tính kháng nấm 50
3.4.3. Hoạt tính gây độc tế bào 51
N 53
4.1. V tng hp hóa hc 53
4.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất 53
4.1.2. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất 53
4.1.3 Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất 54
4.2. V cu trúc 54

50

N gây tác dng th
HOBt
Hydroxybenzotriazol
1
H-NMR
Ph cng t ht nhân proton
(
1
H - Nuclear Magnetic resonance spectroscopy)
IC
50

N c ch ng th
(Inhibition concentration at 50%)
IR
Ph hng ngoi (Infrared spectroscopy)
MIC
N c ch ti thiu
(Minimum inhibitory concentration)
MS
Ph khng (Mass spectrometry)
R
f

H s  (Retension factor)
SKLM
Sc ký lp mng
T

Bng 1.6 Kt qu th hot tính c ch ACE ca dn cht3-(2-
cinnamamidoethylsulfonyl)thiazolidin-4-carboxylat 12
Bng 1.7 Kt qu th tác dng c ch NA ca mt s cht 13
Bng 1.8 Kt qu tác dng cha acid (4R)-2-phenyl-N-
tetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (22a) 14
Bng 1.9 Kt qu a các cht 2-(4-acetamidophenyl)-N-
hexadecylthiazolidin-4-carboxamid (18a) 15
Bng 1.10 Kt qu tác dng cha 2-phenyl-3-propionylthiazolidin-4-
carboxylat ethyl ester (24) 16
Bng 2.1 Danh mc các nguyên liu 23
Bng 2.2 Danh mc các thit b, dng c 24
Bng 3.1 Tóm tt kt qu các dn cht tng hc 40
Bng 3.2 Kt qu ki tinh khit b nóng chy 42
Bng 3.3 S liu ph IR cm
-1
ca các cht 3a-d 43
Bng 3.4 S liu phân tích ph khng ca các cht 3a-d 44
Bng 3.5 S liu phân tích ph
1
H-NMR ca các cht 3a-d 45
Bng 3.6 ng kính vóng vô khun ca 3a-3d(D mm). 49
Bng 3.7 ng kính vòng vô nm ca 3a-3d(D mm). 51
Bng 3.8 Kt qu th hoc t bào 52 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ

Trang
Hình 1.1 Công thc cu to ca acid thiazolidin-4-carboxylic 2
Hình 1.2 Công thc cu to ca các dn cht acid 2-arylthiazolidin-4-carboxylic 4

 , 

i: “Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng
sinh học một số dẫn chất acid thiazolidin-4-carboxylic” 
1.a  thiazolidin-4-carboxylic
2.ain vitro 


2

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Khái quát chung về dẫn chất thiazolidin
 
.


3
H
7
NS

 thiol và
 aldehyd  ceton. Vòng thiazolidin ,   trong
 .   vòng thiazolidin 
ra thiol và aldehyd  ceton  .
vòng 
rong nhóm kháng sinh penicilin-  
.

1.4.1. Tác dụng chống oxy hóa

           
agie L-thiazolidin-4-carboxylat (NaTC, MgTC) 

              
r
 
  -






4


[17].
Theo    , vi nhiu nghiên c  ng vt rng ln và các
nghiên cc thc hin  Châu Âu, cho thy rng s kt hp ca
TCA và acid folic có tác dng chc bit trên t bào gan. Các bng chng
cho thy rng b sung TCA vào ch  m quá trình lão hóa  ng vt có
i th [13].
1.4.2. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao
Z
c       -arylthiazolidin-4-carboxylic (TCA) và 3-tert-
butoxycarbonyl-2-arylthiazolidin-4-carboxylic (TBTCA)
2

H
OH
H
H
Ac
H
H
OMe
H
H
Ad
H
H
Br
H
H
Ae
OH
H
H
F
H
Ag
OH
H
H
Cl
H
Ah
OH


Bảng 1.1: Kết quả IC
50
thử hoạt tính kháng khuẩn của TCA
STT

IC
50
(µg/ml)

Gram âm
B. Subtilis
S. aureus
P. aeruginose
E. coli
1
Aa
3,125
12,5
>50
25
2
Ab
25
>50
25
>50
3
ac
12,5

>50
25
12,5
9
Ak
25
12,5
25
25
10
kanamycin G
0,39
1,562
3,125
3,125
11
penicilin B
1,562
1,562
6,25
6,25
-tert-butoxycarbonyl-
2-arylthiazolidin-4-
50
kháng



H
Bd
H
H
Br
H
H
Be
OH
H
H
F
H
Bg
OH
H
H
Cl
H
Bh
OH
H
H
Br
H
Bi
OH
Br
H
Br

50
(µg/ml)

Gram âm
B. Subtilis
S. aureus
P. aeruginose
E. coli
1
Ba
3,125
0,78
0,78
0,39
2
Bb
0,39
3,125
0,39
0,78
3
Bc
3,125
1,562
0,39
0,78
4
Bd
3,125
3,125

0,39
0,69
10
kanamycin G
0,39
1,562
3,125
3,125
11
penicilin B
1,562
1,562
6,25
6,25

 
-tert-
 Be 

50

50
= 0.195µg/ml) [30].

-acetyl -2-phenylthiazolidin-4-carbo
kháng            : Bacillius
subtilis, Bacillus pumilus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli  
Candida utilis [13]:
subtilis, P. aeruginosa, E. coli   I, K      
(MIC=75-B. subtilis, B. pumilus, P. aeruginosa, E. coli, trong
 K có tác d-125µg/ml [13].
ng s ng hp 64 dn cht TCAvà th hot
tính kháng vi khun lao: Mycobacterium tuberculosis H37Rv (MTB),
Mycobacterium smegmatis (MC
2
). Hot c so sánh vi các kháng
sinh isoniazid (INH), rifampicin (RIF), ciprofloxacin [33].

R
1
= H, OCH
3
R
2
= H, F, NO
2
, OH
Ar= , , , 
F, R
1
= H
G, R
1
= CH
3

H, R
1

thiazolidin-4-yl)methanon La)

9

Kt qu cho thy tt c các cht có hot tính kháng nm yi
vi Candida albicans (CA) thì ng ca các nhóm th ti kh 
 [25].
Bảng 1.3:Kết quả thử tác dụng sinh học kháng nấm của một số dẫn chất

Chất
R
R
1
Y
-log MIC (µM/ml)

CA
CN
TM
AF
Ma
4-Cl
CO
2
tBu
OH
0,54
1,44
0,84
0,84
10

Bảng 1.4: Kết quả thử hoạt tính ức chế Angiotensin I và ACE
STT
Chất
Angiotensin I
IC
50

*
(µM)
ACE
IC
50

**
(µM)
1

0,019
0,07
2

Bảng 1.5: Kết quả thử tác dụng giãn mạch của một số chất
STT
Hợp chất
EC50 (µM)
1

0,017
2

0,007
3 1,880

50

có nhóm NO
3
N, O
50

g phenyl không có nhóm NO
3
, nhóm NO
3
rong
      P      NO
3
,

H
3,97
2
Qb
Et
H
H
5,67
3
Qc
H
H
H
8,67
4
Qd
Et
H
Me
5,10
5
Qe
Et
-F
H
4,86
6
Qf
Et
-F

H
5,49
12
captopril

38,9 (nM)

 

50
= 3,0÷9,0 mM. Trong Qg (R
1
= C
2
H
5
, R
3
= H, R
2
-
F
50
= 3,81 mM [18].
Hình 1.5: Công thức cấu tạo của dẫn chất 3-(2-
cinnamamidoethylsulfonyl)thiazolidin-4-carboxylat

13

1.4.4. Tác dụng ức chế virus cúm A


23,4
2
0,14
3
Oseltamivir carboxylat
0,02

14

-
2-phenyl-N-tetradecylthiazolidin-4-carboxamid (Ta) 
-
188 và WM-Ta 
50
= 6,1

50
> 10 µM) [26].
Hình 1.6: Công thức cấu tạo của (4R)-2-phenyl-N-tetradecylthiazolidin-4-
carboxamid

Bảng 1.8: Kết quả tác dụng chống ung thƣ của (4R)-2-phenyl-N-
tetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (22a)
Khối u
Chất
SKMEL-


nhóm các nhà  
TCA (U)   in vitro 
ác 34]. 15


-(4-acetamidophenyl)-N-hexadecylthiazolidin-4-carboxamid (Ua) có tác
Ua
[34].
Hình 1.7: Công thức cấu tạo của 2-(4-acetamidophenyl)-N-
hexadecylthiazolidin-4-carboxamid

Bảng 1.9: Kết quả kháng ung thƣ của các chất2-(4-acetamidophenyl)-N-
hexadecylthiazolidin-4-carboxamid (Ua)
Chất
IC
50
± SEM (µM)
B16-F1
A 375
DU 145
PC-3
LNCaP
PPC-1
Ua
2,2 ± 0,3
2,1 ± 0,2

propionylthiazolidin-4-carboxylat ethyl ester (V)
Mô
Dòng tế bào
Chất V
IC
50
(µM)
CPT
IC
50
(µM)
5FU
IC
50
(µM)
Gan
HepG2
10,0±1,5
0,01
5,7
Huh7
5,3±0,93
0,15
30,7
MV
0,41±0,5
<1
9,97
FOCUS
5,47±1,5

V 
-
50
= 0,01±0,42 µM.
1.5. Phƣơng pháp tổng hợp các dẫn chất của acid thiazolidin-4-carboxylic
1.5.1. Phản ứng đóng vòng tạo acid thiazolidin-4-carboxylic.
-
-
1.5.1.1 Tổng hợp TCA từ L-cystein và dẫn chất benzaldehyd

Trích đoạn Hoạt tính gây độc tế bào Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn

---