BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

Đ ỗ MINH TUẤN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
IBUPRO FE]\ BẰMG PHƯClNG PH Á P
ĐÌÍN - TẠO CẦU
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư bp s ĩ KHOÁ 2000-2005)

I ằS Ĩ

ị *•11 ự s 11KN'
* *: 1
l \

Giáo viên hướng dẫn

: TS. Nguyễn Đăng Hoà

Nơi thực hiện

: bộ môn Bào chế

Thời gian thực hiện

: 10/2004 - 5/2005

HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2005


M

: mẫu

PVP

: polyvinylpyrrolidon

SSG

: sodium starch glycolat

TDSR

: tá dược siêu rã

t-hoà tan

: thời gian hoà tan


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỂ

1

PHẦN I: TỔNG QUAN


8

1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã

8

1.2.2. Sử dụng tá dược đệm

10

1.3.

12

Ibuproíen

1.3.1. Công thức hoá học

12

1.3.2. Tính chất

13

1.3.3. Độ ổn định

13

1.3.4. Dược lý và cơ chế tác dụng



Nguyên liệu và phương pháp thực nghiệm

2.1.1. Nguyên liệu

17


2.1.2. Phương tiện nghiên cứu

18

2.1.3. Phương pháp thực nghiệm

18

2.2.

22

Kết quả thực nghiệm và nhận xét

2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
IBP trong môi trường đệm pH 6,8

22

2.2.2. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ
IBP trong môi trường HC1 0,1 N


37

2.2.9. Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh và đánh giá
một số đặc tính của pellet

38

PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ x u ấ t

42

3.1.

Kết luận

42

3.2.

Đề xuất

43


ĐẶT VẤN ĐỂ
Hiện nay, trong các dạng thuốc rắn, bên cạnh các dạng bào chế quy ước
như viên nén, viên nang, thuốc đạn... đã xuất hiện những dạng thuốc mới được
bào chế từ pellet, vi nang, vi cầu. Trong đó, pellet là dạng bào chế được
nghiên cứu rất nhiều trong thời gian gần đây, bởi nhiều ưu điểm nổi bật như
phân tán tốt trong dạ dày - ruột, có kích thước nhỏ dễ đi qua môn vị, nhanh

tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh [2].
1.1.2. Thành phần của pellet
Pellet vói tư cách là một hạt thuốc nhỏ bao gồm dược chất và các tá
dược. Các tá dược thêm vào pellet có tác dụng làm thuận lợi cho quá trình sản
xuất, đảm bảo pellet đạt được các chỉ tiêu kỹ thuật và có khả năng giải phóng
dược chất như mong muốn [2].
Các tá dược hay sử dụng trong công thức pellet bao gồm tá dược độn,
dính, rã, tron, chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điều chỉnh pH, tá
dược tạo cầu và các chất điều khiển tốc độ giải phóng dược chất [2]. Tất cả
các tá dược trên đều ít nhiều có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của pellet. Tuy
nhiên, trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi chỉ xét ảnh hưởng của một số tá
dược thông dụng đến sinh khả dụng của pellet.
-

Tá dược độn: có ảnh hưởng nhất định đến sự hoà tan và giải phóng

dược chất từ pellet. Khi tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn trong pellet thì tính chất
của tá dược độn sẽ quyết định tính chất của pellet [2]. ở pellet, không chỉ đơn
giản là dược chất ít tan nên đi kèm với tá dược dễ tan và ngược lại như ở thuốc
viên, thuốc nang. Nếu ta sử dụng các tá dược độn có diện tích bề mặt riêng lớn
như tricalci phosphat sẽ tạo được pellet có diện tích bề mặt riêng lớn và độ
xốp lớn, đồng nghĩa với tốc độ giải phóng dược chất của pellet cũng tăng lên.

2


Ngược lại khi sử dụng các tá dược độn có diện tích bề mặt riêng nhỏ như
lactose monohydrat, diện tích bề mặt riêng của pellet cũng giảm đi, làm giảm
khả năng giải phóng dược chất. Nếu sử dụng các tá dược tan nhiều trong nước
thì khi nước mất đi do sấy khô, các tá dược này chuyển thành dạng kết tinh,

cấu tạo [25]:

'CH— CH;-

n

Đặc trưng cho PVP là chỉ số K với các giá trị từ 12 đến 120. Loại PVP
hay dùng là PVP K 30, với khối lượng phân tử trung bình là 50000. PVP có
dạng bột màu trắng hoặc kem, không mùi, hút ẩm mạnh. PVP với trị số K từ
30 trở xuống được sản xuất bằng phương pháp phun sấy nên phân tử có dạng
hình cầu [25].
PVP được sử dụng làm tá dược dính và rã trong viên nén, pellet. Tính
thấm và độ tan của nhiều dược chất được cải thiện đáng kể khi được nghiền
trộn trực tiếp với PVP (barbituric, acid salicylic...). PVP còn được sử dụng làm
chất mang trong các hệ phân tán rắn của nifedipin, paracetamol,
indomethacin...[8]. Hỗn hợp đồng polyme PVP - polyvinyl acetat phtalat
(PVAP) là chất mang lý tưởng đối với các dược chất ít tan và có vị khó chịu
trong các viên nhai giải phóng nhanh [27].
Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất của PVP là tạo phức giữa các chất
đó với PVP, nhờ liên kết hydro giữa nhóm

c=0 của PVP và các nhóm chức

chứa hydro linh động của các họfp chất [21].
1.1.3. Các phương pháp chế tạo pellet
a. Đùn và tạo cầu
Quá trình tạo pellet gồm 4 giai đoạn kế tiếp nhau: tạo hỗn hợp bột kép
đồng nhất và tạo khối ẩm, ép và tạo sợi ép hình trụ, cắt và làm tròn các đoạn
cắt, làm khô các sản phẩm.


nhờ thiết bị phun sấy.

5


ư u điểm của phương pháp phun sấy là tạo pellet nhanh, giảm thời gian
tiếp xúc với nhiệt và ẩm, pellet tạo thành có độ xốp cao, giải phóng dược chất
nhanh. Nhược điểm là trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet nhỏ, không
đều, hiệu suất khống cao [2], [22].
d. Phun đông tụ
Trong quá trình phun đông tụ, hỗn hợp dược chất và tá dược được đưa
đến nhiệt độ nóng chảy hoặc hoà tan trong hỗn hợp nóng chảy của các chất
như sáp, acid béo, rồi được phun vào buồng không khí có nhiệt độ thấp hơn
nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp.
Pellet tạo thành trong phương pháp này không có lỗ xốp, tỷ trọng lớn,
rất bền về mặt cơ học. Tuy nhiên, ta phải chọn được tá dược hoặc hỗn hợp tá
dược có điểm chảy xác định hoặc khoảng nóng chảy hẹp [22].
e. Kết tụ cầu
ở phương pháp này, bột thuốc cùng với tá dược dính được chuyển thành
dạng cầu trong một thiết bị quay liên tục. Tá dược dính ở đây có thể là tá dược
dính lỏng hoặc tá dược dính chảy ở nhiệt độ cao [22].
/. Tạo cầu đông đặc
Pellet được hình thành khi các giọt chất lỏng chuyển thành các tiểu
phân hình cầu ở thể rắn, nhờ nitơ lỏng như một chất làm lạnh trung gian [18].
1.2.4. Kiểm tra chất lượng pellet
Muốn hoàn thiện công thức và qui trình sản xuất pellet, đảm bảo thu
được pellet có chất lượng đồng nhất qua từng lô mẻ, cần phải kiểm tra chất
lượng pellet trước khi đưa vào các dạng thuốc khác nhau. Sau đây là một số
chỉ tiêu quan trọng cần kiểm tra:
❖ Phân bố kích thước pellet:


điển Việt Nam, Dược điển Anh, Pháp, Mỹ hoặc những thiết bị đã được thay
đổi cho phù hợp với dạng pellet [2].
♦> Các thử nghiệm khác: đo tốc độ chảy của pellet, xác định hàm lượng
dược chất, mức độ đồng đều về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và
các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén) được tiến hành theo các chỉ dẫn
trong các chuyến luận cụ thể [2].

7


1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP LÀM TÃNG KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG
DƯỢC CHẤT TỪ CÁC DẠNG THUỐC RẮN
Trong những năm gần đây, nhu cầu về dạng thuốc giải phóng nhanh
ngày càng lớn, kèm theo đó là các biện pháp làm tăng mức độ và tốc độ giải
phóng dược chất cũng được nghiên cứu phát triển mạnh. Dưới đây là một số
biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng của dược chất, được áp dụng trong các
dạng thuốc tác dụng nhanh.
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Theo quan điểm sinh dược học, rã - hoà tan - hấp thu là ba quá trình có
mối liên hệ mật thiết vói nhau. Trong ba quá trình đó, quá trình nào chậm nhất
sẽ là bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ tuần hoàn [1].
Rã là yếu tố tiền đề của quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ các
dạng viên nén và pellet. Điều này đặc biệt đúng với dược chất ít tan [28]. Vì
vậy, để bào chế dạng thuốc giải phóng nhanh, cần phải có những tá dược có
khả năng rã mạnh.
Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá dược mới xuất hiện và phát
triển với tên gọi tá dược siêu rã. Gọi là tá dược siêu rã vì chúng được dùng ở
hàm lượng thấp mà vẫn đạt được hiệu quả rã nhanh. Ngoài ra, việc sử dụng
hàm lượng nhỏ sẽ hạn chế được những ảnh hưởng đến những đặc tính cơ lý

trương nở [13]. Một vấn đề hay gặp khác đối vói tá dược trương nở là chúng
tạo lớp gel dính, cản trở sự phá vỡ viên và sự hút nước vào lòng viên trong quá
trình rã. Vì vậy, khi dùng ở nồng độ quá cao, khả năng trương nở của tá dược
siêu rã sẽ bị hạn chế [15].
- Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang và viên nén. Thích hợp với
cả xát hạt ướt và dập thẳng. Hàm lượng có thể dùng đến 5% nhưng thông
thường là 2% vói dập thẳng và 3% vói xát hạt ướt.
- Do khá hút ẩm nên có thể ảnh hưởng đến những dược chất dễ bị thuỷ
phân. Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của croscarmelose.
Croscarmelose tương kị với acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thuỷ
ngân...[13].

9


*l* Crospovidon (hay còn gọi là cross-link polyvinylpyrrolidon):
- Crospovidon là một polyvinylpyrrolidon ở dạng có mạch nhánh. Không
tan trong nước và đa số các dung môi hữu cơ, rất ít trương nở trong nước.
- Cơ chế gây rã chủ yếu của crospovidon là cơ chế vi mao quản, do tá dược
này có độ xốp cao, hút nước rất mạnh [13].
- Được sử dụng làm tá dược siêu rã trong viên nén, viên nang và pellet. Có
thể sử dụng trong cả phương pháp xát hạt ướt, xát hạt khô và dập thẳng.
Thường được sử dụng vói hàm lượng từ 1 đến 3% trong viên nén, viên nang và
5% trong pellet [13].
- Tương đối ổn định và ít tương kị. Hút ẩm mạnh nhất trong các tá dược
siêu rã [13].
1.2.2. Sử dụng tá dược đệm
Tá dược đệm là những tá dược có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi
trường hoà tan. Khi đưa thuốc vào môi trường hoà tan, các tá dược này sẽ tan
trước, tạo ra xung quanh các tiểu phân thuốc một vi môi trường có pH riêng,

nghiên cứu đầy đủ. Sau đây là tính chất của một số tá dược đệm kiềm vô cơ.
♦ Natri borat (Na2B40 7)
Dạng khan: có dạng bột hay phiến mỏng như thuỷ tinh, khi tiếp xúc với
không khí trở nên đục. Tan chậm trong nước.
Dạng decahydrat: tan trong 16 phần nước, 0,6 phần nước sôi, khoảng 1
phần glycerol, không tan trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm với pH
khoảng 9,5. Borax hoà tan nhiều oxyd kim loại khi nấu chảy với chúng. LD50
theo đường uống ờ chuột là 5,66g/kg [30].
♦ Natri citrat (C6H5Na30 7)
Dạng dihydrat: tan trong 1,3 phần nước, 0,6 phần nước sôi, không tan
trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm nhẹ, pH khoảng 8 [30].
♦ Dinatri phosphat (Na2HP04)
Dạng dodecahydrat: tinh thể hay bột trắng mờ, khi tiếp xúc với không
khí, ở nhiệt độ thường dễ bị mất 5 phân tử nước. Tan trong 3 phần nước,
không tan trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm với pH 9,5.
Tương kị với alkaloid, antipyrine, cloralhydrat, chì acetat, pyrogallol,
resorcinol [30].
♦ Trinatri phosphat (Na3P 0 4)
Dạng dodecahydrat: tan trong 3,5 phần nước, 1 phần nước sôi, không
tan trong ethanol. Dung dịch nước có tính kiềm mạnh. Dung dịch 0,1% trong
nước có pH là 11,5, 0,5% có pH 11,7, 1,0% có pH 11,9. Tinh thể kĩ thuật đôi

11


khi được chế tạo với một lượng dư kiềm để ngăn chặn đóng bánh và tăng tính
kiềm. LD50 theo đường uống ở chuột là 7,40g/kg [30].
Các công trình nghiên cứu về ứng dụng của tá dược đệm trong dạng
thuốc giải phóng nhanh chưa nhiều. Cho đến nay các tá dược đệm chủ yếu
được dùng cho dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng cốt để tạo ra những chế

một phần cloroíòrm, trong hai phần ether và trong 1,5 phần aceton.
Trong phân tử IBP có nhóm chức carboxyl nên IBP có tính acid yếu
(pKa=5,3). IBP tan tốt trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. Một số
nghiên cứu cho thấy IBP tan tốt nhất ở pH 7,4. Trong khoảng pH từ 5,0 đến
7,4, độ tan của IBP giảm dần khi pH giảm [5], [17].
Phân tử IBP có một nhân thom, nên IBP hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại.
Ta có thể ứng dụng tính chất này của IBP để định lượng IBP bằng phương
pháp đo quang.
IBP có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 75 - 78°c [5], [17].
1.3.3. Độ ổn định
Trong điều kiện không có oxy, IBP bền vững ở nhiệt độ 105-110°c
trorig ít nhất 4 ngày [29]. ở trạng thái không ổn định, dạng S(+) có hoạt tính
có thể chuyển thành dạng R(-) không có hoạt tính [29].
1.3.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
IBP có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Cơ chế tác dụng của
thuốc là ức chế prostaglandin synthetase và do đó ngăn chặn tạo ra
prostaglandin, thromboxan và các sản phẩm khác của cyclooxygenase.
Tác dụng chống viêm của IBP xuất hiện sau hai ngày điều trị. IBP có
tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin nhưng kém indomethacin. Thuốc có tác
dụng chống viêm tốt và giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thiếu niên.
IBP là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [3].
1.3.5. Dược động học
IBP hấp thu tốt qua đường tiêu hoá. Nồng độ tối đa của thuốc trong
huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 2 giờ [2], [3]. Theo Laska và cộng
sự, trong 2 giờ đầu sau khi dùng thuốc, khi lượng thuốc trong huyết tương

13


tăng thì hiệu quả giảm đau cũng tăng [23]. Vì vậy, nếu sử dụng các dạng IBP

+ Anh: Nurofen (viên nén phân tán nhanh trong miệng chứa 200 mg
IBP).
+ Ireland: Ibuscent (viên sủi chứa 200 mg IBP).
1.3.9. Một sô nghiên cứu về các dạng bào chế của IBP trong thòi gian gần
đây
♦> Để tăng hiệu quả giảm đau của IBP, việc bào chế các dạng thuốc chứa IBP
giải phóng nhanh là rất cần thiết. Gần đây, đã có nhiều công trình nghiên cứu
áp dụng các biện pháp làm tăng tốc độ giải phóng dược chất vào bào chế các
dạng thuốc IBP giải phóng nhanh.
Nước ngoài
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh bằng phương pháp
tạo hạt chảy với tá dược dính chảy là poloxamer 188 [32].
- Bào chế viên sủi IBP [23].
Trong nước
- Nghiên cứu bào chế viên nén IBP giải phóng nhanh sử dụng phối hơp
tá dược siêu rã gồm 3% primelose rã trong và 3% crospovidon rã ngoài [6]
- Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của IBP với các chất mang PEG
4000, hydroxypropyl - 3 - cyclodextrin [7].
♦♦♦ Bên cạnh dạng thuốc giải phóng nhanh, các chế phẩm IBP tác dụng kéo dài
cũng đã được nghiên cứu bào chế bằng nhiều biện pháp khác nhau và cũng đã
có những kết quả nhất định
Nước ngoài
- Chế tạo vi nang IBP từ tinh bột và sáp vi tinh thể để kéo dài sự giải
phóng thuốc [14].
- Nghiên cứu ảnh hưởng của lactose, tinh bột, Avicel PH 101, carbomer
đến tốc độ giải phóng của viên nén IBP tác dụng kéo dài với cốt thân nước
[24].

15



BP 98

Avicel PH101

An Độ

BP 98

Lactose

Singapore

BP 98

PVP

Trung Quốc

BP 98

Talc

Trung Quốc

DĐVNIII

Primelose

Hãng Roquett


Tinh khiết hoá học

Trinatri phosphat

Trung Quốc

Tinh khiết hóa học

Methanol

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Ethanol

Việt Nam

Tinh khiết hoá học

Natri hydroxyd

Trung Quốc

Tinh khiết hoá học

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

Các thành phần cố định: IBP : 40,00 g
Talc: 1,08 g
Các thành phần thay đổi trong quá trình nghiên cứu: TDSR, tá
dược đệm, Avicel, lactose.
(Ghi chú: khối lượng của các tá dược đệm dùng trong các công
thức pellet là khối lượng của dạng khan).
Tá dược dính: PVP 7% trong ethanol 40%
Pellet được bào chế theo các giai đoạn như mô tả bằng sơ đổ hình 1:

18


IBP, Avicel, TDSR, tá dược đệm, Talc

ị
Trộn bột kép

ị
PVP 7% / cồn 40° ■

Nhào ẩm
30 phút

lủ

Đùn, cắt đoạn

đường kính mắt sàng: 1 mm
tốc độ đùn: 55 vòng/phút


d=m/V
Trong đó: d là khối lượng riêng biểu kiến (g/ml); m là khối lượng pellet

(g); V là thể tích biểu kiến của m gam pellet (ml).
❖ Độ mài mòn:
Đo trên máy thử độ mài mòn PTF - 20E.
Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet, đưa vào máy, cho máy chạy 100
vòng. Lấy pellet ra, rây qua rây 315 1-im, loại bột mịn. Cân lượng pellet còn lại
trên cân phân tích. Độ mài mòn được tính theo công thức:
c % = m'

X 100

mị

Trong đó: c là độ mài mòn của pellet (%); IĨ1) là khối lượng pellet ban
đầu (mg); m2 là khối lượng pellet sau khi thử độ mài mòn (mg).
♦♦♦ 'Kác định độ ẩm:
Xác định trên cân xác định độ ẩm nhanh Satorius.
Cân khoảng 5 g pellet, nghiền mịn, đặt vào cân xác định độ ẩm ở nhiệt
độ

100°c, cho cân hoạt động rồi đọc kết quả và ghi lại.
Xác định hiệu suất:
Dùng bộ rây xác định phân bố kích thước pellet. Hiệu suất tạo pellet

được tính bằng công thức:

H