Bộ Y T Ế
m
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
■ s ■ m
ĩoĩoĩosoCOoaoaGiaGa
N6UYÌN THẠCH TÙNG
m
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
PELLET CLORPHENIRAMIN TẤC DỤNG KÉO DÀI
■
BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐÙN TẠO CẨU
■
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC 2000-2005)
&
XO
^ AC í ' 'X
'WTỈH^VÍÈVÍ'.
Người hướng dẫn
Noi thực hiện
Thời gian thực hiện
PGS. TS. Võ Xuân Minh
ThS. Nguyễn Trần Linh
Bộ môn Bào Chế
Trường ĐH Dược Hà Nội
:Tháng2-5/20Ò5
HÀ NỘI, THÁNG 5-2005
'2 ¿43
jòi cảm ơn
De hoàn thành được bản khoá luận nàỵ, tôi xin bàỵ tỏ lòng biết ơn sâu
sắc tỏi các thầỵ:
PGỔ. Tồ. V5 Ầuân Minh
kéo dài theo đường uống 8
1.3.1 Dạng pellet chứa cloipheniramin maleat 8
1.3.2 Dạng cốt chứa clorpheniramin maleat 13
Phần 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16
2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 16
2.1.1 Nguyên liệu 16
2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 16
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17
2.2.1 Phương pháp bào chế pellet 17
2.2.2 Phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng cho
pellet clorpheniramin maleat 17
2.2.3 Phưoỉng pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng pellet 18
2.2.4 Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức màng bao, và xác định
mô hình giải phóng dược chất 2 0
2.2.5 Thiết kế và thử hoà tan viên nang clorpheniramin maleat
tác dụng kéo dài 21
2.3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21
2.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang
và nồng độ 21
2.3.2 Bào chế pellet clorpheniramin maleat tác dụng kéo dài 23
2.3.3 Bàn luận 40
Phần 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 42
TÀI LIÊU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮVIẾT TẮT
ANN
: Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial
ATBC
lAcetyl tributyl citrat
CPM
: Clorpheniramin maleat.
\ong vài thập kỷ trở lại đây, cùng với sự phát triển của khoa học
công nghệ ngày càng xuất hiện nhiều dạng chế phẩm giải phóng có
kiểm soát (chiếm khoảng 20 % thị phần các dạng bào chế đặc biệt [34]).
Trong các dạng bào chế này, pellet chứa dược chất TDKD đã và đang thu hút
được sự quan tâm của các nhà bào chế do những ưu điểm vượt trội về cả công
nghệ và hiệu quả điều trị. Sự ra đời của pellet đã mở ra một hướng mới cho
các dược chất vốn chỉ được bào chế theo các phương pháp kinh điển như viên
nén dạng cốt, hoặc viên nén bao film
Viên nén thông thường và viên nén dạng cốt TDKD clorpheniramin
maleat, từ lâu đã được công nhận là hiệu quả và an toàn trong điều trị bệnh dị
ứng, tuy nhiên lại có một số nhược điểm cố hữu như sinh khả dụng thấp, dễ
gây tác dụng phụ buồn ngủ Pellet clorpheniramin maleat TDKD ra đời
không chỉ giải quyết được những hạn chế vốn có của các dạng bào chế này mà
còn tạo ra một bước chuyển mới trong phác đồ điều trị bệnh dị ứng.
Để bước đầu tiếp cận được những lợi thế mà dạng bào chế này mang lại,
chúng tôi thực hiện khóa luận “Nghiên cứu bào chế pellet clorpheniramin
TDKD bằng phương pháp đùn tạo cầu” nhằm 3 mục tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức bào chế pellet clorpheniramin maleat bằng
phương pháp đùn tạo cầu
2. Bào chế được pellet clorpheniramin maleat TDKD bằng phưoỉng pháp bao
màng kiểm soát giải phóng.
3. Đề xuất được một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet clorpheniramin maleat
TDKD.
Phần 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về pellet
1.1.1. Khái niệm
Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần cầu, thường có
kích thước từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết các tiểu
phân dược chất với các tá dược khác nhau [2].
1.1.2. ưu nhược điểm của pellet
- Tá dược rã: Tinh bột biến tính, muối alginat
- Chất điều chỉnh pH: Tăng độ tan và bền vững của DC: muối
phosphat
- Chất diện hoạt: natri lauryl Sulfat, polysorbat
- Chất điều hoà sự chảy: Talc, tinh bột, magnesi stearat
- Chất điều khiển giải phóng DC: EC, sáp Camauba
- Tá dược tạo cầu: Là tá dược định dạng các sợi đùn thành hình cầu.
Hay dùng: Cellulose vi tinh thể, HPMC, HEC
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
1. Phưcmg pháp đùn tạo cầu [2], [21]: gồm 2 nhóm là nhóm sử dụng tá
dược dính lỏng và nhóm sử dụng tá dược dính có nhiệt độ chảy thấp.
Quá trình
Các yếu tố ảnh hưởng chính
Sơ đồ 1. Các giai đoạn của phương pháp đùn tạo cầu.
2. Phương pháp bồi dần; gồm 2 nhóm chính là bồi dần bằng bột mịn và
bồi dần bằng dung dịch hay hỗn dịch.
3. Phương pháp phun sấy và phun đông tụ
4. Phương pháp kết tụ cầu: gồm 2 nhóm chính là nhóm sử dụng tá dược
dính lỏng và nhóm sử dụng tá dược dính loại có nhiệt độ chảy thấp
5. Tạo pellet thông qua sử dụng khí nitơ hoá lỏng ở nhiệt độ -160®c như
môi trường trung gian làm đông đặc [2 1 ].
6 . Phương pháp bốc hơi dung môi [18]
1.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet
❖ Sự phân bố kích thước hạt: sử dụng bộ phân tích kích thước hạt, kính hiển
vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét [2 ].
❖ Diện tích bề mặt của pellet: Dùng phưoíig pháp hấp thụ khí hoặc đánh giá
khả năng thấm khí pellet [10].
❖ Độ xốp: Dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét.
❖ Tỷ trọng của pellet: Bằng picnomet hoặc phương pháp thay thế dung môi.
❖ Độ bền cơ học: • Độ cứng: Dùng máy thử độ cứng.
dạng bột kết tinh trắng không mùi, hoà tan 250 mg/ml trong nước và 100
mg/ml trong cồn ở
25°c, pKa= 9,2 [3].
b. Độ bền và độ ổn định
*CPM là một chất bền về cả cơ học và hoá học. CPM không bị biến chất
trong các dung dịch nước có nồng độ 15 mg/ml, đệm pH 2, 4, 6 , 8 ; trong ống
thuốc tiêm. Tương tác hoá học có thể xảy ra giữa dung dịch chứa CPM và một
số muối khác như: calci clorid, kamamycin sulfat, natri pentobarbital [27].
1.2.3. Dược động học
*CPM hấp thu tốt khi uống, SKD thấp 25-50 %. Phân bố hầu hết các tổ
chức trong cơ thể, qua hàng rào máu não. Chuyển hoá nhanh, nhiều, khoảng
40 — 50 % chuyển hoá qua gan lần đầu, tj/2 = 20,6 - 43,4 giờ. Thải trừ chủ yếu
qua nước tiểu, tuỳ thuộc vào pH nước tiểu [3], [9].
1.2.4. Tác dụng dược lý, chỉ định
a. Dược lý, cơ chế tác dụng, chỉ định và liều dùng.
*Phong bế cạnh tranh các thụ thể Hj của các tế bào tác động để ức chế
tiết histamin [9]. Qiỉ định: điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa hoặc quanh năm
và điều trị các triệu chứng dị ứng khác.
*Người lớn: 4 mg/lần, 4-6 lần/24 h, có thể uống 20-40 mg/lần/24h. Trẻ
em : 2 mg/lần, 3-6 lần/24h, tối đa 12 mg/24 h. Viên giải phóng chậm không
dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi [3], [9].
b. Chống chỉ định: Mẫn cảm vói CPM, phụ nữ có thai cho con bú, hen
cấp Người đang vận hành máy móc, lái tàu xe
c. Tác dụng phụ: Không nhiều và nhẹ, tương tự các kháng Hi khác, chú ý tác
dụng gây buồn ngủ và làm dịu.
d. Một số biệt dược chứa clorpheniramin maleat dạng TDKD
Bảng 1. Một số biệt dược của CPM.
Biệt dược
Hãng sản xuất
Dạng bào chế
*Do đặc tính rất dễ tan trong nước cộng với hàm lượng trên một đơn vị
phân liều nhỏ nên CPM ít được sản xuất dưới dạng cốt giải phóng kéo dài ma
chủ yếu được bao màng kiểm soát giải phóng. Vì vậy, hầu hết các công trình
nghiên cứu đều tập trung vào đánh giá và tối ưu hoá các thông số màng bao.
a) Bao màng pellet CPM bằng các dẫn chất cellulose
*Martin [28] tiến hành bào chế pellet CPM TDKD với thiết bị tầng sôi
Wurster, sử dụng phương pháp bao DC và tá dược là HPMC, PEG 4000 lên
pellet trơ để có pellet CPM. Tiếp tục tiến hành bao màng mỏng kiểm soát giải
phóng với 2 loại dịch là EC trong ethanol và hỗn dịch EC trong nước, trong
thành phần màng bao còn sử dụng 1 trong 2 loại chất hoá dẻo là triethyl citrat
(thân nước) và acetyl tributyl citrat. Kết quả cho thấy thời gian hoá dẻo (từ khi
cho chất hoá dẻo vào đến khi bao màng) không ảnh hưởng đến giải phóng
CPM với chất hoá dẻo thân nước bctì chỉ cần 30 phút là đủ để TEC phân tán
cân bằng giữa pha nước và pha dầu. Trong khi đó với chất hoá dẻo thân dầu
thì thời gian hoá dẻo dài hơn sẽ làm CPM giải phóng chậm hơn bởi ATBC cần
nhiều thời gian hơn để hấp thụ hoàn toàn hơn trên các tiểu phân polyme [29].
Tuy nhiên, Martin cũng khẳng định rằng giai đoạn xử lý nhiệt sau khi bao
màng sẽ hạn chế được đáng kể sự lệ thuộc này. Các tác giả cho rằng chính
bước xử lý nhiệt độ sau bao sẽ làm cho các tiểu phân polyme của dịch bao
Aquacoat kết dính với nhau nhiều hơn. Trong khi điều này không xảy ra với
màng bao chứa EC trong ethanol vì bản chất quá trình hình thành màng trong
trường hợp này khác so vói quá trình hình thành màng bao từ Aquacoat. Cũng
theo các tác giả này quá trình bảo quản sẽ làm các chuỗi polyme chưa được
liên kết hoàn toàn kết nối với nhau chặt chẽ hơn nhờ đó màng bao không được
ủ ổn định hơn, góp phần làm giảm tốc độ giải phóng của CPM .
*Kết luận tưcmg tự cũng được công bố ở một số công trình nghiến cứu
[36]: khi nhiệt độ ủ xử lý màng bao tăng từ 25-80®C thì tính thấm biểu kiến
của màng bị giảm 5 lần, qua đó làm giảm quá trình hoà tan của dược chất.
*Cũng với phương pháp bao DC trên cốt trơ, Paul đã bào chế pellet
CPM TDKD theo 3 giai đoạn sau: bao CPM và tá dược là HPMC (4mPa.s) lên
sau đó sử dụng thiết bị tầng sôi để bao màng, Yvon đã nghiên cứu ảnh hưcmg
của dịch bao gồm 2 loại polyme là HPMC độ nhớt cao và NaCMC đếií khả
năng kiểm soát giải phóng CPM. Các số liệu thử hoà tan cho thấy hỗn hợp
HPMC: NaCMC chiếm tỉ lệ 3:1 là mức tối ưu để kéo dài giải phóng CPM từ
pellet, trong khi tăng lượng NaCMC sẽ làm tăng tốc độ giải phóng của CPM.
Độ nhớt của HPMC và NaCMC cũng ảnh hưởng mạnh mẽ đến tốc độ giải
phóng của CPM song trong môi trường nước cất thì rõ nét hcm trong môi
trường pH 1 và 7,2 [38].
*Một số tác giả trong nước [5], cũng đã tiến hành bào chế pellet CPM
TDKD bằng nồi bao truyền thống. Theo đó các giai đoạn bao CPM lên cốt trơ;
bao lót HPMC, PEG; và bao màng bao kiểm soát EC trong ethanol đều được
thực hiện trên cùng một thiết bị. Bằng việc sử dụng hàm mục tiêu bậc 2 và
ANN để đánh giá ảnh hưởng của các thành phần màng bao đến quá trình giải
phóng CPM, tác giả thấy rằng ANN mô tả chính xác hcín quan hệ giữa thực
nghiệm và mô hình dự đoán. Theo đó, talc và EC là hai yếu tố ảnh hưcmg rất
mạnh đến tốc độ giải phóng CPM, trong khi DBP ảnh hưởng không rõ ràng
đến quá trình giải phóng này. Tiếp tục sử dụng ANN, tác giả đã tìm được công
thức màng bao tối ưu gồm 19,8 g EC; 5,8 g DBP; 5 g talc, có khả năng kiểm
soát giải phóng CPM thoả mãn các điều kiện ràng buộc về phần trăm DC hoà
tan của USP 24.
*Nói chung sau quá trình bao màng, pellet nên được bảo quản ở nhiệt
độ trên nhiệt chuyển kính (glass transition temprature) [17] để tăng cường sự
kết dính của film đảm bảo chất hoá dẻo phân bố đồng nhất trong film. Trong
quá trình ủ và bảo quản này vi cấu trúc của polyme sẽ thay đổi cả về đặc tính
cơ lý, độ dính và đặc tính giải phóng. Thời gian để màng bao ổn định tuỳ
thuộc vào các yếu tố như loại, lượng polyme, nhiệt độ quá trình
b. Bao màng pellet CPM bằng các loại Eudragit
*Bên cạnh dạng TDKD, pellet CPM còn được bào chế dưới dạng bao tan
ở ruột. Pellet CPM được bào chế theo phương pháp đùn tạo cầu sau đó bạo lót
một lớp polyme (sử dụng một trong 3 loại polyme: Eudragit RDIOO, Eudragit
ra rằng khả năng hoà tan không giống nhau của natri alginat trong dịch ruột và
dịch dạ dày đã làm thay đổi mô hình động học giải phóng cũng như lớp
hydrat hoá ở bề mặt viên nén dạng cốt chứa CPM và natri alginat.
*Năm 1997, thông qua việc xây dựng các đường đồng mức [12] đã xác
lập ảnh hưỏfng của mối quan hệ giữa tỉ lệ X carageen/HPMC đến quá trình giải
phóng CPM từ viên nén dạng cốt. Các tham số hình dạng Y và tham số thời
gian rút ra cho thấy mô hình giải phóng trong môi trường acid pH 1,2 và
môi trường pH 6,8 là phù hợp với mô hình Weibull. Kết nối các đường đồng
mức vói nhau cho thấy mô hình giải phóng 24 h độc lập vói pH và tuyến tính
vói thòi gian.
*Năm 1999, Krogel đã bào chế hệ phân bố dược chất đa chức năng trên
cơ sở kết hợp CPM với tá dược HPMC có độ nhớt khác nhau trong một ống trụ
có màng bán thấm polypropylen.Theo đó, nhờ việc thay đổi loại HPMC và vị
trí của hỗn hợp CPM và tá dược trong ống trụ nhóm nghiên cứu này đã bào
chế nhiều dạng chế phẩm kéo dài khác nhau: như dạng giải phóng dao động
hoặc dạng hệ nổi [25].
*Năm 2000 R.Bala [11] đã ứng dụng đặc tính kết dính cao của
Methocel M15 bào chế dạng cốt có chứa CPM và Methocel M15 và nhận thấy
4h đầu CPM giải phóng theo mô hình động học bậc
1 do quá trình khuếch tán,
sau đó là mô hình bậc 0 do sự ăn mòn.
*Năm 2002 bằng việc sử dụng phép đo nhiệt chuyển kính Yucun [40]
cho thấy khi tăng nồng độ của CPM dẫn đến sự tăng giải phóng CPM không
tương ứng với phương pháp tạo hạt. Bởi với quá trình tạo hạt đun chảy trong
máy trượt cao tốc sẽ tạo cấu trúc cốt không liên tục vì vậy tốc độ giải phóng
của CPM sẽ cao hơn.Trong khi đó CPM được phân bố đồng nhất trong viên
nén bào chế bằng phương pháp đùn đun chảy do đó sẽ làm cho CPM giải
phóng chậm hcm và kiểm soát tốt hơn.
*Một số tác giả trong nước [6 ] cũng đã khảo sát khả năng kéo dài giải
phóng CPM của EC và Carbomer với tỉ lệ 20% khối lượng viên nén dạng cốt,
kiện kinh tế Việt Nam, có tính chất kế thừa và cập nhật cao.
PHẦN 2; THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1 NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN
2.1.1. Nguyên liệu
Tên nguyên
liệu
Nguồn
gốc
Tiêu
chuẩn
Tên nguyên
liêu
•
Nguồn
gốc
Tiêu
chuẩn
Clorpheniramin
maleat
Trung
Quốc
USP24 Dibutyl phtalat Trung
Quốc
TCCS
Microcel PHIOI
Brasil NSX
Ethanol 96% Việt Nam
DĐVN
3
HPMCE15
- Tạo cầu: Sợi đùn được cho vào máy tạo cầu quay ở tốc độ 640 vòng/phút
trong 15 phút, đĩa quay rãnh 0,8 cm.
- Sấy khô trong tủ sấy ở 50°c/8h và rây thu hạt từ 1,00-1,25 mm.
2.2.2. Phưotig pháp bao màng kiểm soát giải phóng cho pellet
clorpheniramin maleat
*Theo phương pháp bao màng mỏng với polyme kiểm soát giải phóng là
EC. Tiến hành qua các bước sau;
- Chuẩn bị dịch bao. \ / J X
ỏ\ /ỹ ịòt 6nT: ,
^ Á-/
á / t
LcJP. '
Kh?'í-
- Bao màng: Sử dụng máy tầng sôi UNIGLATT
2.2.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng pellet
a) Xác định phân bố kích thước hat: Tiến hành theo phương pháp rây bằng
bộ phân tích kích thước hạt, xét 3 phân đoạn < 1 mm, 1 - 1,25 mm, >
1,25 mm.
b) Xác định tỉ trọng biểu kiến: Tiến hành theo phưoỉng pháp gõ đến thể tích
không đổi, trên máy đo ERWEKA SVM. Tỉ trọng biểu kiến được tính
theo công thức
d = m /v Trong đó d : Tỉ trọng biểu kiến (g/ml)
m : Khối lượng của pellet (g).
V : Thể tích biểu kiến của pellet (ml).
c) Độ mài mòn (áp dụng với pellet chưa bao):
*Tiến hành trên máy PTF 20E PHARMA TEST. Kết quả được tính như sau:
=("». - . ! a ủ , 100
^ rrii: Khối lượng pellet trước khi bị mài mòn (g).
m2: Khối lượng pellet sau khi bị mài mòn (g).
d) Xác định độ ẩm : Dùng phương pháp sấy trên thiết bị xác định độ ẩm
: Pellet chứa khoảng 20 mg CPM.
*Sau mỗi giờ hút 5 ml môi trường hòa tan lọc bằng giấy lọc, đồng thời bổ
sung 5 ml môi trường. Dịch lọc đem đo quang ở bước sóng 261nm, so sánh
với mật độ quang của dung dịch CPM chuẩn, tính lượng CPM giải phóng.
2.2.4. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hóa công thức màng bao và xác định mô
hình giải phổng dược chất
a. Thiết kế thí nghiêm: Thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn bằng phần mềm
MODDE 5.0.
b. Phương pháp đánh giá ảnh hưcmg của các thông số màng bao tói quá trình
giải phóng CPM từ pellet: Từ mặt đáp ứng thu được nhờ phần mệm ANNA.
c. Lựa chọn công thức bao phù hợp
*Tính giá trị /2 trên cơ sở dữ liệu hoà tan của 23 công thức và mô hình
giải phóng dự kiến.
/2=50xlg
R ,-T ,
-0,5
xioo
*Với Rj và Tj : phần trăm giải phóng của chế phẩm dự kiến và chế
phẩm thử tại thời điểm lấy mẫu thứ j
*n: Số điểm lấy mẫu.
*j: Số thứ tự điểm lấy mẫu.
Dùng phần mềm OPTIM 1.4 để tìm ra một công thức/2“> max và/2> 50,
d. Xác định mô hình giải phóng clorpheniramin maleat
Copyright: Tài liệu đại học ©