PHầN1: Đặt vấn đề
Các dạng thuốc quy ước thường hấp thụ nhanh nhưng thải trừ nhanh, do
đó người bệnh phải dùng nhiều lần trong ngày nhất là các thuốc có thời gian bán
hủy sinh học ngắn. Điều này gây phiền phức cho những người bệnh phải dùng
thuốc thường xuyên và nhiều khi người bệnh không đảm bảo được chế độ liều
do quên thuốc, ngại dậy uống thuốc giữa ban đêm …
Thuốc tác dụng kéo dài ra đời đã khắc phục được nhược điểm nói trên của
các dạng thuốc quy ước, đó là giảm số lần dùng thuốc, duy trì một nồng độ điều
trị của dược chất thường xuyên trong máu giúp cho người bệnh tránh được cơn
đột phát nguy hiểm, mặt khác hạn chế được những tác dụng phụ của thuốc (do
tránh được hiện tượng đỉnh - đáy).
Indomethacin là một trong những thuốc chống viêm phi steroid có tác
dụng giảm đau, chống viêm được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh thấp khớp,
viêm khớp mãn - là những bệnh đoì hỏi phải dùng thuốc trong thời gian dài. Tuy
nhiên, indomethacin có thời gian bán hủy ngắn và có nhiều tác dụng phụ. Do đó,
việc dùng các chế phẩm indomethacin TDKD có khả năng giải phóng từ từ dược
chất trong khoảng thời giăn dài đã làm giảm bớt tác dụng phụ, tránh phiền phức
cho người bệnh .
Nghiên cứu các dạng thuốc TDKD nói chung và các chế phẩm
indomethacin TDKD nói riêng là yêu cầu cấp thiết. Trên thế giới nhiều công
trình nghiên cứu bào chế indomethacin tác dụng kéo dài đã có nhiều chế phẩm
được sản xuất lưu hành trên thị trương [16], [19]. Chính vì vậy, chúng tôi thực
hiện đề tài : "Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài" với
các mục tiêu sau :
1. Chế tạo được pellet indomethacin bằng phương pháp bồi dần trong nồi
bao truyền thống.
2. Chế tạo được pelet indomethacin tác dụng kéo dài bằng phương pháp
bao pellet indomethacin với tá dược tác dụng kéo dài. Dùng phương pháp tối ưu
hoá để lựa chọn công thức màng bao thích hợp.
Phần 2 : Tổng quan
2.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài

* Cốt hoà tan
* Cốt ăn mòn
* Cốt trơ khuếch tán
* Cốt trao đổi ion
2.1.3.2. Hệ màng bao [7]
Nguyên tắc cấu tạo : Bao dược chất bởi một màng hoà tan chậm hợc ăn
mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải
phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
* Hệ màng bao khuếch tán ( áp dụng trong phần thực nghiệm )
+ Nguyên tắc cấu tạo : Bao dược chất bởi một màng polyme không tan
trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải
phóng dược chất.
+ Cơ chế giải phóng : Dược chất giải phóng khỏi hệ theo ba giai đoạn :
* Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và
trương nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm
môi trường của màng.
* Hoà tan dược chát trong hệ
* Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài.
+ Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra ngoài môi trường tuân theo định
luật Fick.
( )
21
CCS
e
D
dt
dQ
−=
dt
dQ

hoà dược chất ), do vậy :
constCS
e
E
dt
dQ
=≈
1

Như vậy tốc độ giải phóng dược chất là tương đối hằng định theo thời
gian (xấp xỉ động học bậc 0).
Nhược điểm : - Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, một sự sai sót nhỏ trong chế
tạo màng có thể dẫn đến giải phóng nhanh hoạt chất. Do đó những dược chất có
tác dụng mạnh, chỉ số điều trị thấp không nên chế dưới dạng này, các chất có
phân tử lượng lớn, dược chất ít tan cũng không thích hợp . Giá thành cao[16].
2.1.3.3. Hệ thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo : dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên sau
đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng hoạt chất. Khi tiếp
xúc với dịch tiêu hoá, nước đi qua màng bán thấm hoà tan tá dược thẩm thấu và
dược chất tạo ra một áp uất thẩm thấu trong viên cao hơn áp suất bên ngoài đẩy
dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài. Do đó hệ TDKD
này còn gọi là bơm thẩu thấu [7].
2.2. Sơ lược về pellet
2.2.1. Định nghĩa
Pellet được tạo thành do quá trình kết tụ của các tiểu phân dược chất và
các tá dược thành các "hạt thuốc nhỏ" có dạng hình cầu hoặc gân như hình cầu,
thường có đường kính từ 0,25mm đến 1,5mm. Tuy nhiên, pellet cũng có thể có
kích thước lớn hơn hoặc nhỏ hơn tuỳ theo kỹ thuật sản xuất cụ thể [4].
Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là
những "chế phẩm trung gian" được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén.

2.2.4. Các phương pháp chế tạo pellet [4], [12]
* Phương pháp bồi ần trong nồi bao
Phương pháp này gồm hai giai đoạn :
+ Gây nhân : Hỗn hợp bột kép được đưa vào trong nồi bao đang quay.
Phân dung dịch tá dược dính vào khối bột. Nhân con được hình thành trong quá
trình quay của nồi bao.
+ Bồi dần : nhân được cho vào trong nồi đang quay, dung dịch tá dược
dính được phun đều khắp lên trên bề mặt của nhân, ngay sau đó bột mịn sẽ
được thêm vào khối nhân đã thấm ẩm tren. Khi tiếp xúc với không khí nóng thổi
liên tục vào thiết bị, dung môi sẽ bay hơi và các cầu nối lỏng sẽ được thay thế
bằng các cầu nối rắn. Chính các cầu nối rắn này giúp cho lớp bột gắn chặt vào
nhân. Quá trình được lặp lại liên tục cho tới khi thu được các pellet có kích
thước mong muốn.
Trong một số trường hợp có thể dùng nhân con có sẵn
Ưu điểm : Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ áp dụng
Nhược điểm : Tốn thời gian, hiệu suất tạo pellet không cao.
Ngoài ra còn có các phương pháp khác như
* Phun sấy và phun kết tụ
* Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến :
* Đùn và làm tròn
* Bao lớp bằng dung dịch hay hỗn dịch :
2.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet [4]
Dưới đây là một số chỉ tiêu và phương pháp đánh giá chất lượng pêllet :
- Sự phân bố kích thước hạt :
+ Sử dụng bộ phân tích kích thước hạt
+ Sử dụng kính hiển vi quang học
+ Sử dụng kính hiển vi điện tử quét
+ Dùng phương pháp phân tích hình ảnh.
- Diện tích bề mặt của pellet : Để xác định diện tích bề mặt của pellet
người ta dựa vào diện tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề

19
H
16
ClNO
4
Công thức cấu tạo :
Khối lượng phân tử : 357,8
Tên khoa học : [1-(4-clorobenzoyl) -5- methoxy-2-methylindol-3-yl]
acetic acid.
* Tính chất lý hoá
Indomethacin là bột kết tinh màu trắng hay ngà vàng, không có mùi hoặc
hầu như không mùi. Nhiệt độ nóng chảy 153
o
- 154
o
. Không tan trong nước, tan
H CO
3
Cl
O
O
OH
N
CH
3
trong ethanol. aceton. Vững bền trong môi trường trung tính hay acid yếu, phân
hủy trong dung dịch kiềm mạnh.
Indomethacin là một acid hữu cơ yếu.
b. Dược động học [14]
Indomethacin hấp thu nhanh khi uống và đạt được nồng độ tối đa trong

Chống chỉ định đối với những bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng, người bị
bệnh thận suy tế bào gan nặng, trẻ dưới 2 tuổi , phụ nữ có thai và cho con bú
2.4. Một số phương pháp tối ưu hoá công thức bào chế
Kỹ thuật tối ưu hoá sử dụng máy tính đã được chứng tỏ là phương pháp
có hiệu quả để lựa chọn công thức bào chế tối ưu. Dưới đây, hai phương pháp tối
ưu hoá thông dụng sẽ được trình bày .
2.4.1. Tối ưu hoá dựa trên hàm mục tiêu bậc 2 [2][14]
Phương pháp tối ưu này gồm những bước cơ bản sau :
- Xác định các yếu tố đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá
- Xác định các yếu tố đầu vào (biến độc lập) ảnh hưởng đến các yếu tố
đầu ra.
- Thiết kế các thí nghiệm nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập
lên các biến phụ thuộc.
- Tiến hành các thí nghiệm theo các thông số đã thiết kế.
- Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng các phương trình hồi quy dạng đa
thức bậc hai biểu diễn quan hệ giữa các biến phụ thuộc và các biến độc lập.
Những phương trình này cho phép dự đoán giá trị của các biến phụ thuộc khi
biết giá trị của các biến độc lập mà không cần làm thêm thí nghiệm.
- Tối ưu hoá các biến phụ thuộc dựa trên các phương trình hồi quy (hàm
mục tiêu bậc hai) để tìm các giá trị tối ưu của các biến độc lập.
- Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến độc lập vừa tìm được
để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.
Như vậy, vấn đề tối ưu được mô tả một cách toán học là tìm cực tiểu
(hoặc cực đại) của hàm mục tiêu F(x) với những ràng buộc dạng phương trình
hoặc bất phương trình :
G
i
(X) ≥ 0 i = 1, 2, 3 … m (1) (ràng buộc dạng bất phương trình)
H
j

i
(X) < 0 , Φ
i
= 1
Khi G
i
(X) ≥ 0 , Φ
i
= 0
Hàm T(X, r) là hàm mục tiêu không ràng buộc đã chuyển đổi, trong đó r
là hệ số nghịch đảo của T(X, r). Số hạng thứ 2 và 3 trong phương trình 3 đóng
vai trò là hàm số bù vì giá trị của chúng sẽ tăng mạnh khi giá trị của G
i
(X) âm
hoặc giá trị của Hj(X) lệch khỏi không với r là một số dương đủ nhỏ.

2.4.2. Tối ưu hoá dựa trên mạng thần kinh nhân tạo [2], [13]
Sự vận hành của mạng thần kinh nhân tạo (Artificial neural network -
ANN) dựa trên sự mô phỏng qúa trình thần kinh sinh học diễn ra trong bộ não
người. Sự vận hành này có thể xác định mối tương quan giữa những cặp dữ liệu
vào và ra và có thể được coi là kỹ thuật nhận dạng mẫu. ANN rất hữu ích đối với
những mô hình hệ thống mà ở đó mối quan hệ giữa các biến độc lập và biến phụ
thuộc là rất phức tạp (phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai không thể mô
tả đầy đủ mối quan hệ này ) [2].
Y
1
Y
2
XX
1 2

=
exp1
1
)(
(5)
Trong đó W
ij
là khối lượng của mối liên kết giữa đơn vị i trong lớp hiện
tại và đơn vị j trong lớp kế tiếp và X là giá trị ra từ lớp trước đó. F(Y) được tính
cho lớp tiếp theo như là giá trị ra.α là tham số liên quan tới dạng của hàm sigma.
Tính phi tuyến tính của hàm sigma được tăng lên khi giá trịα tăng. ANN "học"
mối quan hệ phi tuyến xấp xỉ nhờ một quá trình gọi là "huấn luyện" bằng cách
biến đổi Wij.
1.3.3. So sánh đồ thị giải phóng dược chất
Có rất nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xem hai đồ thị giải
phóng dược chất của hai chế phẩm là giống nhau hay khác nhau trong đó thông
dụng hơn cả là test f
2
được quy định bởi cơ quan quản lý dược phẩm và thực
phẩm Mỹ FDA [10]. [11]
f
2
: Chỉ số thể hiện sự giống nhau của hai đường cong hoà tan (similarity
factor) được tính bởi công thức :
( )
)6(100
1
1lg50
5,0
2

t
: Phần trăm dược chất hòa tan tại thời điểm t của mẫu đối chiếu.
T
t
: Phần trăm dược chất hoà tan tại thời điểm t của mẫu thử
Tiêu chuẩn đặt ra : hai đồ thị được coi như tương tự nhau nếu f
2
nằm trong
khoảng từ 50-100, giá trị f
2
càng lớn thì hai đồ thị càng giống nhau. Một số
nghiên cứu đã sử dụng f
2
như một thông số tối ưu hoá (đặt ra bài táon tìm f
2
→
max) [10], [11].
Nguyên vật liệu - Phương pháp nghiên cứu
3.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu
3.1.1. Nguyên vật liệu
Nguyên liệu Nguồn gốc Nguyên liệu Nguồn gốc
Indomethacin Shanghai Meheco
Trung Quốc
Ethyl cellulose
AG, Chem Fabuk
Ch-9470 buchs -
Đức
Avicel PH 102
Đài Loan
Ethyl cellulose

3.2. Phương pháp nghiên cứu
3.2.1. Chế tạo pellet indomethacin:
Pellet indomethacin được chế tạo bằng phương pháp bồi dần trong nồi
bao. Phương pháp này gồm 2 giai đoạn :
- Gây nhân
- Bồi dần
3.2.2. Chế tạo pellet indomethacin tác dụng kéo dài;
Pellet có kích thước thích hợp (1-1,25mm) được cho vào nồi bao, quay
nồi bao. Phun dịch bao (có chứa tá dược TDKD) vào khối pellet, đồng thời thổi
gió nóng liên tục vào nồi. Sau khi phun hết dịch bao vẫn thổ gió nóng và cho
pellet quay trong nồi bao 15 phút, sấy pellet ở 50
o
C trong 3 giờ để ổn định màng
bao [4].
3.2.3. Khảo sát một số đặc tính của pellet, pellet tác dụng kéo dài [4]
* Đo tốc độ chảy : Tốc độ chảy của pellet và pellet tác dụng kéo dài được
đo trên máy đo Eweka GWF với đường kính lỗ phễu 1,3cm.
Tốc độ chảyđược tính theo công thức
v = tgϕ
v : Tốc độ chảy (g/s)
ϕ : góc giữ đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng pellet
chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian).
* Đo khối lượng riêng biểu kiến : Được tiến hành trên máy đo Erweka
SVM. Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức :
d = m/V
d : Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
m : Khối lượng pellet hoặc pellet TDKD (g)
V : Thể tích biểu kiến của pellet (ml).
* Xác định độ mài mòn (áp dụng cho pellet chưa bao) : tiến hành trên
máy đo Erweka TA 10. Độ mài mòn được tính theo công thức :

Phương pháp này sử dụng chỉ số f
2
(similarity factor)
( )
















−+=
−
=
∑
100.
1
1lg.50
5,0
1
2