BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HỒNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG
PHÁP BAO MÀNG ZEIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013
Thị Minh Huệ - Phó trưởng bộ môn Bào Chế, thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng –
Giảng viên Bộ môn Bào chế và cô giáo ThS. Đinh Thị Hải Bình – NCS Trường
Đại học Dược Hà Nội đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong
quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên
của Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm hướng dẫn và tạo điều kiện tốt nhất để
em hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những
người đã luôn động viên ủng hộ em trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và
nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Hoàng Thị Thúy Hồng
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP
CHD
DBP
DĐVN IV
ĐLC
Loratadin
Paracetamol
Polyethylen glycol
Propylen glycol
Pseudoephedrin
Pseudoephedrin hydroclorid
Polyvinyl pyrolidon
Số thứ tự
Trung bình
Tiêu chuẩn cơ sở
Dược điển Mỹ
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid …………
Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein.
Bảng 1.3. Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về zein
Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng
dụng zein
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng ………………………………………….
Bảng 3.1. Độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng trung bình viên F1 .……
Bảng 3.2. Độ đồng đều khối lượng viên F1 ……………………………
Bảng 3.3. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch …………
Bảng 3.4. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao .…….
Bảng 3.5. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào …….
Bảng 3.6. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào …
Bảng 3.7. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên F2 ……………………
Bảng 3.8. Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein và chất
hóa dẻo …………………………………………………………………
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Trang
Hình 3.1. Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính của phép đo quang PSE.HCl …
Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao
…………………………………………………………………………………
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE.HCl của phần lõi viên Clarinase ở pH 6,8 …
Hình 3.4. Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b và F2c ………………
Hình 3.5. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ PEG 400 với
sự giải phóng dược chất tại thời điểm 1h ………………………………………
Hình 3.6. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ DBP với sự
giải phóng dược chất tại thời điểm 3h …………………………………………
Hình 3.7. Đồ thị kết quả của phép đo nhiệt vi sai ……………………………
Hình 3.8. Đồ thị giải phóng viên F2 có công thức 4 và công thức 12 ………
Hình 3.9. Đồ thị thử hòa tan viên dự kiến F3 ………………………………….
22
25
28
29
33
34
36
37
39
1.3.4. Ứng dụng 8
1.4. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin
và các dạng bào chế sử dụng zein 9
1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin 9
1.4.2. Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein 10
1.4.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin
có ứng dụng zein 12
1.5. Lý do phát triển đề tài 13
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 14
2.1.1. Nguyên vật liệu 14
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 14
2.2. Nội dung nghiên cứu 15
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm 15
2.3.1. Phương pháp bào chế 15
2.3.1.1. Phương pháp dập viên 15
2.3.1.2. Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo
dài 16
2.3.2. Phương pháp đánh giá 17
2.3.2.1. Đánh giá viên nhân 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 17
2.3.2.2. Đánh giá ảnh hưởng của các thông số bao phim lên quá trình bao 18
2.3.2.3. Đánh giá chất lượng viên bao pseudoephedrin hydroclorid giải
phóng kéo dài 19
2.3.2.4. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng bao 20
2.3.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 21
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22
3.1. Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 22
3.1.1. Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid 22
3.1.2. Kết quả đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid 22
3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số bao phim 23
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở một đất nước đang phát triển và có nền khí hậu nhiệt đới như Việt Nam, vấn
đề ô nhiễm môi trường cùng với tình hình khí hậu hay thay đổi là những nguyên
nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng và chứng cảm lạnh thông thường trở thành
những bệnh lý phổ biến. Bệnh có những triệu chứng như nghẹt mũi, hắt hơi, chảy
nước mũi, ngứa và chảy nước mắt, gây ra sự phiền toái cho đời sống sinh hoạt và
học tập của bệnh nhân. Để điều trị các triệu chứng trên, có nhiều hoạt chất nhóm
cường giao cảm cho hiệu quả cao, an toàn đã được sử dụng. Tuy nhiên, nhược điểm
của chúng là có thời gian bán thải ngắn, phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày
khiến cho sự tuân thủ điều trị của người bệnh khó đạt được. Vì vậy, trên thị trường
ngày càng xuất hiện nhiều chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài, giảm liều dùng và
độc tính, đã mang lại hiệu quả điều trị cao và sự tiện lợi rõ rệt cho người sử dụng.
Một trong những dạng bào chế giải phóng kéo dài đang được y học quan tâm là viên
nén bao phim với xu hướng ưu tiên sử dụng các polyme có nguồn gốc tự nhiên, an
toàn và thân thiện với môi trường.
Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên
pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein” được tiến
hành với mục tiêu sau:
Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid
giải phóng kéo dài 12h.
2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Pseudoephedrin
Cấu tạo phân tử: C
10
H
15
NO = 165,2
1/2
= 5 - 8h (giảm khi acid hóa nước tiểu).
- Thể tích phân bố V
D
= 2 - 3 l/kg.
- Độ thanh thải Cl = 7,33 ml/phút/kg [7], [22].
1.1.3. Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin
Pseudoephedrin ít khi được bào chế đơn độc trong một chế phẩm. Hoạt chất
này thường được phối hợp với một số hoạt chất khác như loratadin, cetirizin,
acetaminophen… Bảng 1.1 sau đây trình bày một số chế phẩm chứa
pseudoephedrin hydroclorid [7], [23].
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid
Hoạt chất
Tên biệt
dược
Dạng
bào chế
Hãng sản xuất
PSE.HCl
Pseudo-Gest
Viên nén
Major Pharmaceuticals
- Mỹ
PSE.HCl
Chlophenamin maleat
Freenos
Junior
Siro
PT Ferron Par Pharm -
Indonexia
1.2.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược
chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian
tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu
4
quả điều trị của thuốc [1].
1.2.2. Ưu nhược điểm
1.2.2.1. Ưu điểm
So với thuốc quy ước, thuốc GPKD có một số lợi điểm sau:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị (tránh hiện tượng đỉnh -
đáy), do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức
dậy giữa đêm để uống thuốc Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người
bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như
bệnh cao huyết áp, đái tháo đường ).
- Tăng sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cũng như giá thành cho cả đợt điều trị.
1.2.2.2. Nhược điểm
- Khó thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc và tác
dụng không mong muốn.
- Kỹ thuật bào chế phức tạp.
- Phạm vi ứng dụng hẹp, ứng dụng cho một số ít dược chất [1].
1.2.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình
Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài
hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
- Cơ chế khuếch tán.
- Cơ chế hoà tan.
- Cơ chế áp suất thẩm thấu.
- Chất hóa dẻo: được chia làm 2 loại dựa vào độ tan.
+ Thân nước: glycerin, PG, PEG, sorbitol
+ Thân dầu: dibutyl phthalat, dầu thầu dầu, acid oleic, triacetin
- Chất chống dính: talc, aerosil, titan dioxyd
- Chất màu: titan dioxyd, carmin, chlorophyl
- Dung môi: nước, các alcol, ester, ceton
6
Động học giải phóng theo phương trình của định luật Fick:
dQ
dt
=
D
e
S (C
1
– C
2
)
Trong đó: Q là lượng dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t,
D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng,
e là bề dày màng,
S là diện tích bề mặt khuếch tán,
C
1
là nồng độ dược chất phía trong màng,
C
2
là nồng độ dược chất phía ngoài màng.
1.2.3.4. Cơ chế trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan, trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất
mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau
khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong
dịch tiêu hóa. Như vậy sự giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong
dịch tiêu hóa [1], [6], [14].
1.3. Zein
1.3.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại
- Tên khoa học: zein.
- Cấu tạo: zein là một protein không chứa lysin và tryptophan, có khối lượng phân
tử khoảng 38000 [20].
Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein
STT
Thành phần
Tỷ lệ %
STT
Thành phần
Tỷ lệ %
1
Alanin
8,3 %
10
Leucin
19,3 %
2
Arginin
1,8 %
11
Methionin
2,0 %
8
Histidin
1,1 %
17
Valin
3,1 %
9
Isoleucin
6,2 %
8
- Nguồn gốc: chiết xuất từ ngô (dạng hạt nguyên, bột thô hoặc mầm ngô).
- Về mặt cấu trúc, zein có thể được chia thành 4 loại khác nhau: α, β, γ và δ [21].
Trong đó, α-zein là phổ biến nhất, chiếm ~ 70% của tổng số [25]. α-zein có thể
được chiết xuất bằng cách sử dụng dung môi ethanol, trong khi các zein khác cần
thêm một tác nhân khử trong dung môi thì mới chiết được. Zein thương mại được
tạo thành từ α-zein [17].
1.3.2. Tính chất vật lý
- Bột màu vàng rơm hoặc vàng nhạt, dạng vô định hình hoặc là các mảnh nhỏ, có
mùi đặc trưng và vị nhạt.
- Tỷ trọng: 1,23 g/cm
3
.
- Điểm nóng chảy: zein khô khi đun nóng lên 200
o
C không thấy sự phân hủy.
- Phân bố kích thước tiểu phân: 100% kích thước nhỏ hơn 840 µm.
Polyme
Phƣơng
pháp
bào chế
Một số kết quả
Tài
liệu
PSE
HPMC;
EC
- Bào chế
viên nén:
tạo hạt
ướt.
- Bao
phim kiểm
soát giải
phóng.
- Đóng
nang
HPMC
- Viên GP nhanh có chứa PSE và HPC (tỷ lệ thay
đổi) được bao HPMC. Viên GP chậm chỉ chứa
PSE được bao phối hợp HPMC và EC.
- Kết quả: HPC không ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng PSE. HPMC cản trở giải phóng PSE kém.
Viên GP chậm có tốc độ GP dược chất phụ thuộc
vào bề dày màng bao, đồ thị hòa tan có lag time.
Đặc biệt, lag time tăng khi tăng tỷ lệ EC.
- Bào chế được hệ viên nang chứa 2 viên mini GP
- Bào chế
pellet
- Pellet không bao GP nhanh chứa PSE (có hoặc
không LOR). Pellet bao GP chậm chỉ chứa PSE.
[27]
10
HPMC
bằng đùn-
tạo cầu
- Dập viên
nén từ
pellet
- Bao
phim kiểm
soát giải
phóng.
Hỗn hợp 2 loại pellet trên được đóng nang hoặc
dập viên khi có thêm Ceolus KG-801.
- Ở cả viên nén và viên nang, kết quả thử hòa tan
tương đương nhau. LOR giải phóng hoàn toàn
trong 2h, PSE trong pellet không bao GP hoàn
toàn sau 10 phút.
- Bào chế được viên nén được dập từ hỗn hợp 2
loại pellet trên theo mô hình lựa chọn với PSE
trong pellet bao GPKD đến 12h theo động học bậc
0.
Các dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài ở trên ứng dụng bao phim
bằng các loại polyme tổng hợp. Tuy nhiên, để đạt tốc độ giải phóng mong muốn,
Zein
- Thiết kế được mô hình giải phóng bậc 0 cho viên nén
bao khô sử dụng zein (dạng bột tinh khiết, dạng hạt và
hỗn hợp) như nguyên liệu bao với tỷ lệ khác nhau.
- Cơ chế kiểm soát GP của zein: zein nhanh chóng tạo
thành mạng lưới dạng keo, cho phép dược chất khuếch
tán từ từ qua màng.
- Quá trình GP gồm các giai đoạn: dung môi thâm nhập
vào trong viên, hòa tan và khuếch tán thuốc ra bên ngoài
qua 1 đỉnh ở chính giữa mặt viên. Đỉnh này hoạt động
như 1 hệ thống thấm lọc và GP thuốc theo mô hình bậc
0.
[15]
-
Zein
- Tóm tắt nguồn gốc, cách chiết xuất, tính chất, ứng
dụng trong đời sống cũng như trong y học của zein từ
một số nghiên cứu trên thế giới về zein.
- Tóm lược về dung môi bao, chất hóa dẻo cho zein.
- Trình bày một số điều kiện bao và tính chất màng bao
khi sử dụng zein làm nguyên liệu bao.
[17]
Thymol
Zein
- Bào chế và so sánh hệ màng phim zein đơn và đa lớp,
chứa 35% (kl/kl) thymol và tinh bột mì.
- Tốc độ GP thymol giảm khi tăng độ dày màng bao
hoặc giảm lượng tinh bột trong cả 2 hệ đơn hay đa lớp.
Kết quả: hệ đơn lớp và tỷ lệ tinh bột cao nhất thì GP
nhanh nhất, hệ đa lớp và không có tinh bột thì GP chậm
nghiên cứu này.
Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng dụng zein
Dƣợc
chất
Polyme
Phƣơng
pháp bào
chế
Tóm tắt kết quả
Tài
liệu
PSE
zein
- Bào chế
viên nén:
dập thẳng.
- Bao phim
kiểm soát
GP.
- Lựa chọn được phương pháp chiết xuất zein
từ ngô bằng dung môi ethanol, zein đạt tiêu
chuẩn dược điển Mỹ.
- Xác định được viên bao màng zein với tỷ lệ
zein 9,6% so với nhân và tỷ lệ PG 20% so với
zein có đặc tính hòa tan tương tự viên đối chiếu
(Clarinase) ở môi trường pH 6,8.
[8]
PSE
LOR
Zein;
2 lần/ngày. Một trong những phương pháp đơn giản và thông dụng nhất hiện nay là
bào chế viên bao phim GPKD. Mô hình đối chiếu được chọn là lõi viên Clarinase
của hãng Schering – Plough đã lưu hành rộng rãi trên thị trường, chất lượng đã
được kiểm duyệt bởi Bộ y tế Hoa Kỳ. Theo tài liệu sản xuất được công bố, lõi viên
là 1 viên nén bao phim bằng zein chứa 60 mg PSE.HCl giải phóng kéo dài.
Zein là một polyme có nguồn gốc thiên nhiên, biểu hiện nhiều đặc tính hóa lý
thuận lợi cho quá trình bao màng phim. Các đặc điểm về thể tích, độ hấp thụ nước
và khả năng ngăn khí tương tự như ethyl cellulose. Tuy nhiên, zein thể hiện một số
tính chất ưu việt hơn như nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của zein thấp hơn ethyl
cellulose cùng điều kiện. Vì vậy, màng bao zein dẻo dai hơn. Màng bao zein còn có
tính thấm kém đối với oxy và carbon dioxyd [10]. Tính thấm oxy của màng zein
thấp hơn so với polyethylene và polyvinyl clorua [17].
Sau khi lựa chọn được dạng bào chế, mô hình mẫu đối chiếu và nguyên liệu để
nghiên cứu, chúng tôi xác định mục tiêu cho đề tài là: xây dựng công thức bào chế
viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h.
14
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Pseudoephedrin HCl
Trung Quốc
USP
2
BP
10
Aerosil
Trung Quốc
BP
11
Magnesi stearat
Trung Quốc
BP
12
Isopropanol
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
13
Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVN IV
14
Dinatri hydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
15
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
16
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
17
- Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao phim.
- Đánh giá chất lượng viên bao tối ưu chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải
phóng kéo dài.
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Phương pháp dập viên
Công thức viên nhân chứa PSE.HCl (ký hiệu viên F1):
Psedoephedrin hydroclorid
Lactose
Tinh bột mì
PVP K30
Ethanol
70%Magnesi stearat
Aerosil
60 mg
190 mg
30 mg
10 mg
50 mg
1,3 mg
6,8 mg
16
Bào chế viên F1 với quy mô 2000 viên, theo phương pháp xát hạt ướt:
- Cân nguyên liệu. Nghiền bột đơn các nguyên liệu, trộn bột kép (PSE.HCl, lactose
và tinh bột mì) theo nguyên tắc đồng lượng.
- Thêm chất hóa dẻo.
- Khuấy liên tục 12h bằng máy khuấy từ. Lọc qua rây 180 µm.
- Bổ sung hỗn hợp dung môi isopropanol : nước vừa đủ.
Copyright: Tài liệu đại học ©