BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG SỸ ĐƯỜNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU CHỨA FELODIPIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
2013

1


2

MỤC LỤC
Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ và đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 2
1.1.Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 2
1.1.1.Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu 2
1.1.2.Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu 7
1.1.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC t
ừ bơm thẩm thấu 9
1.1.4.Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu 13
1.2.Felodipin 15
1.2.1.Công thức 15
1.2.2.Tính chất 15
1.2.3.Dược động học 15
1.2.4.Tác dụng và chỉ định 16
1.2.5.Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định 16
1.2.6.Liều lượng và cách dùng 16
1.2.7.Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường 17
1.3.Các nghiên cứu về felodipin 17
1.3.1.Các nghiên cứu cải thiện độ tan của felodipin 17
1.3.2.Các nghiên cứu về các dạng giải phóng kéo dài chứa felodipin 21
1.3.3.Giả
i phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 21
1.3.4.Giải phóng kéo dài theo cơ chế khác 22
1.3.5.Các nghiên cứu khác 24

3.3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân 46
4

3.3.2.1. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân 46
3.3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ GPDC 48
3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ GPDC 50
3.3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ GPDC 52
3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC .54
3.4.1. Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan 54
3.4.2. Ảnh hưởng củ
a tốc độ cánh khuấy 55
3.4.3. Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan 55
3.5. Đánh giá các đặc tính của viên và đề xuất tiêu chuẩn 56
3.5.1. Đánh giá các đặc tính của viên bào chế được 56
3.5.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg 61
Chương 4: BÀN LUẬN 62
4.1. Về phương pháp bào chế 62
4.1.1. Phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất 62
4.1.2. Phương pháp dập viên 62
4.1.3 Phương pháp bao màng bán thấm 63
4.1.4. Phương pháp khoan miệng giải phóng d
ược chất 63
4.2. Về xây dựng công thức viên thẩm thấu 64
4.2.1. Xây dựng công thức viên nhân 64
4.2.2. Lựa chọn độ dày màng bao 66
4.2.3. Lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất 66
4.3. Về đánh giá mẫu viên bào chế được 67
4.3.1. Các phương pháp đánh giá 67
4.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC 68
4.3.3. Kết quả đánh giá mẫu viên được lựa chọn 68

CA : Cellulose acetat
BP : Dược điển Anh
DĐVN : Dược điển Việt Nam
DSC : Phân tích nhiệt vi sai
GPDC : Giải phóng dược chất
HPTR : Hệ phân tán rắn
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose
PEG : Polyethylen glycol
MCC : Cellulose vi tinh thể
NSX : Nhà sản xuất
PVP : Polyvinyl pyrolydon
PLX : Poloxamer
PEO : Polyethylen oxyd
SEM : Kính hiển vi điện tử quét
TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua
USP : Dược điển Mỹ 7


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng Trang
1
Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu
8

Bảng 3.3: Tỷ lệ dược chất giải phóng(%±SD) từ các mẫu N1,
N2 (n=3)
40
11
Bảng 3.4 : Thành phần công thức lớp dược chất mẫu N3, N4,
N5
41
12
Bảng 3.5: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N3,
N4, N5(n=3)
41
13
Bảng 3.6: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N6
42
8

(n=3)
14
Bảng 3.7: Thành phần công thức các mẫu M1, M2, M3, M4, M5
44
15
Bảng 3.8: Thành phần viên nhân
46
16
Bảng 3.9: Thành phần công thức các mẫu M6, M7, M8, M9
47
17
Bảng 3.10: Thành phần công thức các mẫu M7, M10, M11
49
18 9


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang
1
Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper,
Higuchi – Theeuwe.
2
2
Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP)
3
3
Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy
3
4
Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng
5
5
Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp
5
6
Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS-CT
6
7
Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS

43
10

16
Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất các mẫu M1, M2, M3,
M4,M5
45
17
Hình 3.7: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu M6, M7, M8,
M9
47
18
Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có tỷ lệ
NaCl khác nhau
49
19
Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng
bao khác nhau
51
20
Hình 3.10: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích
thước miệng giải phóng khác nhau
52
21
Hình 3.11: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu M6 trong các môi
trường pH khác nhau
54
22
Hình 3.12: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu M6 với tốc độ
cánh khuấy khác nhau

(chlorpheniramin…), thuốc tác động lên thụ thể adrenergic (salbutamol,
pseudoephedrin, phenylpropranolamin…), và đặc biệt các thuốc tim mạch
(nifedipin, prazosin, doxazosin, verapamin, isradipin, diltiazem, verapamil,
felodipin, nicardipin…).
Felodipin là một thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kênh calci, có tác dụng chọn
lọc lên cơ trơn hệ tiểu động mạch, làm hạ huyết áp, không gây tụt huyết áp thế
đứng, an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người già nên nó ngày càng
dụng s
ử dụng rộng rãi. Trến thế giới, felodipin đã được nhiều nước phát triển thành
công dạng thuốc giải phóng có kiểm soát theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa 5 mg
felodipin tác dụng kéo dài 24 giờ. Tuy nhiên, trong nước chưa có nghiên cứu nào
tiếp cận vấn đề bào chế viên thẩm thấu felodipin. Vì vậy chúng tôi đặt vấn đề
nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm
thẩm thấu chứ
a felodipin” với mục tiêu sau đây:
- Xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin
giải phóng kéo dài 12 giờ và đánh giá các đặc tính của viên bào chế được.
12

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
1.1.1. Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu
Hiện tượng thẩm thấu là quá trình chuyển dịch của các phân tử dung môi từ
nơi có nồng độ chất tan thấp đến nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm. Hiện
tượng này được Abbe Nollet ghi nhận vào năm 1748. Các nghiên cứu về áp suất
thẩm thấu bắt
đầu từ những năm 1960 và gắn liền với sự phát triển của khoa học về


Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP)
* Bơm thẩm thấu nhiều ngăn:
- Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (push-pull osmotic pump – PPOP): Được phát triển
để khắc phục nhược điểm của bơm thẩm thấu cơ bản. Bơm thẩm thấu kéo – đẩy
được áp dụng để bào chế các thuốc giải phóng kéo dài, có động học giải phóng bậc
0, sử dụng ngày 1 lần, đối vớ
i các dược chất khó tan (nhóm thuốc hạ huyết áp,
chuyển hóa, hô hấp) và cả các dược chất có độ tan cao (hình 1.3).

Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy
Về mặt cấu tạo, bơm thẩm thấu kéo – đẩy được bào chế dưới dạng viên 2 lớp,
trong đó:
14

+ Lớp thứ nhất chứa dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu và các tá
dược khác khi thấm nước có thể dễ dàng tạo thành dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng
gel chứa dược chất dưới dạng tiểu phân phân tán mịn.
+ Lớp thứ hai gồm các tá dược tạo áp suất thẩm thấu, polyme có khả năng
trương nở khi gặp nước và các tá dược khác.
+ Viên được bao bởi màng bán thấm, có khoan miệ
ng giải phóng dược chất
ở chính giữa mặt viên ở lớp chứa dược chất
Khi sử dụng, bơm tiếp xúc với nước, lớp thứ nhất hút nước và tạo thành dung
dịch, hỗn dịch hoặc dạng phân tán mịn của dược chất trong gel có thể bơm qua
miệng giải phóng dược chất. Lớp thứ 2 cũng hút nước và làm trương nở polyme tạo
ra áp suất đẩy dược chất
ở lớp thứ nhất qua miệng giải phóng ra ngoài [10],
[29],[40],[45].
- Bơm thẩm thấu có ngăn thứ 2 không trương nở: Ngăn thứ 2 được sử dụng để

dược chất, có hoặc không có tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được bao bằng màng
bán thấm . Khi sử dụng pellet thấm nước trương nở làm căng màng tạo các lỗ xốp
để giải phóng dược chất [5].
- Bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotic bursting osmotic pump): Loại bơm này
không có miệng giải phóng dược chất hoặc miệng giải phóng dược chất quá nhỏ khi
sử d
ụng áp lực trong viên tăng liên tục đến khi rách màng bao để giải phóng dược
chất. Loại bơm thẩm thấu này có thời gian tiềm tàng dài và thích hợp để bào chế
dạng thuốc giải phóng theo nhịp [29],[40].
- Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp (Sandwiched osmotic tablet – SOTS): được
bào chế dưới dạng viên ba lớp gồm một lớp đóng vai trò đẩy ở giữa và hai lớp chứa
dược chất hai bên, được bao bằng màng bao bán thấm. Mi
ệng giải phóng dược chất
được khoan ở cả hai mặt viên. Các dược chất có tính kích ứng đường tiêu hóa khi
bào chế dưới dạng này có thể làm giảm tác dụng phụ đó (hình 1.5) [29], [40].
Miệng giải phóng dược
Lớp dược chất
Lớp đẩy

Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp
16

- Bơm thẩm thấu tới đích đại tràng (OROS – CT): được sử dụng để bào chế các
thuốc sử dụng ngày 1-2 lần với mục đích đưa thuốc tới giải phóng tại đích là đại
tràng. OROS – CT có thể là viên thẩm thấu đơn cũng có thể gồm 5-6 viên thẩm thấu
kéo - đẩy được bao ngoài bằng một lớp polyme tan trong ruột, nạp trong nang cứng.
Khi uống vào dạ dày vỏ nang gelatin bị hòa tan nhưng nhờ l
ớp bao tan trong ruột
nên viên không bị thấm dịch tiêu hóa. Khi đến ruột non lớp polyme bên ngoài bị
hòa tan và viên bắt đầu giải phóng theo cơ chế giải phóng của viên thẩm thấu kéo –


Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm
1.1.2. Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu
- Dược chất: Những dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6h), có hiệu lực cao
hoặc được sử dụng điều trị kéo dài thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu như
diltiazem HCl, carbamazepin, metoprolol, oxprenolol, nifedipin, glipizid…
- Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu: có vai trò chủ yếu tạo ra áp suất thẩm th
ấu bên
trong hệ để kéo nước vào hòa tan dược chất. Bao gồm các muối vô cơ và các
carbohydrat. Thông thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu
quả tạo ra áp suất thẩm thấu trong hệ (bảng 1.1).
- Màng bán thấm: có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nước thấm
qua một chiều và không cho dược chất và các thành phần khác đi qua màng. Màng
bán thấm nên trơ và luôn nguyên vẹn về kích thước để
duy trì áp lực thẩm thấu hằng
định trong quá trình giải phóng. Các polyme thường được sử dụng là các este
18

cellulose như cellulose acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat và ethyl
cellulose. Trong đó thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 – 38%.
Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu [33]
Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu Ví dụ
Muối tan của các acid vô cơ MgCl
2
, MgSO
4
, NaCl, KCl, LiCl, Na
2
SO
4

lactose, sorbitol, manitol và các polyol như polyvinyl pyrolidon [16],[28].
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC từ bơm thẩm thấu
Bơm thẩm thấu giải phóng dược chất theo cách hút nước qua màng bán thấm,
hòa tan dược chất và bơm ra ngoài qua miệng giải phóng dược chất. Tốc độ thấm
nước vào bơm thẩm thấu được mô tả bằng phương trình [5], [9], [33]:
).( pL
h
A
dt
dv
p
Δ−Δ=
πσTrong đó:
dt
dv
: Tốc độ thấm nước
A, h: Diện tích bề mặt, độ dày màng bán thấm
p
L
: Hệ số bán thấm cơ học
σ
: Hệ số phản ánh tính bán thấm của màng bao
pΔΔ ,
π
: Chênh lệch áp suất thẩm thấu, áp suất thủy tĩnh trong và ngoài màng.
Với màng bán thấm chuẩn,
σ

.=
C: nồng độ dược chất được phân phối trong 1 đơn vị thể tích dung dịch.
Kết hợp 2 phương trình trên: Như vậy, để đạt được hằng định tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu
phải lựa chọn thích hợp và tối ưu màng bán thấm (để duy trì A,h,k hằng định) và
duy trì một dung dịch bão hòa của dược chấ
t trong viên nhân (cho đến khi một
Ck
h
A
dt
dM

π
=
20

lượng dư chất rắn chưa hòa tan còn tồn tại trong nhân thì cả
π
và C có thể được duy
trì ở mức không đổi).
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu
gồm:
- Độ tan dược chất.
- Kích thước miệng giải phóng dược chất.
- Áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân.
- Các yếu tố thuộc về màng bao: độ dày, diện tích, đặc tính màng bao, chất hóa
dẻo.

Nếu kích thước miệng quá lớn: dược chất ngoài giải phóng do áp suất thẩm
thấu mà còn do quá trình khuếch tán, do đó cũng không giải phóng theo động học
bậc 0.
Đường kính của miệng gi
ải phóng dược chất thường từ 0,250 – 0,500 mm là
thích hợp đối với nhiều dược chất.
+ Với hệ thẩm thấu miệng giải phóng được tạo ra nhờ các tác nhân tan trong
nước (ví dụ hệ CPOP). Với hệ này màng bao là hỗn hợp của polyme tạo màng bán
thấm trộn với các tá dược tan trong nước (PG, PEG, NaCl, HPMC…), khi tiếp xúc
với môi trường nước sẽ hòa tan các tá dược tạo ra các lỗ nhỏ đóng vai trò là miệng
giải phóng dược chấ
t. Mật độ lỗ đóng vai trò quan trọng do đó màng phải được thiết
kế sao cho mật độ lỗ vừa đủ tạo tính thấm và khả năng giải phóng nhưng vẫn đảm
bảo tính bán thấm và tính nguyên vẹn của màng [5],[9],[16],[38].
 Áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân:
Từ phương trình ta thấy tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với áp suất
thẩm thấu t
ạo ra trong viên nhân. Muốn dược chất giải phóng theo động học bậc 0
cần phải duy trì áp suất thẩm thẩm thấu trong viên nhân đạt giá trị hằng định, do đó
phải duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo áp suất thẩm thấu. Nếu dược chất
không tự tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh thì phải thêm vào công thức các
chất tạo áp suất thẩm thấu. Tuy nhiên, một số dược chất ít tan hoặc không tan
trong nước dù thêm tá dược tạo áp suất thẩm thấu nhưng giải phóng dược chất
cũng không đạt hiệu quả điều trị do tỷ lệ dược chất trong tổng thành phần giải
phóng thấp. Khi đó, phải áp dụng các biện pháp làm tăng độ tan dược chất hoặc có
thể bào chế thành hệ thẩm thấu nhiều ngăn [5],[9],[16],[38].

Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấ
u tạo ra bởi các dung dịch bão hòa [16], [40]
Tác nhân tạo ASTT ASTT Tác nhân tạo ASTT ASTT

2
PO
4
.H
2
O 28
Dextrose – Sucrose 190 Na
2
HPO
4
21

 Màng bao:
Màng bao có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng dược chất, thể hiện ở
các yếu tố sau:
+ Đặc tính màng bao:
Màng bao là màng polyme bán thấm: màng chỉ cho nước thấm qua mà không
cho các chất tan đi qua. Màng bao có tính thấm càng cao thì tốc độ thấm nước càng
cao nên tốc độ giải phóng dược chất càng cao. Tính thấm của màng có thể tăng hay
giảm bằng cách lựa chọn loại polyme tạo màng và loại, lượng chất hóa d
ẻo thích
hợp. Các tính chất của màng bán thấm cần có:
9 Có đủ độ bền để duy trì nguyên vẹn hình dạng trong quá trình giải phóng
dược chất
9 Có đủ khả năng thấm nước để duy trì tốc độ hút nước theo như thiết kế
9 Tương hợp sinh học
9 Cứng và không trương nở
9 Đủ dầy để chịu được áp suất trong hệ [38].
Các polyme thường được s
ử dụng tạo màng bán thấm gồm: các este của

- Tốc độ giải phóng có thể dự đoán trước và có thể thay đổ
i theo chương trình
bằng cách điều chỉnh các thông số kiểm soát quá trình giải phóng [16],[38].
 Nhược điểm
- Kỹ thuật bào chế phức tạp, giá thành sản phẩm đắt.
- Có nguy cơ quá liều cao nếu quá trình bao phim bị lỗi gây khuyết tật trên
màng.
24

- Khoan miệng giải phóng là một vấn đề khó khăn [16],[38].
 Trong các dạng bơm thẩm thấu thì bơm thẩm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP) đã
được ứng dụng và thương mại hóa rộng rãi hơn so với các dạng bơm thẩm
thấu khác. Một số ưu, nhược điểm của bơm PPOP gồm:
- Ưu điểm:
+ Động học giải phóng bậc 0 và duy trì động họ
c bậc 0 cho đến khi giải phóng
hết dược chất.
+ Thích hợp để bào chế hệ giải phóng kéo dài cho các dược chất có độ tan
khác nhau, đặc biệt các dược chất có độ tan rất thấp và những dược chất có độ tan
rất cao.
+ Có thể nâng cấp lên quy mô sản xuất công nghiệp
- Nhược điểm:
+ Cần thiết bị dập viên 2 lớp.
+ Cần sử dụng thêm tá dược màu để phân biệt 2 l
ớp.
+ Cần thiết bị khoan miệng giải phóng dược chất có khả năng tự động xác định
đúng mặt cần khoan.
Zhi-hong Zhang và cộng sự (2009) đã nghiên cứu khắc phục khó khăn trong
việc khoan miệng giải phóng đúng mặt chứa dược chất của viên thẩm thấu loại kéo
- đẩy. Các tác giả đã sử dụng các dược chất không tan trong nước (indapamid,