ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, công nghệ dược
phẩm đã có những bước tiến vượt bậc. Nhiều dạng bào chế mới ra đời đã phần nào đáp ứng
được yêu cầu điều trị ngày càng cao. Trong đó, dạng thuốc giải phóng kéo dài với nhiều ưu
điểm như số lần sử dụng thuốc ít, sinh khả dụng cao, tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng
không mong muốn… đang được nghiên cứu và phát triển trên thế giới cũng như ở Việt Nam.
Bệnh đau thắt ngực và tăng huyết áp đang là mối đe dọa đối với con người trong cuộc
sống hiện đại. Có rất nhiều dược chất với các dạng bào chế khác nhau đã được sản xuất để
đáp ứng nhu cầu điều trị của bệnh này. Trong đó, diltiazem là một trong những dược chất phổ
biến được sử dụng. Vì có thời gian bán thải ngắn, trong khi theo yêu cầu điều trị của bệnh,
nồng độ dược chất trong máu cần duy trì ổn định, nên việc nghiên cứu và sản xuất dạng giải
phóng kéo dài diltiazem là cần thiết.
Hiện nay, trên thế giới đã có nhiều biệt dược diltiazem giải phóng kéo dài, nhưng ở nước
ta vẫn chưa có chế phẩm nào được sản xuất. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề
tài “Bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài chứa vi cầu bào chế bằng phương
pháp tách pha đông tụ” với mục tiêu sau:
1. Bào chế được vi cầu diltiazem bằng phương pháp tách pha đông tụ với chất
mang là natri alginat, đồng thời khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong
công thức vi cầu đến tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu.
2. Bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài từ vi cầu và khảo sát ảnh hưởng
của một số thành phần trong công thức viên nén ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng dược chất từ viên.
PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. DILTIAZEM HYDROCLORID
1.1.1. Công thức hóa học và danh pháp
1
Công thức phân tử: C
22
H
26
N

 Chỉ định:
- Điều trị và dự phòng cơn đau thắt ngực, kể cả đau thắt ngực Prinzmetal.
- Điều trị tăng huyết áp vừa và nhẹ.
 Liều dùng:
- Thông thường: 60 mg x 3 lần/ ngày.
- Đau thắt ngực: 60 mg x 3 lần/ ngày, nếu dùng viên giải phóng kéo dài là 360 – 480 mg / ngày.
- Tăng huyết áp: dùng viên giải phóng kéo dài 60 – 120 mg x 2 lần/ ngày, cứ 14 ngày dùng một
lần [1].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định
 Tác dụng không mong muốn:
Thường gặp nhất là nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, phù cổ chân. Khoảng 2% có ban dị
ứng.
 Chống chỉ định:
Rối loạn hoạt động nút xoang, block nhĩ thất độ 2, độ 3.
Mẫn cảm với diltiazem.
Suy thất trái kèm theo xung huyết phổi.
Nhịp tim chậm dưới 50 lần/ phút [1].
1.1.7. Các chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường
Hiện nay, trên thị trường có nhiều dạng bào chế của diltiazem nhưng chủ yếu là dạng bào
chế giải phóng kéo dài với một số chế phẩm như ở bảng 1.
Bảng 1: Các chế phẩm diltiazem giải phóng kéo dài trên thị trường [26]
STT Tên biệt dược
Hàm lượng
(mg)
Dạng bào
chế
Nhà sản xuất
1 Diltiazem Biogaran LP 90, 120, 300 Nang cứng Biogaran
2 Diltiazem EG LP 300 -nt- EG labo
3 Diltiazem G GAM LP 300 -nt- Sandoz

gelatin,…; các polyme tổng hợp như polylactic, acid polyglycolic,…; sáp, chất béo hay các
chất khác [2], [3], [5], [11].
1.3.2. Cấu trúc và cơ chế giải phóng của vi cầu
 Cấu trúc: trong các hệ giải phóng kéo dài vi cầu có cấu trúc dạng cốt.
4
 Cơ chế giải phóng dược chất:
Hòa tan: khi vi cầu được chế tạo từ các polyme tan trong nước.
Ăn mòn: khi vi cầu được chế tạo từ sáp, chất béo.
Khuếch tán: khi vi cầu làm từ các polyme không tan trong nước [2], [6].
1.3.3. Các phương pháp bào chế vi cầu
1.3.3.1. Phương pháp đun chảy
Dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào sáp đã đun chảy để hình thành dung dịch, hỗn
dịch hoặc nhũ tương. Hệ này được phân tán vào một chất lỏng lạnh (như parafin lạnh) và
khuấy với tốc độ cao (trong ít nhất một giờ). Khi sáp đã hóa rắn, lọc parafin lỏng, rửa bằng
một chất lỏng thích hợp (không đồng tan với sáp) và làm khô.
Với chất mang là polyanhydrid: phân tán polyanhydrid - dược chất trong môi trường phân
tán thích hợp (có khuấy trộn với nhiệt độ cao hơn 5
o
C so với nhiệt độ nóng chảy của polyme)
để hình thành hỗn dịch. Sau khi polyanhydrid nóng chảy, chuyển hệ từ dạng hỗn dịch sang
dạng nhũ tương. Nhũ tương này được để ổn định. Sau đó hạ nhiệt độ của hệ nhũ tương này
xuống đến nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của polyanhydrid cho đến khi các tiểu phân
rắn được hình thành [11].
1.3.3.2. Phương pháp tách pha đông tụ
Sử dụng chất mang là natri alginat. Nhỏ hoặc phun dung dịch hoặc hỗn dịch natri alginat
– dược chất vào dung dịch calci clorid (môi trường đông tụ). Các giọt alginat – dược chất sẽ
đông tụ tạo thành các hạt rắn do có sự tạo thành liên kết ngang giữa ion Ca
++
với các chuỗi
acid polyuronic (là polyme cấu tạo từ hỗn hợp acid D-manuronic và acid L-gluronic) trong

trường phân tán là rất quan trọng. Môi trường phân tán thường là dung môi hữu cơ và được
tách ra bằng cách thăng hoa ở nhiệt độ và áp suất thấp. Sau đó, dung môi trong pha phân tán
được thăng hoa, hình thành vi cầu [11].
1.3.3.7. Phương pháp tạo liên kết ngang sử dụng nhiệt hoặc biến đổi hóa học
Vi cầu bào chế từ các polyme tự nhiên (bao gồm: gelatin, albumin, tinh bột và dextran)
bằng quá trình tạo liên kết ngang. Phân tán dược chất vào dung dịch polyme và nhũ hóa hệ
này vào pha dầu (thường được sử dụng là dầu thực vật hoặc hỗn hợp dầu – dung môi hữu cơ).
Khi hệ nhũ tương nước/dầu hình thành, dung dịch polyme được hóa rắn bằng một số quá
trình tạo liên kết ngang. Quá trình tạo liên kết ngang có thể sử dụng yếu tố nhiệt độ hoặc yếu
tố hóa học (ví dụ như sử dụng glutaraldehyd tạo dạng liên kết ngang bền với albumin). Nếu
yếu tố hóa học hoặc yếu tố nhiệt được sử dụng thì lượng chất hóa học và mức độ và cường độ
tác dụng nhiệt là yếu tố quyết định tỷ lệ giải phóng và đặc tính hút nước của vi cầu [11].
6
1.3.4. Mục đích sử dụng và ứng dụng của vi cầu
 Mục đích
Trong công nghiệp, vi cầu được sử dụng với mục đích:
Che dấu mùi vị của dược chất.
Chuyển dược chất từ dạng lỏng, dạng dầu sang dạng rắn để tiện sử dụng.
Bảo vệ dược chất khỏi tác động của các yếu tố môi trường (ánh sáng, nhiệt độ, độ
ẩm và/ hoặc sự oxy hóa) và giảm tác dụng phụ khi dùng thuốc (như giảm đau khi
tiêm).
Làm chậm tốc độ bay hơi của dược chất.
Phân tách các thành phần tương kị (giữa dược chất với tá dược).
Cải thiện tốc độ chảy của bột dược chất.
Tăng độ an toàn khi sử dụng đối với các dược chất độc hại.
Tăng độ khuếch tán của dược chất ít tan.
Là chế phẩm trung gian để bào chế các sản phẩm giải phóng kéo dài, giải phóng có
kiểm soát, giải phóng tại đích.
Giảm nguy cơ quá liều so với các chế phẩm cấy dưới da liều lớn [2], [11].
 Ứng dụng của vi cầu

 Vi cầu bào chế bằng phương pháp đông tụ sử dụng chất mang là natri alginat, môi trường
đông tụ là dung dịch calci clorid đã được nghiên cứu bởi Ma N. và cộng sự [19]; Das M.
K. và cộng sự [13]].
1.4.2. Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương
 Sengen C. T. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén từ vi cầu EC chứa DTH, trong đó
vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Hiệu suất của quá
trình bào chế vi cầu cao: 89,08% - 94,14%. Hiệu suất lưu giữ dược chất DTH: 73,37% -
99,55%.
Khảo sát các yếu tố công thức, kỹ thuật ảnh hưởng đến hiệu suất, chất lượng vi cầu thu
được kết quả là:
Hiệu suất không bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ dược chất/polyme và loại chất nhũ hóa.
Hiệu suất lưu giữ dược chất bị ảnh hưởng bởi loại chất nhũ hóa: hiệu suất lưu giữ
dược chất của vi cầu bào chế từ Span 80 thấp hơn vi cầu bào chế từ nhôm tristearat;
hiệu suất lưu giữ dược chất của vi cầu bào chế từ Span 80 không bị ảnh hưởng bởi tỷ
8
lệ dược chất/polyme, trong khi đó hiệu suất lưu giữ dược chất giảm khi tăng tỷ lệ dược
chất/polyme ở vi cầu bào chế từ nhôm tristearat.
Phân bố kích thước vi cầu phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất/polyme và loại chất nhũ hóa:
kích thước vi cầu giảm khi tỷ lệ dược chất/polyme giảm; với vi cầu bào chế từ Span
80, khoảng phân bố kích thước vi cầu rộng, vi cầu bào chế từ nhôm tristearat khoảng
phân bố kích thước hẹp.
Bề mặt vi cầu: khi tăng tỷ lệ polyme bề mặt vi cầu thu được mền mại hơn; vi cầu làm
từ Span 80 có bề mặt nhẵn hơn so với vi cầu làm từ nhôm tristearat.
Tốc độ giải phóng dược chất từ vi cầu:
 Khi tỷ lệ dược chất/polyme giảm (từ 1/1 – 1/4), tốc độ giải phóng dược chất giảm
 Ảnh hưởng của loại chất nhũ hóa đến tốc độ giải phóng dược chất phụ thuộc vào tỷ lệ
dược chất/polyme: vi cầu bào chế từ Span 80 giải phóng chậm hơn vi cầu làm từ nhôm
tristearat khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/1, gần tương đương nhau khi tỷ lệ dược
chất/polyme là 1/2 và nhanh hơn khi tỷ lệ dược chất/polyme là 1/3 hoặc 1/4.
Vi cầu đã bào chế được dập viên để kéo dài thời gian giải phóng đến 24 giờ [24].

mang là chitosan và HPMCP, dược chất là acetaminophen [12]; Nguyễn Hồng Ngọc, sử
dụng chất mang là chitosan và hydroxypropyl-β-cyclodextrin, dược chất là hydrocortison
acetat [7].
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG BÀO CHẾ DILTIAZEM GIẢI PHÓNG KÉO
DÀI
 Boyapally H. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem hydroclorid bao màng
bao giải phóng kéo dài. Viên nén diltiazem hydroclorid được bào chế bằng phương pháp
dập thẳng với các tá dược như HPMC, Eudragit RLPO/RSPO, cellulose vi tinh thể, lactose,
bao với Eudragit NE 30D. Sự thay đổi các polyme trơ, không tan trong nước và thay đổi tỷ
lệ polyme trong thành phần màng bao đã được khảo sát.
Tác giả đã bào chế viên với hai tá dược là Eudragit RLPO và Eudragit RSPO để so
sánh. Kết quả là công thức chứa Eudragit RLPO giải phóng nhanh hơn Eudragit RSPO và
không phụ thuộc vào sự có mặt của lactose hay HPMC. Điều này có thể do tính thấm của
Eudragit RLPO cao hơn nhiều so với Eudragit RSPO. Khi tăng tỷ lệ Eudragit RLPO/RSPO
thì thời gian giải phóng dược chất tăng.
10
Bao viên với Eudragit NE 30D và với độ dày màng bao thay đổi, nghiên cứu giải
phóng cho thấy: độ dày màng bao có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất. Khi
độ dày màng bao tăng, tỷ lệ dược chất giải phóng giảm. Điều này khẳng định: có thể điều
chỉnh tỷ lệ giải phóng dược chất bằng cách thay đổi độ dày của màng bao [9].
 Gambhire M. N. và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nổi chứa dược chất diltiazem
hydroclorid. Viên được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với tá dược là các polyme
như Methocel K100M CR (HPMC), Compritol 888 ATO, một mình hoặc phối hợp với tá
dược khác. Natri bicarbonat sử dụng là yếu tố tạo khí (tạo khí carbonic do phản ứng với
dung dịch acid hydroclorid 0,1 N). Tác giả đã khảo sát ảnh hưởng của lực nén, tỷ lệ natri
bicarbonat, tỷ lệ polyme tới đặc tính nổi và giải phóng dược chất từ viên. Kết quả cho thấy
lực nén có ảnh hưởng rất nhỏ hoặc không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
nhưng có ảnh hưởng đến đặc tính nổi (floating properties) của viên. Khi tăng lực nén thì
thời gian trễ trước khi nổi (floating lag time) tăng. Khi tỷ lệ natri bicarbonat giảm thì thời
gian trễ trước khi nổi tăng. Công thức chứa 60 mg natri bicarbonat cho kết quả tốt nhất với

11 Kali dihydrophosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học
2.1.2. Thiết bị
- Máy khuấy từ IKA – WERK (Đức)
- Bơm nhu động IKA – WERK (Đức)
- Máy siêu âm Ultrasonic
- Tủ sấy Memmert ULM 200
- Máy thử độ hòa tan tự động Vankel – Varian (Mỹ - Australia)
- Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức)
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200
- Máy đo pH WTW – Inolab
- Máy quang phổ UV – VIS U-1800 (Hitachi)
- Rây kim loại
- Cân xác định hàm ẩm Sartorius MA30
- Kính hiển vi điện tử FEI-200 (Thụy Sĩ)
2.1.3. Phương pháp bào chế
 Phương pháp bào chế vi cầu
- Ngâm trương nở polyme: natri alginat hoặc hỗn hợp natri alginat và polyme phối hợp
được ngâm trong dung dịch natri hydroxyd 0,03M trong 12 giờ đến khi trương nở hoàn
toàn.
12
- Hòa tan DTH vào nước cất, sau đó phối hợp với dung dịch polyme, thêm nước cất vừa đủ
thể tích, khuấy để thu được hỗn dịch đồng nhất (do trong môi trường base, diltiazem
chuyển từ dạng acid tan nhiều trong nước thành dạng base ít tan).
- Sử dụng bơm nhu động bơm hỗn dịch trên qua kim phun cỡ 18 (tốc độ bơm khoảng 1,7
ml/phút) vào dung dịch calci clorid 2% có khuấy từ với tốc độ 250 vòng/phút (tỷ lệ 100
ml hỗn dịch/200 ml dung dịch calci clorid).
- Hạt thu được để ổn định 12 giờ trong bóng tối.
- Lọc, rửa với nước cất 3 lần, trải ra khay nhôm.
- Sấy ở nhiệt độ 45
o

Soi, chụp ảnh và đo kích thước vi cầu dưới kính hiển vi điện tử quét (SEM).
2.1.4.3. Xác định khối lượng riêng biểu kiến của vi cầu
D =
m
V
D: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
m: khối lượng vi cầu (g)
V: thể tích biểu kiến của vi cầu (ml), được đo bằng máy đo ERWEKA SVM
2.1.4.4. Xác định hàm ẩm
Tiến hành trên cân xác định hàm ẩm Sartorius MA30.
2.1.4.5. Định lượng diltiazem trong vi cầu
Tiến hành theo phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại.
• Mẫu thử: cân chính xác lượng vi cầu tương đương với khoảng 20 mg DTH (trong vi
cầu, diltiazem tồn tại ở dạng base, tuy nhiên trong quá trình định lượng diltiazem base
được quy theo dạng acid để thuận tiện cho quá trình tính toán sau này), cho vào bình
định mức 100 ml, thêm 80 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Để trương nở trong 12
giờ, lấy ra siêu âm trong 10 phút, thêm đệm phosphat vừa đủ 100 ml. Lọc nén qua màng
lọc 0,45 μm. Lấy chính xác 10 ml dịch lọc, cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm
phosphat vừa đủ 100 ml.
• Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 20 mg DTH, cho vào bình định mức 100 ml, thêm
đệm phosphat vừa đủ, lắc. Lọc dung dịch qua màng lọc 0,45 µm. Lấy chính xác 10 ml
dịch lọc cho vào bình định mức 100 ml, thêm đệm phosphat vừa đủ 100 ml.
• Đo quang tại λ
max
= 236 nm với mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
• Hàm lượng diltiazem được tính theo công thức:
C =
.
.
t c