1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, tăng huyết áp là một bệnh phổ biến. Toàn thế giới có khoảng 1 tỷ
người bị tăng huyết áp.Trong đó ở các nước phát triển có 20-25%, các nước đang
phát triển là 11-15% [6]. Đây là một bệnh mạn tính có thể dẫn đến những biến
chứng nguy hiểm như tai biến mạch máu não, chết cơ tim cấp tính, suy tim, suy
thận… Trong điều trị tăng huyết áp thì việc cải thiện lối sống và tuân thủ điều trị có
ý nghĩa vô cũng to lớn, đóng vai trò quyết định trong việc kiểm soát bệnh.
Diltiazem hydrochlorid - một dẫn chất của benzothiazepin, là một thuốc điều
trị tăng huyết áp an toàn và hiệu quả với các ưu điểm : không có tác dụng không
mong muốn trên thận, không gây rối loạn chuyển hóa. Tuy nhiên, diltiazem có thời
gian bán thải trung bình khoảng 6 – 8h nên bệnh nhân khi dùng thuốc phải uống
nhiều lần trong ngày. Do đó làm cho việc tuân thủ điều trị gặp khó khăn, ảnh hưởng
tới hiệu quả điều trị.
Một giải pháp khắc phục nhược điểm này là dùng dạng thuốc tác dụng kéo
dài nhằm giảm được số lần dùng thuốc, tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng không
mong muốn gây ra do hiện tượng đỉnh đáy. Hiện nay, trên thị trường đã có nhiều
dạng bào chế diltiazem tác dụng kéo dài nhưng đều là của nước ngoài. Dạng viên
nén giải phóng kéo dài dùng cốt sơ nước ăn mòn là một dạng bào chế đơn giản,
nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm phù hợp với điều kiện của nước ta.
Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài : “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem
giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn” với các mục tiêu :
1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén diltiazem cốt sáp giải phóng kéo
dài ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Khảo sát và đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem bào
chế.
Chương I : TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT SƠ NƯỚC :
2
1.1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài :
• Khái niệm :

- Là dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống chịu ảnh hưởng của nhiều yếu
tố trong đường tiêu hóa do đó khi có sai sót trong quá trình bào chế hay có thay đổi
sinh học đặc biệt trong cá thể người bệnh có thể cho những đáp ứng lâm sàng nằm
ngoài ý định thiết kế dạng thuốc.
- Chỉ một số ít dược chất phù hợp với dạng bào chế này [2].
1.1.2. Thuốc GPKD sử dụng cốt sơ nước ăn mòn :
Bào chế hiện đại sử dụng nhiều dạng bào chế khác nhau để kiểm soát dược
chất giải phóng từ dạng GPKD như : kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuếch tán
( hệ màng bao, hệ cốt trơ), kiểm soát theo cơ chế hòa tan ( màng bao hòa tan, cốt sơ
nước cốt thân nước ăn mòn), theo cơ chế trao đổi ion, theo cơ chế áp suất thẩm
thấu… Trong khuôn khổ của khóa luận này chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt sơ nước
ăn mòn [2].
1.1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo và nguyên liệu tạo cốt:
- Nguyên tắc cấu tạo : Dược chất được phối hợp với các TD tạo cốt mang
thuốc có bản chất sơ nước và bị ăn mòn trong đường tiêu hóa dưới tác dụng của hệ
enzym, pH.
- Nguyên liệu tạo cốt : là các TD sơ nước bị ăn mòn trong đường tiêu hóa
như các sáp ( sáp ong, sáp Carnaubar ), các alcol béo (alcol cetylic, alcol
cetostearylic…), các acid béo (acid stearic…), các ester béo, dầu thực vật hydrogen
hóa…[7].
1.1.2.2. Phương pháp bào chế :
Sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy.
Đây là phương pháp tạo hạt dùng TD nóng chảy như TD dính, do đó không
phải sử dụng các TD dính thông thường ( thường là nước hoặc các dung môi hữu
cơ) như trong tạo hạt ướt. Về cơ bản phương pháp này tương tự như phương pháp
tạo hạt ướt nhưng đơn giản hơn do không cần giai đoạn bay hơi TD dính.
* Ưu điểm của phương pháp tạo hạt nóng chảy :
4
- Loại bỏ được ảnh hưởng của ẩm trong quá trình bào chế do không phải sử
dụng tá dược dính. Do đó áp dụng tốt cho các dược chất nhạy cảm với ẩm.

Thành phần hóa học chủ yếu của sáp ong chứa khoảng 70 – 75 % hỗn hợp
ester của các alcol mạch thẳng có số C từ 24 – 36 với các acid mạch thẳng có số C
có thể lên đến 36 có C 18 – OH . Ester phổ biến nhất là myricyl palmitate, ngoài ra
còn có alcol béo tự do, ester của stearic với acid béo .
Thường có màu vàng hoặc màu nâu sáng dạng mảnh cục nhỏ không đều
nhau, hình dáng không nhất định. Dùng tay bóp mềm và vặn ra được, thoảng mùi
mật ong, không vị. Nóng chảy ở 62 – 66
o
C. Tan trong cloroform, ether, cacbon
disulfid nóng, dầu béo, tinh dầu, không tan trong nước, tan một phần trong cthanol
96% .
Trong bào chế : Sáp ong thường dùng làm chất điều chỉnh thể chất trong
thuốc mỡ, kem (nồng độ 5 – 20%); chất ổn định nhũ tương trong nhũ tương N/D; tá
dược bóng trong viên bao đường; TD kiểm soát giải phóng trong các dạng bào chế
kéo dài giải phóng [5],[16],[22].
* Sáp Carnaubar :
Được lấy từ lá của cây Copernicia cerifera Mart.
Thành phần hóa học chủ yếu là hỗn hợp ester của các hydroxyd acid béo như
α – hydroxy ester, β – methoxycinamic, hỗn hợp diester của acid p-hydroxycinamic
với một số alcol mạch thẳng trong đó hay gặp nhất là mạch C26 và C32. Ngoài ra
còn có một số thành phần khác.
Dạng bột, miếng mỏng, hoặc là khối cứng có màu vàng hoặc vàng nhạt. Tỷ
trọng khoảng 0,97. Nóng chảy ở 80 – 86
o
C. Thực tế không tan trong nước, trong
ethanol. Tan ít trong ethyl acetate nóng, xylen nóng.
Trong bào chế : Sáp carnaubar là loại sáp cứng nhất và có nhiệt độ nóng
chảy cao nhất trong các loại sáp được sử dụng. Thường được dùng làm TD bóng
trong viên bao đường (dùng dưới dạng nhũ tương 10%(kl/tt) trong nước hoặc dùng
trực tiếp dưới dạng bột mịn); TD kiểm soát giải phóng trong các dạng thuốc tác

Trong bào chế : acid stearic được dùng làm TD trơn trong bào chế viên nén
và viên nang; chất nhũ hóa và làm tăng độ tan cho các thuốc dùng tại chỗ; chất
mang trong các thuốc tác dụng kéo dài [14],[16].
* Gelucires :
Là những polyethylen glycol tương đồng sinh học thành phần chứa các
mono-, di-, triglycerid và mono, diester của polyethylen glycol (PEG). Bằng cách
thay đổi thành phần hóa học có thể tạo ra một loạt các Gelucire có nhiệt độ nóng
chảy và chỉ số HLB khác nhau. Các gelucire có nhiệt độ nóng chảy trong khoảng 33
– 64
0
C ( phổ biến trong khoảng 35 – 55
0
C), chỉ số HLB từ 1 – 14 (phổ biến là từ 7 –
14,3) điều này thể hiện trong tên của các loại ví dụ như Gelucire 43/01 thì t
o
nc
=
43
0
C và HLB = 01.
7
Các loại Gelucire khác nhau về nhiệt độ nóng chảy và tính thân dầu, thân
nước thì được sử dụng với các mục đích khác nhau. Loại có HLB cao thường được
sử dụng trong các dạng bào chế giải phóng nhanh, loại có chỉ số HLB thấp thì dùng
để giảm độ tan của dược chất trong các dạng bào chế giải phóng kéo dài .
Khi sử dụng cho các dạng bào chế giải phóng kéo dài , Gelucire có một số
ưu điểm : khi nóng chảy có độ nhớt thấp; không có các tạp chất độc như các xúc tác
monomer thừa, các chất khơi mào; có khả năng tương đồng sinh học; phân rã sinh
học và bảo vệ dược chất khỏi dịch dạ dày do tạo ra một lớp màng bao cách ly dịch
dạ dày [12],[17],[23].

N
2
O
4
S.HCl ptl : 450,98
- Tên khoa học :
(2S, 3S) – 5 – [2 – (dimethylamino) ethyl] – 2 – (4 - methoxyphenyl) – 4 –
oxo – 2,3,4,5 – tetrahydro – 1,5 – benzothiazepin – 3 – yl acetate hydroclorid
[9].
• Tính chất :
- Bột kết tinh màu trắng.
- Dễ tan trong nước, ethanol, cloroform. Dung dịch 1% trong nước có pH 4,3
– 5,3.
- Nóng chảy khoảng 213
0
C có kèm phân hủy. [3]
• Phương pháp định lượng :
- Nguyên liệu: theo USP 29 quy định định lượng DTZ bằng phương pháp sắc
ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Theo BP 2005, DTZ được định lượng bằng
phương pháp acid – base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn
HClO
4
0.1M, chỉ thị đo thế.
- Viên nén : USP 29 quy định định lượng DTZ trong viên nén bừng phương
pháp HPLC với cách làm tương tự như định lượng DTZ nguyên liệu. Ngoài
ra có thể định lượng DTZ trong viên nén bằng phương pháp đo quang trong
môi trường thích hợp [8].
9
• Dược động học :
- Thuốc hấp thu tốt, liên kết khoảng 70 – 80% protein huyết tương.

• Chống chỉ định :
- Rối loạn hoạt động nút xoang, blốc nhĩ thất độ 2 và độ 3.
- Mẫn cảm với DTZ.
10
- Suy thất trái kèm theo sung huyết phổi.
- Nhịp tim chậm dưới 50 nhịp/ phút [4].
1.3. MỐT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DTZ SỬ DỤNG CỐT ĂN MÒN :
- S.Cheboyina và Christy M.Wyandt đã nghiên cứu bào chế pellet DTZ
GPKD cốt sáp bằng phương pháp đông tụ :
Nguyên liệu sử dụng để tạo cốt kiểm soát giải phóng là các TD béo gồm :
glyceryl monostearat (GMS), sáp ong, alcol cetylic(CA), Precirol (glyceryl
palmitostearat - GPS), cetyl ester wax (CEW).
Bào chế bằng phương pháp phun đông tụ : TD kiểm soát giải phóng được
đun nóng chảy rồi phun vào một cột chất lỏng trơ, không trộn lẫn với TD béo nóng
chảy. Sự tạo thành pellet có thể diễn ra ở phía trên cột chất lỏng hoặc phía dưới tùy
thuộc vào sự chênh lệch tỷ trọng của TD béo nóng chảy và chất lỏng trong cột. Thử
hòa tan trong môi trường nước cất, tốc độ cánh khuấy 100vòng/phút, nhiệt độ 37
0
C
± 0.5
0
C, hút mẫu ở thời điểm 15 phút, 30 phút,1h, 2h , 4h, 6h,9h, 12h, đo quang ở
λ=236nm với tỷ lệ pha loãng thích hợp.
Kết quả thu được các pellet khá cầu, tương đối đồng đều, pellet thu được có
kích thước phụ thuộc vào đường kính của đầu súng phun. DTZ được phân bố đồng
nhất trong toàn bộ cốt. Các pellet đều có khả năng kéo dài giải phóng và có sự khác
nhau giữa các loại sáp, phụ thuộc vào tính sơ nước của các loại sáp. Mức độ sơ
nước tăng thì khả năng kiểm soát giải phóng tăng, khả năng kiểm soát giải phóng
của sáp ong > Precirol > CEW > GMS > CA. Cơ chế giải phóng của DTZ là do sự
khuếch tán kiểm soát.

sử dụng tốt để bào chế viên nang DTZ GPKD [12].
- Shimpi S, Chauhan B, Mahadik KR, Paradka P đã nghiên cứu bào chế và
đánh giá hạt nổi DTZ – Gelucire 43/01 bằng phương pháp tạo hạt nóng chảy.
Nguyên liệu: Gelucire 43/01và các TD khác: Glyceryl monostearat (GMS),
hydropropylmethyl cellulose (HPMC), Ethyl cellulose (EC), Sterotez (dầu bông
hyrogen hóa). Bào chế bằng phương pháp tạo hạt nóng chảy với các tỷ lệ
DTZ/Gelucire sử dụng là : 1/1; 1/1,3; 1/1,5. Các TD khác được cho riêng vào từng
công thức, với HPMC, EC thì thêm với tỷ lệ 0,5 phần, GMS và Sterotex là 0,25
phần. Đánh giá khả năng nổi, thử nghiệm hòa tan ( môi trường mô phỏng dịch vị
pH = 1,2, tốc độ cánh khuấy : 100vòng/ phút, t
0
= 37±0,5
0
C, đo quang ở λ = 236,4
nm với tỷ lệ pha loãng thích hợp )
Kết quả : tất cả các hạt đều có khả năng nổi hơn 6h, tốc độ giải phóng dược
chất giảm đáng kể khi tăng lượng Gelucire, các TD khác đã làm ngăn cản sự giải
phóng ồ ạt ban đầu của hạt nổi. Riêng hạt chứa GMS thì không có khả năng nổi, do
12
đó, ngoài tính sơ nước thì tỷ trọng cũng là một yếu tố quan trọng khi thiết kế dạng
nổi. Như vậy , TD sơ nước – Gelucire 43/01 có thể là một chất mang hiệu quả để
thiết kế hệ nổi cho các thuốc có độ tan lớn như Diltiazem HCl [19].
- Chang, Richard. R đã nghiên cứu công thức sơ bộ của viên nén DTZ GPKD
hệ cốt sơ nước.
Nguyên liệu tạo cốt : mono-, di- glycerin, ethyl cellulose, cellulose acetate và
cellulose vi tinh thể. Lượng cốt có thể chiếm 40 – 90% khối lượng viên. Bào chế
viên nhân bằng phương pháp tạo hạt ướt, viên nhân dược bao film để kéo dài giải
phóng. Màng bao thường dùng các polymer hút nước trương nở là các ether
cellulose như hydropropy methyl cellulose (HPMC), hydropropyl cellulose (HPC),
muối Natri của carboxymethyl cellulose (Na-CMC) hoặc hỗn hợp của chúng.

gôm Guar kiềm hóa 80mg
alcol cetylic 15mg.
Xác định được động học giải phóng tuân theo mô hình động học Kormeyer
và Peppes. Vậy có thể sử dụng giá trị f
2
và S
d
làm biến phụ thuộc khi lựa chọn công
thức tối ưu.Việc sử dụng giá trị f
2
và S
d
là biến phụ thuộc có ưu điểm hơn việc sử
dụng các giá trị Y
x
, t
z
và MDT thông thường là do 2 giá trị này đánh giá được toàn
bộ quá trình hòa tan còn các giá trị thông thường chỉ đánh giá kết quả hòa tan tại
một điểm [13].
- Yucun Zhu, Ketan A. Mehta, James W. MacGinity đã nghiên cứu ảnh
hưởng của chất hóa dẻo đến sự giải phóng DTZ từ viên nén đùn nóng chảy và pellet
bao.
Nguyên liệu : acrylic polymer (Eudragit RSPO, Eudragit RD 100), triethyl
citrat (TEC). Bào chế viên nén bằng phương pháp đùn nóng chảy; pellet nhân bào
chế bằng phương pháp tạo hạt ướt, bao bằng máy bao tầng sôi. Định lượng bằng sắc
kí lỏng hiệu năng cao (HPLC), thử hòa tan bằng thiết bị cánh khuấy, tốc độ cánh
khuấy 50 vòng/ phút trong 900ml dung dịch đệm phosphat pH 7,2, lấy 2ml dịch hòa
tan để định lượng bằng HPLC.
Kết quả: với viên đùn nóng chảy khả năng giải phóng DTZ tăng khi tăng

thay đổi ở dải nhiệt độ thấp, thay đổi lớn ở đỉnh tỏa nhiệt có thể thấy rõ nhất khi
nồng độ Chitosan thấp (1:1 là 245
0
C,1:1,5 là 249
0
C, 1:2 là 252
0
C) không phát hiện
thấy điểm nóng chảy điển hình của DTZ trong vi cầu chứng tỏ không có DTZ tinh
thể tự do, kết quả phân tích cho thấy diễn biến nhiệt của dạng vô định hình [15].
- M.S. Suleiman, M. E. Abdulhmeed, N. M. Najib, H. Y. Muti đã nghiên cứu
về động học giải phóng của DTZ.
Mục đích của nghiên cứu là xác định động học giải phóng DTZ trong các
môi trường pH từ 1 đến 7. pH 1 ; 2 dùng đệm KCl – HCl, ở pH 3 ; 4 ; 5 dùng đệm
McIlvaine (acid citric- Na
2
HPO
4
), ở pH 6 ; 7 dùng đệm phosphat Na
2
HPO
4
-
NaH
2
PO
4
xác định bằng máy đo pH ở 25
0
C.

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén :
Viên nén DTZ GPKD được bào chế theo phương pháp tạo hạt nóng chảy :
Dược chất, TD bột trong công thức ( trừ TD chống dính) rây qua rây 180μm,
cân theo khối lượng trong công thức, trộn đều các TD với nhau.
16
TD béo cân theo công thức, đun chảy trong bát sứ trên nồi cách thủy ở nhiệt
độ khoảng 90
0
C. Sau đó phối hợp dược chất, trộn đều cho đồng nhất. Phối hợp các
TD khác được khối hạt , xát hạt qua rây 1,0mm và rây 0,8 mm.
Trộn TD chống dính, dập viên m = 400g, φ = 10mm.
2.2.2. Phương pháp đáng giá chỉ tiêu chất lượng:
2.2.2.1. Chỉ tiêu cho hạt :
• Đo độ trơn chảy :
Sử dụng máy đo tốc độ trơn chảy của hạt và bột ERWEKA GWF, với đường
kính lỗ phễu 12mm. Tốc độ trơn chảy được tính theo công thức :
v = tg φ
Trong đó : v – tốc độ trơn chảy ( g/giây).
φ – góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng
bột hay hạt chảy theo thời gian và trục hoành ( độ).
• Xác định tỷ trọng biểu kiến :
Sử dụng máy đo tỷ trọng biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM. Tỷ trọng của
hạt và bột được tính theo công thức :
Trong đó : m – khối lượng hạt hay bột ( g ).
V – thể tích khối hạt hay bột sau khi gõ ( cm
3
).
D – tỷ trọng biểu kiến ( g/cm
3

o Đo quang : λ = 287 nm, mẫu trắng : nước cất; mẫu chuẩn :
pha tương tự như mẫu chuẩn để định lượng viên nén.
Số liệu tính toán theo công thức :
Trong đó : – khối lượng DTZ trong viên thử hòa tan (mg).
V – thể tích môi trường (trong trường hợp này V = 900ml).
- thể tích mỗi lần hút mẫu (trường hợp này ).
18
- nồng độ chưa hiệu chỉnh ở giờ thứ i (μg/ml)
với , là nồng độ và mật độ quang của dung dịch chuẩn, D
i
–
mật độ quang của dịch hòa tan ở giờ thứ i.
- nồng độ đã hiệu chỉnh ở giờ thứ i – 1 (μg/ml).
• Đồng đều khối lượng : theo phụ lục 8.3 – DĐVN III.
Cân chính xác khối lượng 20 viên bất kì, tính khối lượng trung bình. Cân
riêng từng khối lượng từng viên, so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch
theo tỷ lệ phần trăm của khối lượng trung bình. Từ đó tính ra khoảng giới hạn của
giá trị trung bình.
• Theo dõi độ ổn định :
Bảo quản mẫu trong túi nilon hàn kín ở điều kiện lão hóa cấp tốc bằng tủ vi khí
hậu ở 40 ± 2
0
C và độ ẩm 75 ± 5%. Tiến hành lấy mẫu 15 ngày / lần để tiến hành
định lượng và thử nghiệm hòa tan.
2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm :
- Thiết kế : sử dụng mặt hợp tử tại tâm với phần mềm MODDE 8.0.2
- Lựa chọn công thức tối ưu của viên nén DTZ GPKD bằng phần mềm
INFORM 3.2.
- So sánh 2 đường cong giải phóng in vitro:
Chỉ số f

trong môi trường hòa tan bằng phương pháp đo quang, trước hết phải khảo sát mức
độ phụ thuộc tuyến tính giữa mật độ quang và nồng độ của dung dịch DTZ .
3.1.1. Trong môi trường nước cất :
Pha dãy dung dịch DTZ có nồng độ chính xác khoảng : 20, 40, 60, 80, 100,
120, 140 μg/ml trong môi trường nước cất và đo quang ở λ=287nm.
Kết quả mối tương quan được thể hiện ở bảng 3.1 và hình 3.1 :
Bảng 3.1 : Mật độ quang của các dung dịch DTZ trong nước cất ở λ=287nm.
Nồng độ (μg/ml) 20 40 60 80 100 120 140
Mật độ quang 0,068 0,130 0,202 0,265 0,337 0,411 0,483
Nhận xét :
Giá trị R
2
= 0,9993 ( ≈ 1 ) cho thấy có phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang
với nồng độ dung dịch tại λ = 287 nm trong khoảng nồng độ từ 20 – 140 μg/ml. Và
do đó, có thể sử dụng bước sóng này để đo quang trong các thí nghiệm tiếp sau.
20

Hình 3.1 : Đồ thị biểu diễn mối tương quang giữa mật độ quang với nồng độ
dung dịch DTZ trong nước cất ở λ=287nm.
3.1.2. Trong đệm phosphat pH 6,8 :
Pha dãy dung dịch DTZ có nồng độ chính xác khoảng : 20, 40, 60, 80, 100,
120, 140 μg/ml trong môi trường đệm pH = 6,8 và đo quang ở λ=287nm. Kết quả
mối tương quan được thể hiện ở bảng 3.2 và hình 3.2 :
Bảng 3.2 : Mật độ quang của các dung dịch DTZ trong đệm pH 6.8 ở λ=287nm
Nồng độ (μg/ml) 20 40 60 80 100 120 140
Mật độ quang 0,062 0,122 0,197 0,250 0,312 0,379 0,446
Nhận xét :
Giá trị R
2
= 0,9995 (≈1) cho thấy có sự phụ thuộc tuyến tính của mật độ

Talc 1 – 2%
Trong đó :
- TD béo là TD tạo cốt kiểm soát giải phóng.
- Avicel là TD độn , hút nước, chống dính giúp tạo hạt dễ dập viên.
- Lactose là TD độn hòa tan thêm vào để đảm bảo khối lượng viên đồng thời
để tạo kênh khuếch tán.
- Mg-st và talc là TD chống dính.
3.2.1 Lựa chọn TD kiểm soát giải phóng :
Tiến hành khảo sát với 3 loại TD béo là : sáp ong, sáp Carnaubar, alcol
cetylic với tỷ lệ 30% công thức.
Bảng 3.3 : Công thức tạo cốt với các TD béo khác nhau.
Công thức M1(SC) M2(SO) M3(AC)
DTZ 120mg 120mg 120mg
TD béo 120mg 120mg 120mg
Avicel 100mg 100mg 100mg
Lactose 60mg 60mg 60mg
Bào chế viên nén theo mục 2.2.1. Mỗi công thức làm 100 viên. Thử hòa tan
cả 3 công thức. Kết quả thu được được biểu diễn trong bảng 3.4 và hình 3.3.
Bảng 3.4 : % giải phóng DTZ từ các viên chứa TD béo khác nhau.
Thời gian(h)
HL(%)
1 2 3 4 5 6 7 8
M1( SC )
105,51
42,40 77,83 81,02 91,86 92,50 92,74 94,75 95,57
M2( SO )
101,16
37,13 49,91 60,89 66,42 70,61 76,72 81,03 91,14
M3( AC )
100,66

thức làm 100 viên. Thử hòa tan với cả 3 công thức, kết quả thu được bảng 3.6và
hình 3.4 :
Bảng 3.6 : % giải phóng DTZ từ các viên chứa tỷ lệ sáp Carnaubar và sáp
ong khác nhau
Thời gian (h) HL(%) 1 2 3 4 5 6 7 8
M4(1:2) 100,41 46,07 71,20 87,81 93,24 98,93 100,85 102,17 102,44
M5(1:1) 100,91 35,41 46,40 55,44 61,74 73,06 80,89 88,49 92,22
M6(2:1) 100,58 32,14 39,27 48,85 53,33 61,27 66,29 67,09 68,77

Hình 3.4 : Đồ thị giải phóng của các viên chứa tỷ lệ sáp ong và sáp
Carnaubar khác nhau.
Nhận xét:
25
Công thức M5, M6 xát hạt và dập viên dễ, đảm bảo độ cứng cần thiết. Công
thức M4 khó xát hạt.
Từ kết quả thử hòa tan cho thấy khi tăng lượng sáp ong thì khả năng kiểm
soát giải phóng tăng lên. Khi sử dụng SO : SC là 1: 2 (M4) thì chỉ sau 3h gần như
đã giải phóng hết (87.81%), tỷ lệ 2 : 1 thì sau 8h chỉ mới giải phóng gần 70%. Với
tỷ lệ 1: 1 thì sự giải phóng được kiểm soát khá tốt, và đều dặn.
Do đó chúng tôi sẽ sử dụng công thức M5 (tỷ lệ 1:1) này trong các thí
nghiệm tiếp theo.Tuy nhiên trong M5 từ giờ thứ 6 thì thuốc giải phóng nhanh nên
chúng tôi quyết định tăng lượng sáp ong để đảm bảo kiểm soát giải phóng theo
mong muốn.
3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel :
Avicel có khả năng hút nước mạnh và trương nở tạo kênh khuếch tán, nên
trong công thức nó sẽ ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc từ hệ cốt. Khảo sát ảnh
hưởng của Avicel ở các tỷ lệ khác nhau:
Bảng 3.7 : Công thức tạo cốt với tỷ lệ Avicel khác nhau
Công thức M7 M8
DTZ 120mg 120mg