BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
***

TRẦN VĂN ĐẠT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 2008-2013) HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

nghiệp dược đã giúp đỡ và tạo nhiều điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm
thực nghiệm tại bộ môn.
Xin gửi lời cám ơn chân thành tới toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ và nhân viên
của trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dìu dắt và giúp tôi trưởng thành
qua năm năm học tập tại trường.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng cám ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn động viên
khích lệ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013
Sinh viên: Trần Văn Đạt MỤC LỤC
NỘI DUNG Trang
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về hệ thống nổi trong dạ dày 2
1.1.1. M

hiết bị 16
2.2. Nội dung nghiên cứu 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. P
hương pháp xây dựng đường chuẩn của amoxicillin trong dung dịch
acid HCl pH 1,2 17
2.3.2. P
hương pháp bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD 18
2.3.3. P
hương pháp đánh giá các yêu cầu của viên 19
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng
độ amoxicillin 24 3.1.1. Phổ UV – VIS của dung dịch amoxicillin 24
3.1.2. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ
amoxicilin ở môi trường acid HCl pH 1,2 24
3.2. Xây dựng công thức chế viên nén nổi chứa amoxicillin trong dạ dày 25
3.3.1. K
hảo sát ảnh hưởng của các polyme và các tá dược khác 25
3.3.1.1. K
hảo sát thành phần các polyme 25
3.3.1.2. K
hảo sát tỉ lệ các polyme và tá dược tạo khí NaHCO
3
31
3.3.2. K
hảo sát một số yếu tố thuộc về công thức và quy trình có thể ảnh
hưởng tới chất lượng của viên 37

hợp 2 polyme
27
6
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD sử dụng phối
hợp 3 polyme
29
7
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên sử dụng phối
hợp 3 polyme
30
8
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD thay đổi tỉ lệ
polyme và tá dược tạo khí NaHCO
3
32
9
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ
polyme và tá dược tạo khí NaHCO
3
32
10
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD tăng khối lượng
viên và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M và HPMC K100LV
35
11
Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên tăng khối
lượng viên và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M và HPMC K100LV
36
12
Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD thay đổi phương

30
6
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ polyme
33
7
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ HPMC
K4M với NaHCO
3
34
8
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên tăng khối lượng viên
và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M với HPMC K100LV
36
9
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên bào chế theo phương
pháp tạo hạt khô
39
10
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ tá dược
trơn
40
11
Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi lực dập viên
41

DANH MỤC CHÚ GIẢI VÀ CHỮ VIẾT TẮT

HPMC
: Hydroxylpropylmethylcellulose
SKD

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học công nghệ, trong những năm qua, kĩ
thuật bào chế đã có những bước tiến đáng kể để đáp ứng nhu cầu ngày càng cao
của xã hội. Một trong những thành tựu đó là ứng dụng bào chế viên nén nổi chứa
amoxicilin với mục đích kéo dài thời gian giải phóng và hấp thu dược chất.
Amoxicilin là một kháng sinh nhóm betalactam với tác dụng kháng khuẩn tốt,
thuốc được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên,
đường hô hấp dưới do liên cầu, viêm dạ dày do nhiễm khuẩn HP, phế cầu và các
chủng nhạy cảm với amoxicilin… Tuy nhiên, do thời gian bán thải của
amoxicilin tương đối ngắn (1h), cửa sổ hấp thu của amoxicilin tương đối hẹp
đồng thời betalactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ do đó việc bào chế
viên nén nổi amoxicilin giải phóng kéo dài sẽ làm tăng sinh khả dụng (SKD),
tăng hiệu quả điều trị đồng thời làm giảm sự bất tiện do giảm số lần dùng thuốc
trong một ngày. Bên cạnh đó, amoxicillin được chỉ định điều trị viêm dạ dày do
nhiễm khuẩn HP (Helicobacter pylori) nên dạng bào chế nổi dạ dày sẽ tăng hiệu
quả điều trị.

đó hệ thống sẽ nổi trong dịch dạ dày và được lưu giữ lại ở đây trong một khoảng
thời gian nhất định nhằm mục đích KDGP [6].
Về cách xác định thời gian nổi và tiền nổi: đây là một trong những yêu cầu
quan trọng nhất đối với hệ nổi trong dạ dày vì nó quyết định tính chất cũng như
mục đích bào chế viên. Thời gian tiền nổi dao động từ 1-2 phút, nhưng không
được kéo quá dài, vì như thế viên sẽ bị tháo rỗng xuống ruột trước khi nổi ổn
3

định được trong dạ dày. Thời gian nổi cũng phải theo yêu cầu thời gian giải
phóng của viên, nếu viên yêu cầu giải phóng 8h thì viên phải nổi đủ ít nhất 6h,
và 2h sau viên sẽ được tháo rỗng xuống ruột và hấp thu ở đó. Nếu thời gian nổi
quá nhanh, viên sẽ không đạt được yêu cầu giải phóng ban đầu.
Về cách xác định thì người ta quan tâm đến đặc tính “nổi ổn định” của
viên. Điều này được định nghĩa là:”khi bề mặt viên tiếp xúc với bề mặt môi
trường hòa tan trong suốt quá trình thử” hoặc “ một phần diện tích bề mặt viên
tiếp xúc với không khí phía trên mặt thoáng trong suốt quá trình thử”.
Thông thường, người ta có thể dùng phương pháp cảm quan để quan sát
quá trình nổi của viên. Ngoài ra người ta cũng có thử nghiệm một số mô hình
quan sát bằng điện tử dựa theo nguyên tắc: sử dụng các chất phát hiện trên bề
mặt viên, ví dụ như sử dụng các chất phát huỳnh quang. Nhưng hiện nay phương
pháp này cũng hạn chế được sử dụng vì khi bao thêm các chất phát hiện này bên
ngoài viên dễ gây thay đổi tính chất của viên. Một số thử nghiệm trên in vivo,
người ta còn sử dụng BaSO
4
là chất cản quang trộn thêm vào viên và sử dụng tia
X để quan sát đường đi của viên trong hệ tiêu hóa, nhưng do BaSO
4
là một chất
có tỷ trọng rất cao nên có ảnh hưởng nhất định tới khả năng nổi của viên [19],
[22].

3
, khi vào trong môi trường acid của dạ dày,
CaCO
3
sẽ phản ứng với acid tạo ra ion Ca
2+
, ion Ca
2+
sẽ tạo phức với alginat và
hình thành gel, đồng thời với quá trình đó CO
2
sẽ bị bắt giữ vào gel và làm tỉ
trọng viên nhỏ hơn 1g/ml [19].
 Hệ lưu thuốc không tạo khí.
+ Nguyên lý: Hệ lưu thuốc loại này nổi không phải do tạo khí mà dựa vào
kích thước: sau khi được uống, thuốc đến dạ dày, trong môi trường này polyme
5

sẽ trương nở mạnh, nhờ đó kích thước hệ sẽ tăng mạnh và làm cho hệ được lưu
giữ trong dạ dày mà không bị đẩy xuống ruột đồng thời khi trương nở thì có thể
tỉ trọng của hệ cũng giảm và làm hệ nổi. Dạng cấu trúc này còn có tên gọi khác
là dạng nút (plug-type systems) do vị trí lưu giữ của nó thường gần cơ vòng môn
vị [19].
+ Một dạng không sinh khí nữa hay được sử dụng đó là dạng vi cầu nổi, khi
đó vi cầu sẽ được thiết kế rỗng bên trong (bay hơi pha nội bên trong vi cầu), do
đó tỉ trọng vi cầu nhỏ và có thể nổi trong dịch vị dạ dày [10], [19].
+ Ngược lại với các thiết kế làm giảm tỉ trọng viên, hệ lưu thuốc tại dạ dày có
thể là các hạt có kích thước giống pellet có tỉ trọng lớn, khi uống vào dạ dày, hệ
sẽ lắng xuống dưới và được lưu giữ khá cố định tại các nếp gấp trên thành dạ dày
và giải phóng dược chất tại đó [16], [19].

ditilazem và nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau tới quá
trình giải phóng, các polyme được chọn là các hydroxyl propyl methyl cellulose
(HPMC) như: HPMC K100LV, HPMC K4M, HPMC K15M. Các công thức có
thể sử dụng đơn độc một polyme hoặc phối hợp hai polyme, hoặc kết hợp cả ba
và luôn đi kèm với một lượng Carbopol 940 NF cố định. Tỷ lệ các polyme sử
dụng thay đổi nhưng tổng khối lượng thì không đổi. Kết quả nghiên cứu cho
thấy, nếu sử dụng đơn độc các thành phần thì khả năng giải phóng giảm theo thứ
tự K15M > K100LV >K4M. Còn khi kết hợp cả ba polyme cùng với Carbopol
thì giải phóng chỉ đạt khoảng 60% sau 8 giờ. Kết quả khi sử dụng đồng thời
7

K4M, K100LV cùng với carbopol cho kết quả giải phóng tốt nhất sau 8 giờ là
82,19% và động học giải phóng tuân theo động học bậc không [13].
Swati.C.J. và cộng sự nghiên cứu lựa chọn polyme tối ưu để dung cho viên
nén nổi chứa propranolol hydroclorid bằng việc khảo sát 5 loại polyme khác
nhau: HPMC K4M, HPMC K100LV, HPC, gôm xanthan và natri alginat. Tỷ lệ
polyme khi sử dụng riêng thay đổi từ 30%, 40%, 50% so với khối lượng viên.
Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng riêng rẽ các polyme: natri alginat,
HPC, HPMC K15M dù ở bất kì tỷ lệ nào cũng không đảm bảo kiểm soát giải
phóng do nhanh chóng bị hòa tan trong môi trường thử, với HPMC K4M tỷ lệ
30% cũng cho kết quả tương tự. Khi kết hợp, việc sử dụng HPMC K4M ở các tỷ
lệ 40%, 50% phối hợp với gôm xanthan giúp cho viên giữ nguyên hình dạng và
không bị ăn mòn nhiều nhưng do gôm xanthan tạo gel tốt nhưng khả năng lưu
giữ khí kém nên vẫn không đảm bảo được khả năng nổi của viên. Khi phối hợp
HPMC K4M với HPC thì thấy viên nổi nhanh, giữ nguyên được hình dạng trong
quá trình thử và giải phóng tương đương với viên đối chiếu. Qúa trình thử trong
dạ dày sử dụng BaSO
4
thêm vào viên và sử dụng X-quang để theo dõi quá trình
[20].

Liandong.H. cùng các cộng sự đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới sự giải
phóng của viên nén nổi chứa dextromethorphan hydrobromid và sử dụng tối ưu
hóa để thu được công thức tối ưu, sau đó nghiên cứu tiếp tục thử lâm sang trên
người tình nguyện. Tác giả nghiên cứu ảnh hưởng của các polyme HPMC K4M,
K15M, K100M và nhận thấy: khi sử dụng K15M và K100M thì thấy tốc độ giải
phóng không khác nhau mấy và chậm hơn so với sử dụng K4M. Còn thời gian
9

tiền nổi cũng kéo dài hơn so với khi sử dụng K4M, trong khi đó thời gian nổi khi
sử dụng mỗi polyme đều kéo dài trên 24 giờ. Khi khảo sát ảnh hưởng của tá
dược hexadecanol (dùng với mục đích kiểm soát giải phóng và giảm thời gian
tiền nổi) cho thấy khi tăng nồng độ từ 5% lên 9% thì phần trăm giải phóng dược
chất giảm đi không đáng kể, tuy nhiên khi tăng tốc độ lên 12,5% thì phần trăm
giải phóng giảm đi rõ rệt nhưng khi đó viên lại không đạt độ cứng cần thiết.
Nhóm tác giả sau đó sử dụng tối ưu hóa để tối ưu công thức với các tá dược:
HPMC K4M, NaHCO
3
, hexadecanol thì thu được: HPMC K4M 10%,
NaHCO
3
12,5%, hexadecanol 9%. Khi tiến hành thử nghiệm trên người tình
nguyện thì kết quả thu được đồ thị giải phóng thuốc gần giống với viên đối chiếu
còn AUC thì lớn hơn viên đối chiếu [12].
Shirsand.S.cùng các cộng sự đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của 2 tá dược là
HPMC K100LV và NaHCO
3
tới giải phóng của levofloxacin trong viên nổi và sử
dụng tối ưu hóa để tìm ra công thức tối ưu. Kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng
K100LV lên thì thời gian tiền nổi tăng và phần trăm giải phóng dược chất lại
giảm. Còn khi tăng lượng NaHCO

rõ ràng. Ví dụ khi tăng tỉ lệ này từ 1:1 lên 1:2,5 thì t
50%
tăng khá mạnh, còn khi
tăng từ 1:2,5 lên 1:4 thì t
50%
lại giảm nhẹ một chút. Ngoài ra thì t
50%
cũng bị ảnh
hưởng bởi tỷ lệ các polyme sử dụng, nhưng quy luật đều trong một giới hạn nhất
định, vượt quá giới hạn đó sẽ không còn nằm trong quy luật nữa [14].
Năm 2003, M.T.Albarran cùng với L.V.Robles đã nghiên cứu ảnh hưởng của
tỷ lệ Carbopol 971P NF lên giải phóng amoxicilin. Viên bào chế với mục đích
GPKD, khối lượng amoxicilin là 875mg muối khan, tương đương với khoảng
1027mg dạng trihydrat. Tỷ lệ carbopol sử dụng chạy từ 15%, 20%, 25%, 30%,
35%, 40% khối lượng của viên nén. Phương pháp bào chế là tạo hạt ướt, sau đó
viên được dập bằng chày hình ovan, kích thước 7x21mm. Kết quả nghiên cứu
cho thấy dù sử dụng ở tỷ lệ nào thì động học giải phóng của amoxicilin cũng gần
giống động học bậc 0. Kết quả đo ở mẫu 15%, tiến hành trong 2 môi trường, pH
=1,2 và pH = 7,4, sử dụng cả đo quang và HPLC để đánh giá thì thấy: ở pH =1,2
thì t
50%
đạt 5,7h và 6,07h (với 2 phương pháp đánh giá), còn ở pH= 7,4 thì t
50%

đạt 38,3h và 37,07h. Kết quả giải phóng tại thời điểm 8 giờ cho thấy, chỉ có 2
mẫu 15% và 20% là giải phóng trên 50%, còn lại các mẫu khác đều chưa đạt
được 50% [15].
Năm 2006, Zanez Kerc và Jerneja Opara cùng các cộng sự đã nghiên cứu bào
chế viên nang cứng phối hợp amoxicillin 500mg dạng muối khan với acid
clavulanic 125mg. Trong cốt viên, tác giả sử dụng polyme HPMC K100LV cùng

1.3.Đại cương về amoxicilin

Hình 1
: Công thức cấu tạo của amoxicilin.
1.3.1. Công thức hóa học
- Amoxicillin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicillin.
- Công thức phân tử: C
16
H
19
N
3
O
5
S.
- Khối lượng phân tử: 365,4.
- Tên khoa học: acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [2], [23].
1.3.2. Tính chất vật lý
- Dạng bột tinh thể màu trắng.
- Vị đắng.
- Độ tan: khó tan trong nước (1/370), alcol (1/2000); thực tế không tan trong
ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng.
- Dung dịch 2mg/ml trong nước có:
+ Góc quay cực từ +290° đến +315°.
13

+ pH: 3,5 – 5,5.

14

- Các chủng kháng amoxicillin: Pseudomonas, Klebsiella, Serratia,
Acinetobacter, Bacteroid và các Proteus indol (+) [1], [4].
1.3.6. Chỉ định,chống chỉ định
- Chỉ định
+ Điều trị nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn đường
hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết
penicilinase và H.influenzae.
+ Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, bệnh lậu, nhiễm khuẩn
đường mật, nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E.coli nhạy
cảm với amoxicilin.
- Chống chỉ định.
+ Trong các trường hợp mẫn cảm với các penicilin và cephalosporin, tăng bạch
cầu đơn nhân nhiễm khuẩn [1], [4].
1.3.7. Một số dạng sản phẩm của Amoxicilin trên thị trường.
Bảng 1: Các dạng bào chế amoxicillin trên thị trường
Tên biệt dược
Nhà sản xuất
Hàm lượng
Dạng bào chế
Augmentin
Glaxo Smith
Kline
Amoxicillin: clavulanic
500mg: 125mg và
875mg: 125mg
Viên nén bao
phim GPKD.
Curam

Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Amoxicilin trihydrat
(dạng hạt compad)
Trung Quốc USP 24
2
HPMC K4M
Trung Quốc
Nhà sản xuất
3
HPMC K15M
Trung Quốc
Nhà sản xuất
4
HPMC K100LV
Trung Quốc
Nhà sản xuất
5
Carbopol 940NF
Anh
Nhà sản xuất
6
HPMC E6
Trung Quốc
Nhà sản xuất
7
Natrihydrophosphat

Trung Quốc