BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ QUỐC HUY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM &
BÀO CHẾ
MÃ SỐ : 60 72 04 02 Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
ThS. Hoàng Văn Đức HÀ NỘI – 2014

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến :
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
ThS. Hoàng Văn Đức
Là những người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới:

DSC
:
Phân tích nhiệt vi sai
FDP
:
Felodipin
GPDC
:
Giải phóng dược chất
GPKD
:
Giải phóng kéo dài
HHVL
:
Hỗn hợp vật lý
HPLC
:
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
KLPT
:
Khối lượng phân tử
KQDĐ
:
Kết quả dự đoán
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Felodipin 3
1.1.1. Công thức hoá học 3
1.1.2. Tính chất lí hoá 3
1.1.3. Dược động học 3
1.1.4. Tác dụng dược lí 4
1.1.5. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 4
1.1.6. Định tính, định lượng 5
1.2 Hệ phân tán rắn 5
1.2.1. Khái niệm 5
1.2.2. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 5
1.2.3. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất của hệ phân tán rắn 6
1.2.4. Chất mang trong hệ phân tán rắn 6
1.2.5. Các cách bào chế hệ phân tán rắn 7
1.2.6. Độ ổn định của HPTR. 8
1.2.7. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin 9
1.3. Đại cương về thuốc giải phóng kéo dài 12

giải phóng kéo dài 58
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của màng bao đến khả năng giải phóng felodipin. 62
3.3.5. Bước đầu đánh giá độ ổn định của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 64
CHƢƠNG 4 : BÀN LUẬN 67
4.1. Về nghiên cứu hệ phân tán rắn của felodipin 67
4.2. Về nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài 69
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 71
5.1. Kết luận 71
5.1.1. Đã bào chế được hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và độ hòa tan cho felodipin 71
5.1.2. Đã bào chế được viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài từ hệ phân tán rắn.
71
5.2. Đề xuất 72 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn 13
Hình 1.2. Công thức cấu tạo của HPMC 15
Hình 3.1. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin ban đầu trong
dung dịch NaLS 1% pH 6,5 và độ hấp thụ UV 33
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ felodipin trong dung dịch
PLX 1% và độ hấp thụ UV 34
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ dung
dịch felodipin 35

Hình 3.21 : Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên nén ban đầu và sau 1 tháng
bảo quản. 66
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 4
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về HPTR của felodipin 11
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén felodipin GPKD 22
Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất 23
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu 23
Bảng 2.3: Yêu cầu giải phóng dược chất từ viên felodipin giải phóng kéo dài. 30
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,2 nm 33
Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,4 nm 34
Bảng 3.3: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 35
Bảng 3.4: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định khoảng tuyến tính 35
Bảng 3.5: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác 36
Bảng 3.6: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10µg/ml 36
Bảng 3.7. % felodipin hòa tan từ các HPTR có tỉ lệ PVP khác nhau 37
Bảng 3.8. % felodipin hòa tan từ các HPTR (chất mang là PEG 4000, PEG 6000 kết hợp
với PLX) 41
Bảng 3.9. Công thức và % felodipin hòa tan từ các HPTR (chất mang là PEG 4000, PVP
K30 và PLX) 42
Bảng 3.10. Công thức và % felodipin hòa tan từ các HPTR (chất mang PEG 6000, PVP
K30 và PLX) 43
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát và đề xuất yêu cầu đánh giá chất lượng của HPTR đã bào chế
(n=6, 

HPMC E15LV khi giữ nguyên tổng cốt 56
Bảng 3.25: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, 

) 56
Bảng 3.26: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ khác nhau của HPMC E4M và
HPMC E15LV 57
Bảng 3.27: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm (n=3, 

) 57
Bảng 3.28: Kí hiệu và mức của biến đầu vào 58
Bảng 3.29: Kí hiệu và yêu cầu của biến đầu ra 58
Bảng 3.30: % giải phóng dược chất ra khỏi viên nén bào chế theo các công thức thiết kế . 58
Bảng 3.31: Bảng hệ số của phương trình hồi quy 59
Bảng 3.32: Kết quả kiểm soát một số chỉ tiêu chất lượng trong quá trình bào chế viên nén
felodipin 5mg giải phóng kéo dài và đề xuất yêu cầu chất lượng 61
Bảng 3.33: % giải phóng FDP từ viên bào chế theo công thức tối ưu (n=12, 

 ) 61
Bảng 3.34: Lực gây vỡ viên và % felodipin giải phóng từ viên trần và viên bao. 63
Bảng 3.35: Tóm tắt động học giải phóng viên tối ưu mẻ 1 64
Bảng 3.36: Một số chỉ tiêu của viên nén FDP thời điểm ban đầu và sau khi bảo quản 65
Bảng 3.37: Hàm lượng và % FDP giải phóng từ viên nén ban đầu và sau 1 tháng bảo quản.
66

1

ĐẶT VẤN ĐỀ


stada retard của Stada nhưng hầu hết đều là thuốc ngoại nhập hoặc sản xuất liên
doanh với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân thủ điều trị của
bệnh nhân khi mà thu nhập của người dân Việt Nam còn thấp.
Do đó, để góp phần nghiên cứu dạng bào chế mới nâng cao hiệu quả điều trị
và giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào
chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” với những mục tiêu cụ thể sau:
1. Lựa chọn xây dựng được hệ phân tán rắn làm tăng độ tan và tăng tốc độ
hòa tan felodipin.
2. Xây dựng được viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài dạng cốt thân
nước từ hệ phân tán rắn.

3

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Felodipin
1.1.1. Công thức hoá học

- Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quốc tế: felodipin (FDP).
- Khối lượng phân tử: 384,26 [6], [16].
1.1.2. Tính chất lí hoá
- Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Không tan trong nước, tan hoàn toàn trong
ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145
o
C. Không
bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ
phòng [6], [16].
1.1.3. Dƣợc động học

Nước sản xuất
Enfelo 5
5 mg
Viên nén GPKD
Aegis Ltd
Cộng hòa Sip
Felodipin
STADA restard
5; 10 mg
Viên nén GPKD
Stadapharm
GmbM
Đức
Felodil ER
5 mg
Viên nén bao phim
GPKD
Korea United
Pharm.Inc
Hàn Quốc
Felutam CR
5 mg
Viên giải phóng có
kiểm soát
Stada – VNJ.V
Việt Nam
Felodipin
stada retard
2,5; 5; 10
mg

5

1.1.6. Định tính, định lƣợng
* Định tính: Dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm
và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [16].
* Định lượng
- Định lượng nguyên liệu: Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo
Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc
độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước
sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 99-101% [43].
- Định lượng felodipin trong chế phẩm
+ Phương pháp HPLC với cột C18, pha động là acetonitrile : methanol : đệm
phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ dòng là 1 ml/phút, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước
sóng phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [16], [43].
+ Phương pháp HPLC với pha động là Acetonitril : H
2
O = 80:20, cột C18
Phenomenex, tốc độ dòng: 1ml/phút, thể tích tiêm: 20 µl, detector: UV 234 nm
[25].
+ Phương pháp đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 364 nm. Mẫu trắng là đệm
phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm lượng đạt 90-
110% [5].
1.2 Hệ phân tán rắn
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong chất mang (carriers) hoặc khung (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý,

Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn [42].
Thế hệ 1: chất mang dạng tinh thể (ure, các loại đường, các acid hữu cơ).
Thế hệ 2: chất mang vô định hình (polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon
(PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các dẫn xuất của cellulose).
Thế hệ 3: chất mang hoạt động bề mặt (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14).
Đặc điểm của một số chất mang điển hình:
Polyethylenglycol (PEG):

7

Tính chất chung: polyethylen glycol (PEG) là polyme có trọng lượng phân tử
(MW) trong khoảng 200-300.000. PEG có phân tử lượng 4000- 6000 được sử dụng
nhiều để bào chế HPTR bởi vì khi khối lượng phân tử tăng nhưng độ hòa tan vẫn
cao. PEG có khả năng tan tốt trong các dung môi khác nhau. Điểm nóng chảy của
các PEG thường dưới 65
o
C (ví dụ PEG 1000: 30-40
o
C; PEG 4000: 50-58
o
C; PEG
20000: 60-63
o
C) [33].
Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng
phương pháp đun chảy [9], [30].
Polyvinyl pyrolidon (PVP):
PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 2500-
3000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử
và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP K25 có nhiệt độ

nhiệt độ thấp. Sau khi loại bỏ dung môi, sản phẩm thu được đem nghiền nhỏ thành
bột.
- Phạm vi áp dụng: dược chất và chất mang không bền với nhiệt. Có dung môi
thích hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng
có khả năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung
môi).
1.2.5.4. Một số phương pháp khác:
Phương pháp nghiền, phương pháp điện quay, phương pháp sử dụng chất
lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào, phương pháp xay ướt.
1.2.6. Độ ổn định của HPTR.
Khi đưa dược chất vào HPTR, dược chất tồn tại ở trạng thái không ổn định
và mặt nhiệt động học. Dưới tác động của nhiệt, ẩm của môi trường và sự già hóa
của hệ theo thời gian bảo quản, dược chất có thể chuyển ngược trở lại dạng tinh thể
ban đầu, bền hơn và ít tan hơn. Ngoài ra, phân tử thuốc sẽ di chuyển ra khỏi hệ cốt
chất mang. Sự mất ổn định của trạng thái vật lí được xác định bằng cách xác định sự
khuếch tán và sự kết tinh của phân tử thuốc trong HPTR [9], [42].
Sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn.
Sự khuếch tán
Tạo mầm
Kết tinh
Dược chất
được phân tán
ở dạng phân tử
Tiểu phân dược
chất ở dạng vô
định hình
Tiểu phân

Sofia A. Papadimitriou cùng cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng
của tỉ lệ dược chất felodipin trong hệ phân tán rắn (5%, 10%, 20%), tỉ lệ của hỗn
hợp chất mang, nhiệt độ đun chảy (110
o
C và 130
o
C) và thời gian trộn (5 và 15 phút)
tới đặc tính của HPTR của felodipin với chất mang là PVP K30 và PEG 200. Kết
quả cho thấy, ở 60-70
o
C, dược chất bắt đầu phân tán vào hỗn hợp chất mang, và tới
115
o
C thì phân tán hoàn toàn tạo thành dung dịch rắn. Ở nhiệt độ càng cao, hệ phân
tán rắn đạt được sự đồng nhất hoàn toàn càng nhanh. Trong một nghiên cứu khác,

10

tiến hành với hỗn hợp chất mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhiệt độ được kiểm
soát ở 60, 80, 100
o
C, thời gian để thuốc phân tán hoàn toàn vào chất mang tương
ứng là 23 phút, 12 phút và 5 phút. HPTR có T
g
giảm từ 10-12
o
C so với hỗn hợp chất
mang, chứng tỏ felodipin đã phân tán hoàn toàn vào chất mang để tạo một pha đồng
nhất. Phần lớn các HPTR giải phóng trên 85% dược chất trong 30 phút đầu tiên,
một số ít là 67-74%, cải thiện rõ rệt so với nguyên liệu ban đầu. Nghiên cứu về độ

Karavas E. cùng cộng sự (2007) tiến hành nghiên cứu HPTR của felodipin với
chất mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lượng dược chất chứa trong HPTR được
khảo sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR với PVP, dược chất ở dạng tiểu phân
nano vô định hình trong khi với HPTR chứa PEG thì dược chất phân bố dưới dạng
tinh thể cỡ micro. Ngoài ra, hàm lượng dược chất càng cao thì kích thước tiểu phân
dược chất trong HPTR càng tăng. Phân tích X-ray cho thấy, với HPTR sử dụng
PVP, ở tất cả các nồng độ không thấy xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin cũng
như PVP. Trong khi đó, HPTR với PEG xuất hiện đỉnh nhiễu xạ của felodipin và
PEG, tuy nhiên đỉnh nhiễu xạ thấp dần khi giảm tỉ lệ dược chất trong hệ. Trong
HPTR chứa PVP và PEG, dược chất giải phóng gần như hoàn toàn trong 30 phút
đầu tiên với hệ có tỉ lệ dược chất là 10%, sau 60 phút với hệ có tỉ lệ dược chất là
20%. Khi tỉ lệ felodipin trong hệ tăng, tỉ lệ dược chất hòa tan thấp hơn với cả hai
loại chất mang [19].
Các nghiên cứu được tổng hợp trong bảng sau:
2Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về HPTR của felodipin
Tác giả
Phƣơng pháp
Chất mang sử dụng
Kết quả

Chu Quỳnh Anh

- Bay hơi dung môi
PVP K30, HPMC
E5LV, PEG 4000,
PEG 6000, PLX
Độ tan và độ hòa tan của
dược chất trong HPTR cao
hơn hẳn so với HHVL


PVP K30 và PEG
4000
Dược chất giải phóng gần
như hoàn toàn trong 30
phút đầu tiên

12

Từ những nghiên cứu trên, chúng tôi lựa chọn hướng nghiên cứu HPTR của
felodipin bằng phương pháp bay hơi dung môi và phương pháp nóng chảy với các
tá dược PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 và PLX.
1.3. Đại cƣơng về thuốc giải phóng kéo dài
1.3.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài
nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng
thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc [1].
1.3.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng thuốc GPKD
* Ưu điểm
- Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài.
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu do đó làm giảm tác dụng phụ và tác
dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ
điều trị, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn,
phát huy được tối đa tác dụng.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân.
*Nhược điểm
- Thuốc GPKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng

- Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.

14

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược
chất.
- Môi trường hoà tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất
và cốt.
- Quá trình khuếch tán của dược chất từ dung dịch bão hoà bên trong cốt ra môi
trường hoà tan.
* Các yếu tố ảnh hưởng và cơ chế giải phóng dược chất:
Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hoà tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel. Như vậy,
quá trình giải phóng dược chất của hệ cốt chủ yếu phụ thuộc vào:
- Bản chất của polymer: Độ nhớt, khả năng hydrat hóa, khối lượng phân tử (polyme
có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình giải phóng, khả năng hydrat hóa
càng nhanh thì lớp gel được hình thành nhanh do đó quá trình giải phóng dược chất
chậm lại).
- Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất.
- Tỉ lệ dược chất/tá dược.
- Ngoài ra, các yếu tố ngoại môi như pH, hệ men đường tiêu hoá, các yếu tố của kĩ
thuật bào chế cũng ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất.
1.3.4.3. Ưu nhược điểm của hệ cốt trương nở - ăn mòn
* Ưu điểm:
- Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất
- Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ kiếm
- Viên nén dạng cốt HPMC tránh được sự bùng liều, dễ đồng đều giữa các lô mẻ.
* Nhược điểm
- Hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không
- Sự phân huỷ của cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố ngoại môi như: pH, hệ enzym


16

anhydroglucose. Trong quá trình sản xuất các ether cellulose, các sợi cellulose phản
ứng với methylclorid và/hoặc propylen oxid. Sau đó làm tinh khiết, nghiền dưới
dạng bột mịn.
Tốc độ hydrat hóa nhanh theo sau bởi sự gel hóa nhanh và sự kết tụ
polyme/polyme là cần thiết cho việc tạo thành lớp gel bảo vệ xung quanh cốt, để
kiểm soát giải phóng dược chất [19], [33].
1.3.5.3. Hệ cốt thân nước HPMC
Một hệ cốt thân nước HPMC hay hệ kiểm soát giải phóng là một hệ động
học liên quan đến tính thấm ướt của polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel,
trương nở và hòa tan polyme. Cùng thời gian đó, các tá dược khác hoặc dược chất
cũng thấm ướt, hòa tan, và khuếch tán ra khỏi cốt trong khi các nguyên liệu không
tan sẽ bị giữ lại trong đó cho đến khi hỗn hợp polyme/tá dược/dược chất xung
quanh bị ăn mòn hoặc hòa tan khỏi cốt.
Cơ chế giải phóng dược chất từ viên nén cốt thân nước được biết đến là hỗn
hợp các cơ chế, nhưng phụ thuộc vào độ tan dược chất, cơ chế khuếch tán của dược
chất thông qua phần cốt ban đầu bị hydrat hóa và ăn mòn lớp hydrat hóa bên ngoài
bề mặt cốt. Khi các viên nén tiếp xúc với dịch lỏng đường tiêu hóa, bề mặt viên bị
thấm ướt và polyme hydrat hóa hình thành cấu trúc dạng gel xung quanh cốt, nhân
của viên nén duy trì khô ở giai đoạn này, trong trường hợp dược chất có độ hòa tan
cao, có thể xảy ra hiện tượng giải phóng ồ ạt dược chất ban đầu của dược chất ở trên
bề mặt xung quanh viên. Độ dày của lớp gel tăng lên dần theo thời gian tiếp xúc với
môi trường tiêu hóa và hình thành hàng rào kiểm soát khuếch tán dược chất. Đồng
thời, khi lớp ngoài bị hydrat hóa hoàn toàn, các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo và
không duy trì thêm nữa, dẫn đến ăn mòn bề mặt cốt. Nước bắt đầu thấm sâu vào
nhân, thông qua lớp gel, và viên bị ăn mòn dần dần và hoàn toàn. Dược chất giải
phóng bởi sự kết hợp cơ chế khuếch tán và ăn mòn, thông thường cơ chế ăn mòn
chiếm ưu thế đối với dược chất không tan, ít tan, không phụ thuộc vào tỉ lệ dược