B GIÁO DC VẨ ẨO TO B Y T

TRNGăIăHCăDCăHÀăNI

LÊăQUCăHUY NGHIÊNăCUăBÀOăCHăVIÊNăNÉNă
FELODIPINăGIIăPHịNGăKÉOăDÀIă
LUNăVNăTHCăS DCăHC
LUNăVNăTHCăSăDCăHC
CHUYÊN NGẨNH μ CÔNG NGHIP DC PHM &
BẨO CH
Mẩ S : 60 72 04 02 Ngi hng dn khoa hcμ
TS. Nguyn Th ThanhăDuyên
ThS.ăHoƠngăVnăc HÀăNIăậ 2014

LIăCMăN

Tôi xin trân trng bày t lòng bit n sâu sc đn :
TS.ăNguynăThăThanhăDuyên
ThS.ăHoƠngăVnăc
Là nhng ngi thy đư tn tình hng dn, đng viên ng h tôi trong sut
quá trình thc hin đ tài.
Tôi cng xin chân thành cm n tiμ

DSC
:
Phân tích nhit vi sai
FDP
:
Felodipin
GPDC
:
Gii phóng dc cht
GPKD
:
Gii phóng kéo dài
HHVL
:
Hn hp vt lý
HPLC
:
Sc kí lng hiu nng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:
H phân tán rn
KLPT
:
Khi lng phân t
KQD
:
Kt qu d đoán
MC LC
TăVNă 1
CHNGă1:ăăăTNGăQUAN 3
1.1. Felodipin 3
1.1.1. Công thc hoá hc 3
1.1.2. Tính cht lí hoá 3
1.1.3. Dc đng hc 3
1.1.4. Tác dng dc lí 4
1.1.5. Mt s ch phm cha felodipin có trên th trng 4
1.1.6. nh tính, đnh lng 5
1.2 H phân tán rn 5
1.2.1. Khái nim 5
1.2.2. u nhc đim ca h phân tán rn 5
1.2.3. C ch làm tng đ tan và tc đ hòa tan dc cht ca h phân tán rn 6
1.2.4. Cht mang trong h phân tán rn 6
1.2.5. Các cách bào ch h phân tán rn 7
1.2.6.  n đnh ca HPTR. 8
1.2.7. Mt s nghiên cu v h phân tán rn cha felodipin 9
1.3. i cng v thuc gii phóng kéo dài 12

gii phóng kéo dài 58
3.3.4. Kho sát nh hng ca màng bao đn kh nng gii phóng felodipin. 62
3.3.5. Bc đu đánh giá đ n đnh ca viên nén felodipin 5mg gii phóng kéo dài 64
CHNGă4ă:ăBÀNăLUN 67
4.1. V nghiên cu h phân tán rn ca felodipin 67
4.2. V nghiên cu bào ch viên nén felodipin gii phóng kéo dài 69
KTăLUNăVÀăăXUT 71
5.1. Kt lun 71
5.1.1. ư bào ch đc h phân tán rn làm tng đ tan và đ hòa tan cho felodipin 71
5.1.2. ư bào ch đc viên nén felodipin 5mg gii phóng kéo dài t h phân tán rn.
71
5.2.  xut 72 DANHăMCăCÁCăHỊNHăV,ăăTH

Hình 1.1. Mô hình h ct hòa tan n mòn 13
Hình 1.2. Công thc cu to ca HPMC 15
Hình 3.1. ng chun biu din mi tng quan gia nng đ felodipin ban đu trong
dung dch NaLS 1% pH 6,5 và đ hp th UV 33
Hình 3.2. ng chun biu din mi tng quan gia nng đ felodipin trong dung dch
PLX 1% và đ hp th UV 34
Hình 3.3μ  th biu din đng tuyn tính s ph thuc din tích pic vào nng đ dung
dch felodipin 35

Hình 3.21 μ  th biu din % gii phóng felodipin t viên nén ban đu và sau 1 tháng
bo qun. 66
DANHăMCăCÁCăBNG
Bng 1.1μ Mt s ch phm cha felodipin có trên th trng 4
Bng 1.2. Mt s nghiên cu v HPTR ca felodipin 11
Bng 1.3. Mt s nghiên cu v viên nén felodipin GPKD 22
Bng 2.1μ Nguyên liu hóa cht 23
Bng 2.2μ Thit b nghiên cu 23
Bng 2.3μ Yêu cu gii phóng dc cht t viên felodipin gii phóng kéo dài. 30
Bng 3.1.  hp th quang ca các mu chun  bc sóng = 363,2 nm 33
Bng 3.2.  hp th quang ca các mu chun  bc sóng = 361,4 nm 34
Bng 3.3μ Din tích pic và thi gian lu ca các mu xác đnh đ đc hiu 35
Bng 3.4μ Din tích pic và thi gian lu ca các mu xác đnh khong tuyn tính 35
Bng 3.5μ Din tích pic và thi gian lu ca các mu xác đnh đ chính xác 36
Bng 3.6μ Din tích pic và đ thu hi ca dung dch felodipin 10µg/ml 36
Bng 3.7. % felodipin hòa tan t các HPTR có t l PVP khác nhau 37
Bng 3.8. % felodipin hòa tan t các HPTR (cht mang là PEG 4000, PEG 6000 kt hp
vi PLX) 41
Bng 3.λ. Công thc và % felodipin hòa tan t các HPTR (cht mang là PEG 4000, PVP
K30 và PLX) 42
Bng 3.10. Công thc và % felodipin hòa tan t các HPTR (cht mang PEG 6000, PVP
K30 và PLX) 43
Bng 3.11. Kt qu kho sát và đ xut yêu cu đánh giá cht lng ca HPTR đư bào ch
(n=6, 

HPMC E15LV khi gi nguyên tng ct 56
Bng 3.25μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim (n=3, 

) 56
Bng 3.26μ Công thc viên nén felodipin vi các t l khác nhau ca HPMC E4M và
HPMC E15LV 57
Bng 3.27μ % Gii phóng felodipin t viên thc nghim (n=3, 

) 57
Bng 3.28μ Kí hiu và mc ca bin đu vào 58
Bng 3.29: Kí hiu và yêu cu ca bin đu ra 58
Bng 3.30μ % gii phóng dc cht ra khi viên nén bào ch theo các công thc thit k . 58
Bng 3.31μ Bng h s ca phng trình hi quy 59
Bng 3.32μ Kt qu kim soát mt s ch tiêu cht lng trong quá trình bào ch viên nén
felodipin 5mg gii phóng kéo dài và đ xut yêu cu cht lng 61
Bng 3.33: % gii phóng FDP t viên bào ch theo công thc ti u (n=12, 

 ) 61
Bng 3.34μ Lc gây v viên và % felodipin gii phóng t viên trn và viên bao. 63
Bng 3.35μ Tóm tt đng hc gii phóng viên ti u m 1 64
Bng 3.36μ Mt s ch tiêu ca viên nén FDP thi đim ban đu và sau khi bo qun 65
Bng 3.37μ Hàm lng và % FDP gii phóng t viên nén ban đu và sau 1 tháng bo qun.
66

1

TăVNă


stada retard ca Stada nhng hu ht đu là thuc ngoi nhp hoc sn xut liên
doanh vi giá thành cao, đây cng là mt tr ngi cho vic tuân th điu tr ca
bnh nhân khi mà thu nhp ca ngi dân Vit Nam còn thp.
Do đó, đ góp phn nghiên cu dng bào ch mi nâng cao hiu qu điu tr
và gim bt chi phí cho bnh nhân, chúng tôi thc hin đ tài: “NghiênăcuăbƠoă
chăviênănénăfelodipinăgiiăphóngăkéoădƠi” vi nhng mc tiêu c th sau:
1. La chn xây dng đc h phân tán rn làm tng đ tan và tng tc đ
hòa tan felodipin.
2. Xây dng đc viên nén felodipin 5mg gii phóng kéo dài dng ct thân
nc t h phân tán rn.

3

CHNGă1:ăăăTNGăQUAN
1.1. Felodipin
1.1.1. Côngăthcăhoáăhc

- Tên khoa hcμ (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quc tμ felodipin (FDP).
- Khi lng phân tμ 384,26 [6], [16].
1.1.2. Tínhăchtălíăhoá
- Tinh th màu trng hoc vàng nht. Không tan trong nc, tan hoàn toàn trong
ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhit đ nóng chy 145
o
C. Không
bn vi ánh sáng và đ m, cn bo qun ni khô ráo tránh ánh sáng, nhit đ
phòng [6], [16].
1.1.3. Dcăđngăhc

Nc sn xut
Enfelo 5
5 mg
Viên nén GPKD
Aegis Ltd
Cng hòa Sip
Felodipin
STADA restard
5; 10 mg
Viên nén GPKD
Stadapharm
GmbM
c
Felodil ER
5 mg
Viên nén bao phim
GPKD
Korea United
Pharm.Inc
Hàn Quc
Felutam CR
5 mg
Viên gii phóng có
kim soát
Stada – VNJ.V
Vit Nam
Felodipin
stada retard
2,5; 5; 10
mg

5

1.1.6. nhătính,ăđnhălng
* nh tính: Dung dch FDP 15 g/ml trong methanol có cc đi hp th  238 nm
và 361 nm trong đó A
361
/ A
238
= 0,34 – 0,36 [16].
* nh lng
- nh lng nguyên liu: nh lng nguyên liu bng HPLC pha đo
Ct C18, pha đng là acetonitrilμ methanolμ đm phosphat pH 3 = 2μ1μ2, tc
đ dòng là 1 ml/phút, nhit đ ctμ nhit đ phòng, th tích tiêm muμ 20 µl, bc
sóng phát hin 234 nm, yêu cuμ nguyên liu đt λλ-101% [43].
- nh lng felodipin trong ch phm
+ Phng pháp HPLC vi ct C18, pha đng là acetonitrile : methanol μ đm
phosphat pH 3 = 2μ1μ2, tc đ dòng là 1 ml/phút, th tích tiêm muμ 20 µl, bc
sóng phát hin 234 nm, yêu cuμ nguyên liu đt λ0-110% [16], [43].
+ Phng pháp HPLC vi pha đng là Acetonitril : H
2
O = 80μ20, ct C18
Phenomenex, tc đ dòngμ 1ml/phút, th tích tiêmμ 20 µl, detectorμ UV 234 nm
[25].
+ Phng pháp đo đ hp th UV ti bc sóng 364 nm. Mu trng là đm
phosphat pH 6,5 cha 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cuμ hàm lng đt λ0-
110% [5].
1.2 H phơnătánărn
1.2.1. Kháiănim
H phân tán rn (HPTR) là h mà trong đó mt hay nhiu dc cht đc phân
tán trong cht mang (carriers) hoc khung (matrix) tr v mt tác dng dc lý,

Phân loi các cht mang s dng trong h phân tán rn [42].
Th h 1μ cht mang dng tinh th (ure, các loi đng, các acid hu c).
Th h 2μ cht mang vô đnh hình (polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon
(PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các dn xut ca cellulose).
Th h 3μ cht mang hot đng b mt (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14).
c đim ca mt s cht mang đin hình:
Polyethylenglycol (PEG):

7

Tính cht chungμ polyethylen glycol (PEG) là polyme có trng lng phân t
(MW) trong khong 200-300.000. PEG có phân t lng 4000- 6000 đc s dng
nhiu đ bào ch HPTR bi vì khi khi lng phân t tng nhng đ hòa tan vn
cao. PEG có kh nng tan tt trong các dung môi khác nhau. im nóng chy ca
các PEG thng di 65
o
C (ví d PEG 1000: 30-40
o
C; PEG 4000: 50-58
o
C; PEG
20000: 60-63
o
C) [33].
Các PEG có nhit đ nóng chy thp phù hp vi vic điu ch HPTR bng
phng pháp đun chy [9], [30].
Polyvinyl pyrolidon (PVP):
PVP là sn phm trùng hp ca vinylpyrolidon, có trng lng phân t t 2500-
3000000. Nhit đ chuyn hóa thy tinh ca PVP ph thuc vào khi lng phân t
và đ m. Nhìn chung nhit đ chuyn kính cao, ví d nh PVP K25 có nhit đ

nhit đ thp. Sau khi loi b dung môi, sn phm thu đc đem nghin nh thành
bt.
- Phm vi áp dngμ dc cht và cht mang không bn vi nhit. Có dung môi
thích hp hòa tan c dc cht và cht mang hoc các dung môi khác nhau nhng
có kh nng trn ln (nu dc cht và cht mang không đng tan trong mt dung
môi).
1.2.5.4. Mt s phng pháp khác:
Phng pháp nghin, phng pháp đin quay, phng pháp s dng cht
lng siêu ti hn, phng pháp nhào, phng pháp xay t.
1.2.6.  năđnhăcaăHPTR.ă
Khi đa dc cht vào HPTR, dc cht tn ti  trng thái không n đnh
và mt nhit đng hc. Di tác đng ca nhit, m ca môi trng và s già hóa
ca h theo thi gian bo qun, dc cht có th chuyn ngc tr li dng tinh th
ban đu, bn hn và ít tan hn. Ngoài ra, phân t thuc s di chuyn ra khi h ct
cht mang. S mt n đnh ca trng thái vt lí đc xác đnh bng cách xác đnh s
khuch tán và s kt tinh ca phân t thuc trong HPTR [9], [42].
S thay đi trng thái vt lý ca h phân tán rn.
S khuch tán
To mm
Kt tinh
Dc cht
đc phân tán
 dng phân t
Tiu phân dc
cht  dng vô
đnh hình
Tiu phân

SofiaăA.ăPapadimitriouăcùngăcng s (2012) tin hành nghiên cu nh hng
ca t l dc cht felodipin trong h phân tán rn (5%, 10%, 20%), t l ca hn
hp cht mang, nhit đ đun chy (110
o
C và 130
o
C) và thi gian trn (5 và 15 phút)
ti đc tính ca HPTR ca felodipin vi cht mang là PVP K30 và PEG 200. Kt
qu cho thy,  60-70
o
C, dc cht bt đu phân tán vào hn hp cht mang, và ti
115
o
C thì phân tán hoàn toàn to thành dung dch rn.  nhit đ càng cao, h phân
tán rn đt đc s đng nht hoàn toàn càng nhanh. Trong mt nghiên cu khác,

10

tin hành vi hn hp cht mang PVP K30/PEG200 = 80/20, nhit đ đc kim
soát  60, 80, 100
o
C, thi gian đ thuc phân tán hoàn toàn vào cht mang tng
ng là 23 phút, 12 phút và 5 phút. HPTR có T
g
gim t 10-12
o
C so vi hn hp cht
mang, chng t felodipin đư phân tán hoàn toàn vào cht mang đ to mt pha đng
nht. Phn ln các HPTR gii phóng trên 85% dc cht trong 30 phút đu tiên,
mt s ít là 67-74%, ci thin rõ rt so vi nguyên liu ban đu. Nghiên cu v đ

Karavas E.ăcùngăcng s (2007) tin hành nghiên cu HPTR ca felodipin vi
cht mang là PVP K30 và PEG 4000. Hàm lng dc cht cha trong HPTR đc
kho sát là 10, 20, 30 và 50%. Trong HPTR vi PVP, dc cht  dng tiu phân
nano vô đnh hình trong khi vi HPTR cha PEG thì dc cht phân b di dng
tinh th c micro. Ngoài ra, hàm lng dc cht càng cao thì kích thc tiu phân
dc cht trong HPTR càng tng. Phân tích X-ray cho thy, vi HPTR s dng
PVP,  tt c các nng đ không thy xut hin đnh nhiu x ca felodipin cng
nh PVP. Trong khi đó, HPTR vi PEG xut hin đnh nhiu x ca felodipin và
PEG, tuy nhiên đnh nhiu x thp dn khi gim t l dc cht trong h. Trong
HPTR cha PVP và PEG, dc cht gii phóng gn nh hoàn toàn trong 30 phút
đu tiên vi h có t l dc cht là 10%, sau 60 phút vi h có t l dc cht là
20%. Khi t l felodipin trong h tng, t l dc cht hòa tan thp hn vi c hai
loi cht mang [19].
Các nghiên cu đc tng hp trong bng sau:
2Bng 1.2. Mt s nghiên cu v HPTR ca felodipin
Tácăgi
Phngăpháp
Cht mang s dng
Kt qu

Chu Qunh Anh

- Bay hi dung môi
PVP K30, HPMC
E5LV, PEG 4000,
PEG 6000, PLX
 tan và đ hòa tan ca
dc cht trong HPTR cao
hn hn so vi HHVL


PVP K30 và PEG
4000
Dc cht gii phóng gn
nh hoàn toàn trong 30
phút đu tiên

12

T nhng nghiên cu trên, chúng tôi la chn hng nghiên cu HPTR ca
felodipin bng phng pháp bay hi dung môi và phng pháp nóng chy vi các
tá dc PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 và PLX.
1.3. iăcngăvăthucăgiiăphóngăkéoădƠi
1.3.1. Kháiănim
Thuc gii phóng kéo dài (GPKD) là nhng ch phm có kh nng kéo dài
quá trình gii phóng và hp thu dc cht t dng thuc trong mt thi gian dài
nhm duy trì nng đ dc cht trong máu trong vùng điu tr, gim s ln dùng
thuc cho ngi bnh, gim tác dng không mong mun, nâng cao hiu qu điu tr
ca thuc [1].
1.3.2. uănhcăđimăcaădngăthucăGPKD
* u đim
- Duy trì đc nng đ điu tr ca dc cht trong khong thi gian dài.
- Gim dao đng nng đ thuc trong máu do đó làm gim tác dng ph và tác
dng không mong mun ca thuc.
- Gim s ln dùng thuc, đm bo đc s tuân th ca ngi bnh theo phác đ
điu tr, giúp nâng cao hiu qu điu tr ca thuc.
- Nâng cao đc sinh kh dng ca thuc do đc hp thu đu đn, trit đ hn,
phát huy đc ti đa tác dng.
- Gim đc lng thuc dùng cho c đt điu tr, gim chi phí cho bnh nhân.
*Nhc đim
- Thuc GPKD thi tr chm khi c th khi có hin tng ng đc thuc, tác dng

- Ct thm nc và hoà tan lp dc cht trên b mt ct.

14

- Polyme trng n to thành hàng rào gel kim soát quá trình gii phóng dc
cht.
- Môi trng hoà tan khuch tán qua lp gel thm vào trong ct hoà tan dc cht
và ct.
- Quá trình khuch tán ca dc cht t dung dch bưo hoà bên trong ct ra môi
trng hoà tan.
* Các yu t nh hng và c ch gii phóng dc cht:
Quá trình gii phóng dc cht ca h không ch ph thuc vào s hoà tan ca
ct mà còn ph thuc rt nhiu vào s khuch tán dc cht t lp gel. Nh vy,
quá trình gii phóng dc cht ca h ct ch yu ph thuc vàoμ
- Bn cht ca polymerμ  nht, kh nng hydrat hóa, khi lng phân t (polyme
có đ nht càng cao thì càng làm chm quá trình gii phóng, kh nng hydrat hóa
càng nhanh thì lp gel đc hình thành nhanh do đó quá trình gii phóng dc cht
chm li).
-  tan ca dc cht, kích thc tiu phân dc cht.
- T l dc cht/tá dc.
- Ngoài ra, các yu t ngoi môi nh pH, h men đng tiêu hoá, các yu t ca k
thut bào ch cng nh hng đn s gii phóng dc cht.
1.3.4.3. u nhc đim ca h ct trng n - n mòn
* u đim:
- K thut bào ch đn gin, áp dng đc vi nhiu loi dc cht
- Nguyên liu to ct thng r tin, không đc và d kim
- Viên nén dng ct HPMC tránh đc s bùng liu, d đng đu gia các lô m.
* Nhc đim
- H khó đt đc s gii phóng theo đng hc bc không
- S phân hu ca ct ph thuc vào nhiu yu t ngoi môi nhμ pH, h enzym


16

anhydroglucose. Trong quá trình sn xut các ether cellulose, các si cellulose phn
ng vi methylclorid và/hoc propylen oxid. Sau đó làm tinh khit, nghin di
dng bt mn.
Tc đ hydrat hóa nhanh theo sau bi s gel hóa nhanh và s kt t
polyme/polyme là cn thit cho vic to thành lp gel bo v xung quanh ct, đ
kim soát gii phóng dc cht [19], [33].
1.3.5.3. H ct thân nc HPMC
Mt h ct thân nc HPMC hay h kim soát gii phóng là mt h đng
hc liên quan đn tính thm t ca polyme, hydrat hóa polyme, hình thành gel,
trng n và hòa tan polyme. Cùng thi gian đó, các tá dc khác hoc dc cht
cng thm t, hòa tan, và khuch tán ra khi ct trong khi các nguyên liu không
tan s b gi li trong đó cho đn khi hn hp polyme/tá dc/dc cht xung
quanh b n mòn hoc hòa tan khi ct.
C ch gii phóng dc cht t viên nén ct thân nc đc bit đn là hn
hp các c ch, nhng ph thuc vào đ tan dc cht, c ch khuch tán ca dc
cht thông qua phn ct ban đu b hydrat hóa và n mòn lp hydrat hóa bên ngoài
b mt ct. Khi các viên nén tip xúc vi dch lng đng tiêu hóa, b mt viên b
thm t và polyme hydrat hóa hình thành cu trúc dng gel xung quanh ct, nhân
ca viên nén duy trì khô  giai đon này, trong trng hp dc cht có đ hòa tan
cao, có th xy ra hin tng gii phóng  t dc cht ban đu ca dc cht  trên
b mt xung quanh viên.  dày ca lp gel tng lên dn theo thi gian tip xúc vi
môi trng tiêu hóa và hình thành hàng rào kim soát khuch tán dc cht. ng
thi, khi lp ngoài b hydrat hóa hoàn toàn, các chui polyme tr nên lng lo và
không duy trì thêm na, dn đn n mòn b mt ct. Nc bt đu thm sâu vào
nhân, thông qua lp gel, và viên b n mòn dn dn và hoàn toàn. Dc cht gii
phóng bi s kt hp c ch khuch tán và n mòn, thông thng c ch n mòn
chim u th đi vi dc cht không tan, ít tan, không ph thuc vào t l dc