BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ VIỄN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƢỚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
2. DS. Lê Quốc Huy Nơi thực hiện:


ANN
:
Mạng thần kinh nhân tạo
CT
:
Công thức
DC
:
Dược chất
FDP
:
Felodipin
GPDC
:
Giải phóng dược chất
GPKD
:
Giải phóng kéo dài
HPLC
:
Sắc kí lỏng hiệu năng cao
HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
KLPT
:

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài 2
1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt
tác dụng kéo dài 3
1.1.5. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm 5
1.2. Felodipin 6
1.2.1. Công thức hoá học 6
1.2.2. Tính chất lí hoá 6
1.2.3. Dược động học 6
1.2.4. Tác dụng dược lí 7
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều lượng và cách dùng, bảo quản 7
1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 8
1.2.7. Định tính, định lượng 8
1.3. Hệ phân tán rắn 9
1.3.1. Khái niệm 9
1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn 9

bằng HPLC 27
3.2. Đánh giá viên đối chiếu Plendil
®
29
3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức bào chế ảnh hƣởng đến sự giải
phóng felodipin từ viên nén 30
3.3.1. Khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán rắn 30
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên
thực nghiệm 31

3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết
hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm 33
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E15LV đến giải phóng dược chất khi kết
hợp với HPMC E4M trong viên thực nghiệm 34
3.4. Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm trong tối ƣu hóa công thức viên nén
felodipin giải phóng kéo dài 37
3.4.1. Thiết kế thí nghiệm 38
3.4.2. Công thức tối ưu của viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 40
3.5. Bàn luận 41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44


Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi giữ
nguyên tổng cốt nhưng thay đổi tỉ lệ HPMC E4M và HPMC E15LV 37
Hình 3.11: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của HPMC E4M và HPMC E15LV đến
giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm tại các thời điểm 2h, 6h, 10h. 39 DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường 8
Bảng 2.1: Nguyên liệu hóa chất 17
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu 17
Bảng 2.3: Bảng đối chiếu phần trăm giải phóng dược chất 23
Bảng 3.1: Độ hấp thụ UV của dung dịch felodipin chuẩn từ 10-50 µg/ml 26
Bảng 3.2: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin từ 0,5-12 µg/ml đã được
thêm chuẩn 27
Bảng 3.3: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu 27
Bảng 3.4: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính 28
Bảng 3.5: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác 28
Bảng 3.6: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10µg/ml 29
Bảng 3.7: % Giải phóng felodipin của viên đối chiếu (n=3, X ) 29
Bảng 3.8: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu 30
Bảng 3.9: Chỉ tiêu chất lượng cùa hệ phân tán rắn 30
Bảng 3.10: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M 31
Bảng 3.11: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ HPMC
E4M (n=3, X ) 32
Bảng 3.12: Công thức viên nén felodipin khi kết hợp HPMC E4M với HPMC K4M33
Bảng 3.13: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M
với HPMC K4M (n=3, X ) 33
Bảng 3.14: Công thức viên nén felodipin với các tỉ lệ HPMC E4M khi kết hợp với
HPMC E15LV 34
Bảng 3.15: % Giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC E4M

ngày càng gia tăng, ảnh hưởng xấu đến sức khỏe và sức lao động của người dân
trong cộng đồng một cách rất rõ rệt. Như vậy, điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp
bách và lâu dài của toàn xã hội.
Hiện nay, felodipin được ứng dụng khá rộng rãi và hiệu quả trong việc
điều trị bệnh cao huyết áp. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng bào chế
giải phóng kéo dài (GPKD)
thị trường Việt Nam có nhiều sản phẩm của felodipin ví dụ như Plendil của
Astrazeneca, Renedil của Sanofi-aventis, Felodipin của Stada nhưng hầu hết chúng
đều là thuốc ngoại nhập với giá thành cao, đây cũng là một trở ngại cho việc tuân
thủ điều trị của bệnh nhân.
trị và
giảm bớt chi phí cho bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài :” Tiếp tục nghiên cứu
bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nƣớc” với những mục
tiêu cụ thể sau:
1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng
dược chất từ viên nén.
2. Xây dựng được công thức bào chế viên nén felodipin 5mg GPKD invitro 10h
theo tiêu chuẩn USP ở quy mô phòng thí nghiệm. 2
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm duy trì
nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người
bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].
1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng thuốc kéo dài
* Ưu điểm

không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích: Giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, phát huy
tác dụng điều trị tối đa [1].
1.1.4. Cơ chế giải phóng dƣợc chất từ thuốc tác dụng kéo dài và cấu tạo hệ cốt
tác dụng kéo dài
* Cơ chế giải phóng dược chất
- Giải phóng theo cơ chế khuếch tán.
- Giải phóng theo cơ chế hoà tan.
- Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion.
- Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt sơ nước
ăn mòn, cốt trơ khuếch tán, cốt thân nước…), hệ màng bao. Trong phạm vi khoá
luận này tôi xin tập trung vào viên nén TDKD dùng qua đường tiêu hoá có hệ cốt
thân nước hòa tan, ăn mòn [1].
* Cấu tạo hệ cốt thân nước tác dụng kéo dài

4

Hình 1.1: Mô hình hệ cốt hòa tan ăn mòn
- Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước. Sau khi uống,
cốt sẽ hòa tan hay trương nở trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược
chất [1].
- Nguyên liệu tạo cốt: Tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà tan trong
nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, HPMC, carbopol,…[1].
- Bào chế: Dược chất được trộn với tá dược sau đó dập thành viên nén theo phương
pháp xát hạt ướt hay dập thẳng [1].
- Quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt: Sau khi uống, dược chất được giải
phóng ra khỏi cốt theo cơ chế khuếch tán, ăn mòn qua các bước sau:
+ Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.
+ Polyme trương nở tạo thành lớp gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.

lạnh trong khoảng 50-90
o
C tuỳ thuộc vào loại HPMC và nồng độ HPMC. HPMC là
polyme không ion hoá nên không tạo phức muối kim loại và các ion hữu cơ, ổn
định trong khoảng pH rộng từ 3-11. HPMC được sử dụng làm tác nhân bao, tác
nhân kiểm soát giải phóng, tác nhân phân tán, tác nhân tăng độ tan, tác nhân nhũ
hoá, tác nhân ổn định nhũ tương, tác nhân tăng độ nhớt…

6
Tốc độ hydrat hoá và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỉ lệ 2 nhóm thế
methoxy/hydroxypropyl. Số lượng nhóm thế hydroxypropyl càng cao thì khả năng
hydrat hóa và tạo gel càng nhanh. Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ
nhớt và khả năng tạo gel của phân tử HPMC. Khi độ nhớt tăng hoặc khả năng
hydrat hóa của HPMC nhanh thì quá trình giải phóng dược chất sẽ chậm lại.
Như vậy, dựa vào tính tan của dược chất mà ta lựa chọn loại HPMC phù hợp để đạt
được nồng độ dược chất giải phóng theo yêu cầu [21], [27], [34].
1.2. Felodipin
1.2.1. Công thức hoá học

Hình 1.3: Công thức cấu tạo của felodipin
- Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-
3,5-pyridinedicarboxylat
- Tên chung quốc tế: Felodipin (FDP).
- Khối lượng phân tử: 384,26 [5],[12].
1.2.2. Tính chất lí hoá
- Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. Không tan trong nước, tan hoàn toàn trong
ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. Nhiệt độ nóng chảy 145
o
C. Không
bền với ánh sáng và độ ẩm, cần bảo quản nơi khô ráo tránh ánh sáng, nhiệt độ

- Nhồi máu cơ tim cấp.
- Phụ nữ có thai.
- Quá mẫn với thành phần của thuốc.
- Suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được.
- Đau thắt ngực không ổn định [5].
* Liều lượng và cách dùng
Uống với nước sau bữa ăn nhẹ, không nhai vỡ viên hoặc chia nhỏ viên khi uống.
- Tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày/lần vào buổi sáng.
- Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: Liều 5 mg/ngày/lần, nếu cần thiết có thể
10 mg/ngày/lần.

8
- Liều cần được điều chỉnh ở bệnh nhân cao tuổi và suy gan nặng [5].
* Bảo quản
Viên nén bảo quản trong lọ kín, vỉ kín, nhiệt độ dưới 30
o
C [5].
1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trƣờng
Biệt dược
Hàm lượng, đóng gói
Dạng thuốc
Nhà sản xuất
Felodipin
STADA
2,5; 5; 10 mg.
Hộp10 vỉ/10 viên
Viên nén GPKD
STADA- VN J.V
Plendil

+ Phương pháp 1: Định lượng felodipin bằng HPLC pha đảo
Cột C18, pha động là acetonitril: methanol: đệm phosphat pH 3 = 2:1:2, tốc độ
dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 µl, bước sóng
phát hiện 234 nm, yêu cầu: nguyên liệu đạt 90-110% [26].
+ Phương pháp 2: Phương pháp đo độ hấp thụ UV

9
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 364 nm
Mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% Natrilaurylsulfat (NaLS), yêu cầu: hàm
lượng đạt 90-110% [4].
1.3. Hệ phân tán rắn
1.3.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lí, được điều
chế bằng biện pháp thích hợp [7], [9].
1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dƣợc chất từ hệ phân tán rắn
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất.
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm ướt môi trường hòa tan của dược chất .
- Giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Tạo phức dễ tan [14], [18], [19].
1.3.3. Ƣu nhƣợc điểm của hệ phân tán rắn
* Ưu điểm
- Cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan.
- Che dấu mùi vị của dược chất.
- Dễ dàng ứng dụng trong bào chế viên nén giải phóng nhanh hay kéo dài.
* Nhược điểm
- Quá trình tách pha và kết tinh lại làm cho HPTR kém ổn định về mặt vật lí. Quá
trình này có thể làm giảm khả năng giải phóng dược chất của HPTR.
- Các tính chất lí hóa của HPTR phụ thuộc vào nhiều yếu tố, khó lặp lại các đặc tính

HPTR theo cả phương pháp đun chảy và dung môi. Khi sử dụng các phân tử PEG
có khối lượng phân tử thấp, chế phẩm thay đổi mức độ đồng nhất và độ dính cũng
là yếu tố gây khó khăn khi tạo HPTR. Với các phân tử PEG có khối lượng phân tử
cao hơn đã được ứng dụng thành công để làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược
chất trong HPTR.
Trong HPTR, nếu tỉ lệ dược chất quá cao so với PEG thì khả năng dược chất sẽ tồn
tại ở dạng tinh thể nhỏ trong HPTR nhiều hơn là phân tán dưới dạng phân tử. Nếu tỉ
lệ chất mang quá cao có thể làm cho dược chất tồn tại hoàn toàn ở dạng vô định
hình, do đó gây tăng quá mức sự hòa tan và giải phóng dược chất [21].

11
- Poloxamer
Poloxamer là đồng polyme của polyoxyethylen- polyoxypropylen, đầu kị nước là
polyoxyethylen, đầu ưa nước là polyoxypropylen. Các poloxamer có thể được phân
loại theo khối lượng phân tử và tỉ lệ ethylen oxyd trong phân tử.
Poloxamer thuộc nhóm chất diện hoạt không ion hóa và được dùng làm chất gây
phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, tác nhân gây thấm, ngoài ra nó còn làm tá
dược trơn cho viên nén. Poloxamer được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm [18],
[21].
1.4. Khái quát về tối ƣu hóa và sử dụng tối ƣu hóa để thiết kế công thức
1.4.1. Khái niệm tối ƣu hóa
Tối ưu hoá một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số
(hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt chất lượng tốt
nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm.
Các phương pháp tối ưu hóa:
- Dùng mô hình (phương trình) toán học: Đây là cách mô tả đơn giản và dễ hiểu
nhất. Phương trình thường có dạng đa thức có bậc ≤ 2 và được gọi là phương
trình hồi quy.
- Dùng mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network - ANN).
Dù sử dụng phương pháp nào chăng nữa, để mô tả chính xác mối quan hệ trên, cần

Methocel K100M), lactose M80, acid citric and vitamin, Aerosil và magnesi
stearat, NaLS. Thí nghiệm được thiết kế với 3 biến và 2 giá trị của biến nhờ phần
mềm Modde 6. Ba biến độc lập là: phần trăm polyme giải phóng kéo dài, loại
polyme và tỷ lệ giữa các polyme.
Thử độ hoà tan: Thử độ hoà tan theo USP 30, thiết bị cánh khuấy giỏ tĩnh, tốc độ
cánh khuấy 50 vòng/phút. Môi trường hoà tan là 500ml đệm phosphat với pH=6,5
và 1% natrilaurylsulfat, nhiệt độ 37
o
C ± 5
o
C. Hút 2 ml mẫu tại các thời điểm 0,5; 1;
1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8 và 10 giờ. Xác định nồng độ bằng phương pháp HPLC ở bước
sóng 240 nm, sử dụng cột C18. Pha động acetonitrile: acid phosphoric 0,1% trong
nước = 75:25, tốc độ dòng 1,5 ml/phút và thời gian lưu là 3 phút.

13
Kết quả và bàn luận: Felodipin được giải phóng từ từ trong 10 giờ, yếu tố ảnh
hưởng lớn nhất đến tốc độ giải phóng dược chất là hàm lượng polyme có trong
viên. Khi tăng tỉ lệ polyme từ 30% - 50% thì tốc độ giải phóng dược chất giảm.
Một yếu tố quan trọng khác là tỷ lệ giữa các polyme. Khi tăng tỷ lệ giữa các polyme
từ 0 (chỉ có HPMC) đến 1 (HPMC: Polyox = 1:1) thì thời gian giải phóng tiềm tàng
là 2 giờ. Nhờ phần mềm Modde 6 và kết quả thực nghiệm, tác giả đã đưa ra được
công thức tối ưu chứa 41,7% HPMC E4MCR. Độ hoà tan của công thức so sánh với
viên đối chiếu Plendil® 10mg của Pfizer. Sự tương tự của 2 công thức được đánh
giá bởi hàm số f
2
. Thực nghiệm xác định f
2
= 68,28 [20].
Tejaswi M1 và cộng sự (2013): Thiết kế công thức và đánh giá tốc độ giải phóng

F7
F8
Felodipin
10
10
10
10
10
10
10
10
Glyceryl monostearat
40
40
50
50

Carnauba Wax

40
40
50
50
Lactose

200
200
200
200
200
Viên được tạo ra bằng phương pháp dập thẳng.
Đánh giá độ hòa tan của viên: Được thực hiện theo chuyên luận của USP 24, môi
trường thử là 900 ml đệm phosphat pH 6,8 với 0,1% NaLS , nhiệt độ 37 ± 0,5
o
C và
tốc độ khuấy 100 vòng/phút, mẫu được lấy định kỳ tại các thời điểm (2, 4, 8, 12,
16, 20 và 24 giờ), định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp đo quang tại
bước sóng 361 nm.
Kết quả và thảo luận: Khả năng tương thích giữa polyme và thuốc được xác định
bởi các dữ liệu FT-IR và DSC cho thấy không có sự tương tác giữa thuốc và tá
dược được sử dụng trong các công thức. Trong công thức F1, F2 và F3 dược chất
giải phóng 100% trong 16 giờ, và công thức F4 dược chất giải phóng 100% trong
12 giờ. Công thức F5 và F7 có 65 -85% dược chất giải phóng trong 24 giờ. Công
thức F8 , 100% dược chất giải phóng trong 24 giờ và F8 được coi là công thức phù
hợp nhất. Như vậy, viên nén felodipin giải phóng kéo dài đã được bào chế bằng sáp
carnauba, một polymer kỵ nước với hàm lượng 25% cùng với cellulose đã tạo ra
một công thức tối ưu có tác dụng kéo dài trong thời gian (24 giờ) [15].
Ngoài ra còn nhiều nghiên cứu về felodipin giải phóng kéo dài được tiến hành
như: Nghiên cứu làm tăng độ tan và độ hòa tan của FDP bằng cách bào chế HPTR
theo kĩ thuật thấm ướt dung môi của Kim Eun-Jung và các cộng sự (2006), nghiên
cứu ảnh hưởng của Poloxamer đến độ hòa tan của FDP và bào chế viên cốt GPKD
chứa FDP của Lee Kyeo-Re và cộng sự (2008)…[14], [18].
1.5.2. Các nghiên cứu trong nƣớc
Nguyễn Thanh Hải, Phạm Thị Minh Huệ, Vũ Thị Thanh Huyền, Hoàng Sỹ
Đƣờng (2013): Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc thành phần viên

Dược chất giải phóng từ viên thẩm thấu đã bào chế tuân theo động học bậc 0 [6].
Lê Huy Nghị (2013): Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo
dài. Nguyên liệu gồm Felodipin, PVP 30, HPMC K4M, HPMC E4M,

16
Na
2
HPO
4
.2H
2
O, NaH
2
PO
4
.12H
2
O, Lactose monohydrat, Magnesi stearat, Aerosil,
Ethanol, Poloxamer, Nước cất.
Bào chế viên: Theo phương pháp dập thẳng. Dược chất được chế dưới dạng hệ phân
tán rắn bằng kĩ thuật thấm ướt dung môi.
Thử độ hòa tan: Thiết bị cánh khuấy giỏ tĩnh, tốc độ khuấy 50 vòng/phút. Môi
trường hòa tan 500ml đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% NaLS. Nhiệt độ môi trường
37±5
o
C. Thời điểm lấy mẫu 2h, 4h, 6h, 8h, 10h. Định lượng hàm lượng dược chất
giải phóng bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ tại bước sóng 363,8nm.
Kết quả và bàn luận: Khi kết hợp PVP với poloxamer thì độ tan và tốc độ hòa tan
của dược chất tăng hơn so với khi chỉ sử dụng PVP. Khi tỉ lệ HPMC K4M/HPMC
E4M tăng thì tốc độ giải phóng của viên giảm và ngược lại. HPMC E4M kiểm soát