BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
============

TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT
THÂN NƯỚC HPMC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
============

Ths. Nguyễn Duy Thư
DS. Trần Ngọc Bảo
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận
này trong suốt thời gian qua.
Tôi chân thành cảm ơn :
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Nguyễn Hạnh Thuỷ
Đã luôn bên cạnh hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và động viên tinh thần tôi trên
con đường học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin tỏ lòng cảm lòng cảm ơn toàn thể các thầy cô, anh chị kỹ thuật
viên tại Bộ môn Công Nghiệp Dược, các thầy cô, anh chị tại Phòng thí nghiệm
trung tâm - Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khoá luận
này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, các thầy cô trong
trường và tất cả bạn bè đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Trần Văn ĐượcMỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Glipizid 2
1.1.1. Công thức cấu tạo
2
1.1.2. Tính chất lý hóa
2
1.1.3. Dược động học

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên liệu, thiết bị 14
2.1.1.

Nguyên liệu
14
2.1.2.

Thiết bị
14

2.2. Nội dung nghiên cứu 15
2.3. Phương pháp nghiên cứu 15
2.3.1.

Thẩm định phương pháp định lượng áp dụng cho thử hoà tan viên
15
2.3.2.

Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt
thân nước.
17
2.3.3.

Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn viên nén glipizid
18
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22
3.1. Thẩm định phương pháp định lượng 22
3.1.1.


Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược
chất
29
3.3. Thiết kế nghiên cứu và tối ưu hoá công thức viên nén glipizid giải phóng
kéo dài 30
3.3.1.

Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm
30
3.3.2.

Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm
32
3.3.3. Lựa chọn công thức tối ưu
36
3.3.4. Đánh giá công thức tối ưu
36

3.3.5. Đề xuất tiêu chuẩn viên…………………………………….………39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CMC Carboxymethyl cellulose
CT Công thức
DCP Dicalci phosphat
EC Ethyl cellulose


Bảng 3.1: Độ chính xác của phương pháp định lượng glipizid 22

Bảng 3.2: Độ đúng của phương pháp định lượng 23

Bảng 3.3: % giải phóng dược chất từ viên Glipizide XL 24

Bảng 3.4: Công thức viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá dược dính 26

Bảng 3.5: % giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá

dược dính 5; 10; 15%
26

Bảng 3.6: Thành phần công thức có loại, tỷ lệ tá dược độn khác nhau 28

Bảng 3.7: Thành phần công thức khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn 29

Bảng 3.8: Biến độc lập và các khoảng biến thiên 31

Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc 32

Bảng 3.10: Giá trị R
2
32

Bảng 3.11: Công thức tối ưu 36

Bảng 3.12: Thành phần công thức tối ưu 36


24

Hình 3.3: Đồ thị % giải phóng dược chất từ Glipizide XL 25

Hình 3.4: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD với tỷ lệ
tá dược dính khác nhau theo thời gian
27

Hình 3.5: Ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất 28

Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược
chất
30

Hình 3.7: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và tỉ lệ
Avicel : lactose tới khả năng giải phóng dược chất
34

Hình 3.8: Ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel : lactose và tỉ lệ PVP tới khả năng
giải phóng dược chất
35

Hình 3.9: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và nồng độ
PVP tới khả năng giải phóng dược chất
36

Hình 3.10: Đồ thị % giải phóng glipizid theo thời gian của 3 lô tối ưu
39
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Glipizid
1.1.1. Công thức cấu tạo

+ Công thức phân tử: C
21
H
27
N
5
O
4
S
+ Phân tử lượng: 445,536 g/mol
+ Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5-
methylpyrazin-2 carboxamid [11], [25].
1.1.2. Tính chất lý hóa
+ Lý tính: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, nóng chảy 208- 209
°
C ,
thực tế gần như không tan trong nước (37,2 mg/l), rất ít tan trong ethanol. Tan ít
trong methylclorid, aceton, methanol…, hòa tan tốt trong dung dịch kiềm và
dimethylformanid [11], [25].
+ Hóa tính: pK
a
= 5,9; có tính acid yếu; chỉ số logP = 2,5 [11], [25].
1.1.3. Dược động học
Glipizid hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả
dụng cao gần 100% khi uống. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt sau
khi uống khoảng 1-3 giờ, thời gian bán thải 2-4 giờ cả đường uống và đường tiêm

1.1.6. Phương pháp định lượng
- Dược điển Mỹ 32 sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Pha động: Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 – methanol = 55 : 45, mẫu chuẩn
và mẫu thử được pha trong methanol. Dựa vào pic đáp ứng của mẫu chuẩn và mẫu
thử tính toán ra hàm lượng glipizid trong mẫu thử từ đó suy ra hàm lượng glipizid
trong viên [25].
-Dược điển Anh sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng λ = 274 nm
trong môi trường methanol [11]
.
4

1.1.7. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường
Bảng 1.1: Các chế phẩm của Glipizid trên thị trường
Tên biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng (mg) Dạng bào chế
Glucotrol
Pfizer
5 ; 10 Viên nén
Glucotrol XL 2,5 ; 5 ; 10 Viên GPKD
Glibenese 5 Viên nén
Glibenese retard 5 ; 10 Viên GPKD
Melizide Merck 5 Viên nén
Glipid Yuong II pharm 5 Viên nén
Dipizide Micro labs 5 ; 10 Viên nén
Minodiab Kenfarma 2,5 ; 5 ; 10 Viên nén
Glucophage Lipha Sante
Kết hợp: Glipizid
và metformin
Viên nén
1.2. Thuốc tác dụng kéo dài
1.2.1. Khái niệm:

thuốc, thức dậy nửa đêm uống thuốc… Từ đó đảm bảo sự tuân thủ điều trị của bệnh
nhân, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

[1].
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để
hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại cơ quan
đích, nâng cao hiệu quả điều trị [1], [26].
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó giảm giá thành cho cả liệu
trình điều trị [1].
1.2.3.2. Nhược điểm
- Trong trường hợp ngộ độc, gặp tác dụng không mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.
- Tác dụng lâm sàng của thuốc phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật bào chế, những
thay đổi sinh học trong cơ thể người bệnh.
6

- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD, đặc biệt với
những dược chất mà liều tác dụng gần với liều độc thì không nên bào chế dưới dạng
TDKD [1], [18].
1.2.4. Các hệ giải phóng kéo dài
1.2.4.1 Phân loại
Bảng 1.2: Phân loại các hệ giải phóng kéo dài [1]
Tên hệ Cấu tạo Tá dược Cơ chế Ưu điểm
Nhược
điểm
Hệ cốt
hoà tan
Polyme thân
nước đóng
vai trò cốt

phối hợp
với tá dược
là sáp, chất
béo đóng
vai trò chất
mang
Sáp, alcol béo,
acid béo, ester,
dầu hydrogen
hoá, Eudragit
…
Cốt bị hệ
men thuỷ
phân hoặc ăn
mòn trong
đường tiêu
hoá từ đó
giải phóng
dược chất
Tá dược
rẻ tiền, dễ
kiếm, kỹ
thuật đơn
giản
-Hệ khó đạt
giải phóng
bậc 0
-giải
phóng phụ
thuộc nhiều

tiêu hoá
carbonat dược chất ra
ngoài môi
trường
phụ thuộc
môi
trường
phóng phụ
thuộc lực
dập,tạo hạt
Hệ cốt
trao đổi
ion
Nhựa trao
đổi ion
đóng vai trò
cốt trơ
mang thuốc
Nhựa trao đổi
ion
Thuốc sẽ
được giải
phóng ra
bằng cách
trao đổi với
ion trong
dịch tiêu hoá
Thích
hợp với
dược chất

-Dễ đạt
giải
phóng
hằng định

-Giải
phóng ít
phụ thuộc
môi
trường
Đòi hỏi kỹ
thuật bào
chế cao
Hệ
màng
bao hoà
tan
Dược chất
được bao
bởi một
màng bao
hoà tan
chậm hoặc
ăn mòn
CMC,Na
CMC, HPMC,
PVP, gôm,
gelatin,
Eudragit, sáp
…

Bao dược
chất bằng
màng bao
polymer
không tan
trong dịch
tiêu hoá
EC, PVC, hỗn
hợp Eudragit,
PEG, glycerin,
acid stearic,
PVP, natri
clorid
Màng hút
nước ,
trương nở
hoà tan dược
chất. Dược
chất bão hoà
trong hệ rồi
khuếch tán ra
ngoài
Giải
phóng ít
phụ thuộc
yếu tố
môi
trường
như pH,
tiết dịch

- Với thuốc TDKD chứa dược chất đã có dạng qui ước được phép lưu hành
trên thị trường thì phải đánh giá SKD (sinh khả dụng) của thuốc TDKD so với dạng
qui ước: nồng độ dược chất trong máu hoặc dược chất bài tiết trong nước tiểu ở
trạng thái cân bằng phải tương đương với chế độ nhiều liều của dạng qui ước.
- Với thuốc TDKD chứa dược chất đã có dạng TDKD được phép sản xuất lưu
hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so với
dạng TDKD đã có: chế phẩm nghiên cứu phải tương đương sinh học với chế phẩm
đối chiếu.
Đối với các thuốc muốn khẳng định chỉ định điều trị mới hoặc khẳng định ưu
thế vượt trội của chế phẩm phải tiến hành thử lâm sàng [1].

1.2.5.2 Đánh giá tính chất kéo dài
1.2.5.2.1. Về giải phóng dược chất in vitro
Tiến hành thử hoà tan như với các dạng thuốc rắn. Phép thử hoà tan cho
thuốc TDKD phải được thiết kế đảm bảo tính lặp lại giữa các lần thử, đủ nhạy để
phát hiện được những thay đổi về công thức và điều kiện sản xuất giữa các lô mẻ.
Điều kiện thử hoà tan cần được lựa chọn theo hướng thiết lập được mối tương quan
giữa hoà tan với hấp thu [1].
Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan của ba lần thử
Lần thử Số mẫu thử Giới hạn hoà tan
1 6
Không có mẫu nào nằm ngoài giới hạn qui định và
không có mẫu nào thấp hơn tỉ lệ qui định ở lần thử cuối.
10

2 6
Trung bình của 12 mẫu nằm trong giới hạn và không có
mẫu nào > 10% giới hạn; không có mẫu nào thấp hơn
giới hạn ở lần thử cuối cùng.
3 12

- Biến đầu vào: còn gọi là biến độc lập hay yếu tố, là những biến mà người
làm thí nghiệm có thể thay đổi giá trị của nó khi tiến hành thí nghiệm và sự thay đổi
này sẽ kéo theo sự thay đổi giá trị của biến đầu ra. Ví dụ: lực dập, tá dược, nhiệt độ
sấy… [9].
1.3.3. Thiết kế thí nghiệm
Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực nghiệm
để thu nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm trong sự có mặt
của nhiều yếu tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số thí nghiệm tối thiểu
[9].
1.3.4. Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá
- Xác định biến đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá và yêu cầu của chúng.
- Xác định các biến đầu vào có khả năng ảnh hưởng đến biến đầu ra.
- Sàng lọc: Thiết kế và tiến hành các thí nghiệm sơ bộ nhằm phân tích ảnh
hưởng của các biến đầu vào lên các biến đầu ra để loại bỏ các biến đầu vào không
hoặc ít ảnh hưởng
- Thiết kế và tiến hành thí nghiệm để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu
vào còn lại lên các biến đầu ra. Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng mối quan hệ
giữa các biến đầu ra và các biến đầu vào.
- Tối ưu hoá các biến đầu ra dựa trên các mối quan hệ đã xây dựng để tìm
các giá trị tối ưu của các biến đầu vào.
- Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến đầu vào vừa tìm được
để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.
- Triển khai sản xuất trên quy mô bán công nghiệp và công nghiệp [9].
12

1.4. Một số nghiên cứu về glipizid
 Sri Devi S. và các cộng sự đã nghiên cứu phát triển và đánh giá khả năng
kiểm soát giải phóng glipizid của ethyl cellulose (EC) và ethylene vinyl acetat
copolyme (EVA). Tác giả đã tiến hành bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt
với các thành phần: tá dược polyme kiểm soát giải phóng là sự thay đổi tỷ lệ EC và

viên GPKD với poly ethylen oxit để tiếp tục thử in vitro [12].
 Hồ Đình Triều nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài theo
cơ chế bơm thẩm thấu. Tác giả dùng muối Na
3
PO
4
với mục đích vừa tạo áp suất
thẩm thấu vừa tạo vi môi trường kiềm mạnh trong viên nhằm cải thiện độ tan của
glipizid. Kết quả là xây dựng được công thức bào chế viên nén glipizid theo cơ chế
bơm thẩm thấu với thành phần viên nhân gồm có glipizid (10 mg), PVP K30 (12
mg), Manitol (237 mg), Na
3
PO
4
(15 mg)

[6].
 Phạm Thị Giang sử dụng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau để bào chế
viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước. Với các loại HPMC có độ
nhớt khác nhau thì khả năng kiểm soát giải phóng khác nhau do ảnh hưởng tới cấu
trúc của hệ. Khi sử dụng HPMC có độ nhớt thấp như HPMC K100LV thì tạo gel
lỏng nên lớp gel bị ăn mòn nhanh giờ thứ 8 đã giải phóng 87,56%. Khi dùng HPMC
có độ nhớt cao như HPMC K100M tạo thành lớp gel có độ nhớt quá cao cản trở giải
phóng dược chất, giờ thứ 10 chỉ giải phóng 5%. Khi phối hợp sử dụng 2 loại
polyme HPMC K4M và HPMC K100LV với tỷ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV
bằng 50:50 thì thu được công thức có khả năng kiểm soát giải phóng gần với viên
đối chiếu. Dựa trên những kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Giang chúng tôi
tiếp tục nghiên cứu với mục tiêu tối ưu hoá công thức bào chế viên nén glipizid giải
phóng kéo dài dạng cốt thân nước sử dụng 2 loại polyme là HPMC K4M và HPMC
K100LV [8].

11
Talc Trung Quốc TCNSX
12
Natri hydroxyd Trung Quốc TCNSX
13
Kali dihydro phosphat Trung Quốc TCNSX

2.1.2. Thiết bị
 Máy dập viên quay tròn ZPW21A (Trung Quốc).
 Máy dập viên Pye Unicam.
 Cân kĩ thuật Sartorius Te 3102S (Đức).
 Cân hàm ẩm Precisa XM 60 (Thụy Điển).
 Máy đo độ cứng PTB-511E (Đức).
 Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản).
15

 Máy thử độ hòa tan PHARMA TEST (Đức).
 Máy đo pH Sartorius TE 412 (Đức).
 Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H.
 Máy ly tâm Hettich (Đức)
 Tủ sấy Memmert (Đức).
 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF (Đức).
 Bình định mức, rây, pipet.
2.2. Nội dung nghiên cứu
 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng glipizid áp dụng cho thử hoà
tan viên nén glipzid 10mg GPKD.
 Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến sự giải phóng glipizid từ viên
nén GPKD.
 Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén glipizid 10mg GPKD 24 giờ dựa vào
tiêu chuẩn viên đối chiếu Glipizide XL.

 Dung dịch chuẩn gốc 100 µg/ml trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Cân
chính xác khoảng 100 mg glipizid hoà tan hoàn toàn vào 100 ml methanol. Hút 10
ml dung dịch vừa pha cho vào bình định mức 100 ml rồi thêm dung dịch đệm
phosphat pH 6,8 tới vạch. Hút lần lượt 2 ml; 2,5 ml và 3 ml dung dịch chuẩn gốc
cho vào bình định mức 25 ml, bổ sung bằng dung dịch nền cho đủ thể tích. Các
dung dịch sau khi pha loãng có nồng độ hiệu chỉnh tính theo công thức:

Trong đó V
i
là thể tích dung dịch chuẩn gốc hút ra khi pha loãng.
 Mỗi nồng độ được tiến hành đo 5 lần.
2.3.1.4 Độ đúng
 Tiến hành khảo sát với 5 mẫu khác nhau mỗi mẫu 3 nồng độ 8; 10; 12 μg/ml.
 Cách pha: tiến hành như độ chính xác.
 Đo quang và so sánh nồng độ thực với nồng độ lý thuyết.
17

2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt thân
nước.
- Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt gồm 2 giai đoạn:
 Giai đoạn khảo sát công thức: dập 100 viên/1 CT bằng máy dập viên Pye
Unicam.
 Giai đoạn tối ưu hoá công thức: dập 1000 viên/1 CT bằng máy dập viên quay
tròn ZPW21A.
Các bước tiến hành:
 Nghiền mịn glipizid nguyên liệu, tá dược, rây qua rây 0,25 mm.
 Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng.
 Tạo hạt: Nhào ẩm bột kép với lượng vừa đủ tá dược dính, sau đó xát hạt qua
rây 1,0 mm, hạt được sấy ở 50 – 60 °C đến khi độ ẩm còn dưới 5%.
 Sửa hạt qua rây 1,0 mm. Sau đó đem hạt trộn với tá dược trơn đã rây qua rây