BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ĐỖ HỮU CẢI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG
DILTIAZEM GIẢI PHÓNG
TẠI ĐẠI TRÀNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ
• • •
Người hướng dẫn:
1. GS. TS. Võ Xuân Minh
2. ThS. Nguyễn Duy Thư
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chê
Trường Đại học Dược Hà Nội
HÀ NỘI - 2010
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin được bày tỏ lòng cảm ơn
chăn thành đến:
GS. TS. Võ Xuân Minh
ThS. Nguyễn Duy Thư
Là những người thầy đã hết lòng tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em
trong thời gian qua để hoàn thành khỏa luận tốt nghiệp này.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn bào chế và các bạn cùng làm khóa luận ở bộ môn đã giúp đỡ và tạo điều
kiện thuận lợi cho em trong thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Nhân dịp này, em cũng gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ nhân viên nhà
nhà trường lời cảm ơn chăn thành vì đã dạy bảo, diu dắt em trong 5 năm học
vừa qua
Cuổì cùng, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc đến bổ mẹ, gia đình và
bạn bè đã luôn luôn khích lệ, động viên, giúp đỡ trong học tập cũng như trong
cuộc sống.
2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn
16
2.2.2. Phương pháp bào chế
16
2.2.2.1. Bào chế pellet diltiazem 16
2.2.1.2. Bào chế pellet diltiazem giải phóng tại đại tràng.
17
2.2.23. Bào chế viên nang diltiazem giải phóng tại đại tràng
2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng
17
2.2.3.1 Đánh giả chỉ tiêu chất lượng của nhân trơ, pellet
diltiazem và pellet bao 17
2.2.3.2 Thử nghiệm hòa tan pellet diltiazem GPTĐT và viên nang
GPTĐT
19
2.2.3.3. Đánh giả tiêu chuẩn chất lượng của nang diliiazem
GPTĐT 20
2.2.3.4 Đánh giá thời gian tiềm tàng và thời gian giải phổng
nhanh 20
Chương 3. KÉT QUẢ NGHIÊN cứu 21
3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG DILTIAZEM BẰNG
PHƯƠNG PHÁP ĐO QUANG 21
3.1.1. Trong môi trường nước cất 21
3.1.2. Trong môi trường HCl 0,1 N và môi trường đệm phosphat
pH6,8 22
3.2. NGHIÊN CÚXJ BÀO CHẾ PELLET DILTIAZEM 23
37
3.4. BÀO CHỂ VIÊN NANG DILTIAZEM GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI
TRÀNG 38
3.4.1. Bào chế nang diltiazem GPTĐT 38
3.4.2. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng nang diltiazem GPTĐT
39
3.4.3. Tóm tắt sơ đồ sơ đồ bào chế viên nang diltiazem giải phóng
tại đại tràng 40
KÉT LUẬN VÀ ĐÈ X UẤT 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC KỶ HIỆU, CÁC CHỪ VIÉT TẮT
BP
Dược điển anh (Bristish Phannacopoeia)
CT
Công thức
DBP
Dibutyl phtalat
EC
Ethyl cellulose
DĐVN
Dược điển Việt Nam
GPTĐT
Giải phóng tại đại tràng
KSGP
Kiểm soát giải phóng
HPMC
Hydroxypropyl methyl cellulose
L-HPC
26
Bảng 3.6. Các công thức bao với các loại polyme khác nhau
27
Bảng 3.7. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại
polyme khác nhau 28
Bảng 3.8. Thành phần màng bao khi thay đổi tỷ lệ polyme màng bao
29
Bảng 3.9. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với tỷ lệ Eudragit
RS/RL100 khác nliau 29
Bảng 3.10. Thành phần màng bao khi thay đổi loại chất hóa dẻo
31
Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan của các công thức bao với các loại chất
hóa dẻo khác nhau
31
Bảng 3.12. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất hóa dẻo
32
Bảng 3.13. Kết quả thử hòa tan khi thay đổi lượng chất hóa dẻo
32
Bảng 3.14. Thành phần màng bao khi thay đổi lượng chất chống dính
33
Bảng 3.15. Kết quả thử hòa tàn khi thay đổi lượng chất chống dính
34
Bảng 3.16. Thành phần màng bao khi thay đổi lưọtig màng bao
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi
lượng chất chổng dính trong màng ba o 34
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng khi thay đổi
lượng màng b a o 35
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của pH đến giải phóng của
pellet GPTĐT 37
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % diltiazem giải phóng của nang và
pellet GPTĐT 39
Hình 3.12. Sơ đồ quy trình bào chế viên nang diltiazem GPTĐT
41
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÒ THỊ
Trang
ĐẶT VẤN ĐÈ
Trong những năm gần đây, tăng huyết áp là một bệnh chiếm tỷ lệ lớn và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong nhóm bệnh tim mạch, ngày càng có tính
chất phổ biến và gia tăng trên thế giới. Trong một nghiên cứu cho thấy ở Mỹ, tỷ lệ
người bị tăng huyết áp ở tuổi trên 60 tăng từ 57,9% (1988-1991) đến 65,4% (1999-
2000), kết hợp với sự tăng dân số, người ta dự đoán số người bị tăng huyết áp ở tuổi
65 là 39 triệu (2010) và lên 69 triệu (2030) [24]. Hiện nay ở Việt Nam số người bị
tăng huyết áp cũng đang có chiều hướng nhiều lên.
Diltiazem là thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci được sử dụng ngày càng
nhiều và hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp và cơn đau thắt ngực dưới dạng giải
phóng theo nhịp. Thuốc được giải phóng với lượng thích hợp sau một giai đoạn
tiềm tàng phù họp với chu kỳ diễn biến của bệnh. Hơn nữa, diltiazem lại bị chuyển
hóa bước một qua gan mạnh vì thế mà sinh khả dụng theo đường uống của
diltiazem chỉ đạt khoảng 40%. Trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về dạng
thuốc diltiazem giải phóng theo nhịp nhằm hạn chế chuyển hóa bước một qua gan,
nâng cao sinh khả dụng theo đường uống, do đó có hiệu quả điều trị cao, giảm tác
dụng phụ và tạo sự thuận tiện cho người sử dụng. Trong đó, dạng thuốc giải phóng
trừ qua phân [4].
1.1.4. Tác dụng dược lý
Diltiazem là thuốc chẹn kênh calci, thuốc có tác dụng làm giãn động mạch
vànli và mạch ngoại vi (do làm giảm nồng độ calci trong những tế bào này). Thuốc
làm chậm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, làm chậm dẫn truyền nhĩ thất. [4],[2],[3].
1.1.5. Chỉ định và liều dùng
- Điều trị đau thắt ngực: uống 60mg X 3 lần/ngày trước khi ăn; hoặc khởi
đầu bằng liều 30mg X 4 lần/ngày, tăng liều khi cần thiết trong khoảng 1-2 ngày sau.
Đối với điều trị đau thắt ngực không ổn định dùng viên giải phóng chậm với liều
360-480 mg/ngày.
- Điều trị tăng huyết áp: thường dùng viên hoặc nang tác dụng kéo dài, liều
ban đầu là 60 -120 mg X 2 lần/ngày; cứ 14 ngày một lần, sau đó có thể tăng đến 360
mg/ngày.
- Điều trị loạn nhịp: Liều ban đầu là 250 ng/kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch 2
phút. Sau 15 phút nếu đáp ứng không đạt yêu cầu, có thể tăng lên 350 |ig/kg thể
trọng. Liều tiếp theo tùy thuộc vào từng cá thể người bệnh [22].
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
- Nhức đầu, giảm huyết áp, rối loạn tiêu hóa
- Nổi ban đỏ và các phản ứng quá mẫn khác [4],
1.1.7. Dạng bào chế và biệt dược
- Viên nén quy ước: 30mg, 60mg, 90mg, 120mg, 240mg, 300mg, 360mg
- Viên nang giải phóng kéo dài: 60mg, 90mg,120mg, 180mg, 240mg,
300mg, 360mg, 420mg (Tartia XT, Cardizem CD, Cardizem LA, Catia XT )
- Viên giải phóng theo nhịp: 120mg, 300 mg (Cardizem RTM CD, Tiazac )
1.2. SƠ LƯỢC VỀ THUÓC GIẢI PHỔNG TẠI ĐẠI TRÀNG
1.2.1. Mục đích thuốc giải phóng tại đại tràng
Đại tràng là phần tiếp theo của ruột non, sự hấp thu của thuốc ở đại tràng kém
hơn ruột non do đại tràng có chiều dài ngắn hon ruột non, không có hệ thống nhung
mao và vi nhung mao, ít enzym tiêu hóa. Chức năng chủ yếu niêm mạc đại tràng là
hấp thu nước, Na, Cl, K và một số muối khoáng [3]. Do vậy nghiên cứu thuốc giải
Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nước sẽ thấm qua màng, hòa tan và/hoặc
trương nở các thành phần trong nhân. Sự giãn nở thể tích của nhân iàm tăng áp lực
lên thành màng dẫn đến hiện tượng nứt vỡ một phần hoặc hoàn toàn màng bao, khi
đó dược chất trong nhân được giải phóng nhanh ra ngoài môi trường. Để tạo ra sự
giãn nở thể tích nhân, có thể bao lớp màng có đặc tính trưoTig nở mạnh bên trong
màng bán thấm, hoặc thêm tá dược có đặc tính trương nở mạnh (Ac-Di-Sol, HPMC
độ nhớt thấp, L-HPC ); thêm các tá dược tạo áp lực thẩm thấu (natri clorid,
manitol ) hoặc các tá dược tạo khí (hỗn họp acid citric/natrihydrocarbonat ) vào
trong nhân. Do đó có thể điều khiển giải phóng dược chất sau khoảng thời gian tiềm
tàng [13],[14].
Một ví dụ thuốc giải phóng tại đại tràng sử dụng màng bao có đặc tính nứt vỡ
là viên nén bao chứa isoniazid. Lượng lớn calci carboxymethylcellulose được sử
dụng làm tá dược rã, trong khi hỗn hợp dầu thầu dầu hydrogen hóa và PEG 6000
với các tỷ lệ khác nhau dùng làm màng bao. Khi tiếp xúc với môi trưòng, nước
được thấm từ từ vào trong nhân làm cho polyme trương nở và làm nứt vỡ màng bao
bên ngoài. Thuốc được giải phóng nhanh và đúng lượng sau khoảng thời gian tiềm
tàng phụ thuộc vào độ dày màng hoặc lượng PEG 6000 chứa trong màng. Nghiên
cứu trên chó với viên nén giải phóng theo nhịp diltiazem hydroclorid cho thấy sự
giải phóng thuốc bị ảnh hưởng bởi trạng thái đói hay no của cơ thể [16], [17].
Viên chlorphenamin giải phóng tại đại tràng cũng được bào chế theo phương
pháp bao màng mỏng. Màng EC được bao lên viên nhân chứa hỗn hợp tá dược sinh
khí (acid citric/natri bicarbonat). Khi nước thấm vào trong nhân sẽ tạo ra phản ứng
sinh khí CO2 làm vỡ màng bao. Sau đó, chlorphenamin được giải phóng nhanh ra
môi trường, thời gian tiềm tàng có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi độ
cứng/lượng màng bao của viên. Khi thay màng bao EC bằng Eudragit RL sẽ thu
được dạng thuốc nổi do đặc tính có khả năng thấm cao và dẻo của Eudragit RL.
Nước có thể thấm vào bên trong nhân viên nén không có giai đoạn tiềm tàng và
không bị nứt vỡ do khí sinh ra [20].
Gần đây, viên nang cứng và nang mềm cũng được sử dụng làm nhân cho
viên giải phóng theo nhịp, bên trong nang có chứa tá dược trương nở và bên ngoài
ăn mòn, phân tán trong dịch tiêu hóa, hay lớp polyme acrylic tan trong acid, chúng
hòa tan do sự giảm pH khi các acid hữu cơ có mặt trong hệ bị ion hóa. Ngoài ra một
số polyme tan trong ruột (Eudragit E, Eudragit L) có khả năng tan ở pH 6,8-7 cũng
được sử dụng. Hệ này khi đi qua dạ dày được bảo vệ tránh tác động của dịch vị sau
đó tiếp tục đi chuyển xuống ruột non và chỉ bị hòa tan khi đạt pH cần thiết. Những
hệ trên đều có thời gian tiềm tàng là thời gian polyme trương nở và ăn mòn hay thời
gian polyme phụ thuộc pH để hòa tan, hết khoảng thời gian này thuốc sẽ giải phóng
nhanh vào trong môi trường [13], [14].
Gazzaniga và các cộng sự đưa ra hệ Chronotopic ™ gồm có nhân thuốc, một
lớp HPMC, và để đưa thuốc giải phóng tại đại tràng hệ bao thêm một lớp kháng
dịch vị Eudragit L. Nghiên cứu in vitro cho thấy, thời gian tiềm tàng được kiểm soát
bởi loại và lượng màng bao, sau đó một lượng thuốc nhất định được giải phóng
nhanh [13],
Một hệ tương tự, HPMC độ nhớt cao được bao lên viên nén nhân bằng kỹ
thuật dập kép hoặc phương pháp nhúng. Với phưoTig pháp dập kép, thời gian tiềm
tàng tăng lên khi tăng độ cứng viên và độ nhớt của HPMC. Với phương pháp nhúng
thời gian tiềm tàng cũng bị ảnh hưởng bởi lượng màng bao và một vài kỹ thuật bao
vì nó ảnh hưởng đến chất lượng lớp HPMC. Cụ thể, khi tỷ lệ ethanol/nước tăng lên
hay nồng độ polyme giảm đi thì ứiời gian tiềm tàng sẽ dài hơn. Do HPMC sẽ có
nhiều khoảng thời gian trưoTig nở trong hỗn họp dung môi trước khi bao nhúng và
thuốc giải phóng cũng chậm hơn [13].
Diltiazem hydroclorid chứa trong viên nén bao giải phóng theo nhịp được
bao màng trương nở HPC. Hệ thống cho thấy thời gian tiềm tàng tăng lên khi tăng
độ nhớt và lượng polyme nhưng không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất.
Trong nghiên cứu trên chó nhịn ăn, có sự tương đồng giữa thời gian tiềm tàng in
vivo và in vitro đến giờ thứ 3. Trong khi đến giờ thứ
6 thời gian tiềm tàng in vitro
ngắn hơn in vivo. Hệ thống cho giải phóng tại đại tràng với màng bao kháng dịch vị
HPMC acetat succinat (HPMCAS). Tiến hành nghiên cứu in vivo cho thấy chỉ có sự
khác nhau nhỏ của Cmax giữa thuốc kiểm soát giải phóng với viên nén quy ước,
polyme thân dầu (glycerin monooleat, polyglycolat glycerid bão hòa ). Quá trình
giải phóng thuốc từ nang theo cơ chế hòa tan, ăn mòn nút, hoặc cơ chế bật nút do sự
trương nở của polyme hoặc do tác động của lực thẩm thấu trong nang [13],[14]
Nắp naiìgthânnước
Nút tnnơĩ^ nở, đuw bao
Diiọc cMt và tá diiợc
Võ Iiaĩigkhôĩtg tan
Nút ầnniDn
iÉ *
* :
«*. lÉ
w
Hình 1.1. Mô hình giải phóng thuốc theo nhịp dạng nang có nút kiểm soát giải
phóng (A:Nút trương nở, được bao; B:Nút ăn mòn)
Hệ PulsincapT’^ là hệ viên nang giải phóng tại đại tràng được phát triển bởi
Scheree DDS, Ltd. Hệ gồm nắp nang tan trong nước, thân nang cứng không thấm
không tan trong nước chứa thuốc bên trong và được đóng kín bởi nút trương nở
PEG 8000 liên kết chéo. Khi tiếp xúc với môi trường nắp nhanh chóng bị hòa tan,
nút bắt đầu trương nở đến thời điểm nhất định bị bật ra khỏi thân nang, sau đó thuốc
giải phóng vào môi trường. Thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào kích thước và vị trí
nút trong nang [32].
Hệ viên nang khác gồm có thân nang polypropylen có thể thấm nước, một
nút trương nở/ăn mòn và tá dược sủi bọt có tác dụng đẩy mạnh giải phóng sau thời
gian tiềm tàng được phát triển bởi Krốgel và Bodmeier. Tá dược có sự khác nhau về
tính chất hóa lý như là HPMC có độ nhớt khác nhau, polyvinyl alcol và PEO được
dùng làm nút. Giai đoạn tiềm tàng của hệ chứa chlophenamine maleat và ibuprofen
phụ thuộc vào loại và lượng polyme. Ngoài ra, nút còn được làm từ hỗn hợp pectin
10
và pectinase, khi tiếp xúc với nước pectinase sẽ xúc tác phản ứng thủy phân pectin.
Thời gian tiềm tàng có thể được kiểm soát bởi tỷ lệ pectin/pectinase hay tổng khối
khoan một lỗ đường kính Imm và lớp bao tan trong ruột ngoài cùng. Sau khi hòa
tan lớp màng ngoài cùng, nước thấm qua màng bán thấm vào lớp trương nở, khi đó
sẽ xảy ra quá trình trương nở, hòa tan các thành phần gây trì hoãn sự giải phóng
thuốc. Khi nước thấm vào trong nhân hòa tan dược chất làm tăng áp lực bên trong
dẫn tới thuốc được giải phóng với tốc độ hằng định qua lỗ khoan. Khi tiến hành thử
in vivo trên chó nhịn đói, kết quả cho thấy thời gian tiềm tàng trung bình và lượng
thuốc còn lại sau 24 giờ phù hợp với kết quả in vitro [13].
L2.2.2. Một số hệ khác
a, Hệ được kiểm soát bởi vỉ khuẩn đường ruột
Hệ thống giải phóng tại đại tràng sử dụng calci pectinat (CaP) là một muối
của pectin. Calci pectinat như là một chất mang, giống như pectin nó có thể bị phân
hủy bởi hệ thống enzym thủy phân pectin của vi khuẩn đường ruột ở đại tràng, tuy
nhiên nó lại bền vững trong môi trường dạ dày và một non. Nghiên cứu sự thủy
phân của hệ thống, người ta theo dõi sự giải phóng của thuốc tan kém indomethacin
chứa trong cốt CaP, được bào chế bằng phương pháp dập nén hoạt chất với CaP.
Viên nén được theo dõi sự thoái hóa khi có mặt của Pectinex 3XL (hỗn hợp enzym
thủy phân pectin), và khi xuất hiện của hệ vi khuẩn đại tràng Bacteroỉdes ovatus.
Nghiên cứu cho thấy sự có mặt của indomethacin ngoài môi trường là do sự ăn mòn
cốt CaP và viên nén bị tan rã. Ngoài ra sự tan rã của viên và giải phóng thuốc phụ
thuộc vào lượng Pectinex 3XL, không có enzym viên không bị rã và thuốc không
được giải phóng, sự giải phóng của indomethacin theo động học bậc không là đặc
trưng của sự ăn mòn của cốt. Khi nghiên cứu với sự có mặt của B.ovatus, viên nén
cũng bị tan rã và thuốc cũng được giải phóng, tuy nhiên tổng lượng indomethacin
giải phóng thấp hơn nhiều so với khi có mặt Pectinex, được giải thích là do sự có
mặt hạn chế của vi khuẩn [25].
12
Chen xu và các cộng sự đã nghiên cứu viên nang calci pectinat cho giải
phóng tại đại tràng. Viên nang chứa 5-fluorouracin (5-FU) được bào chế bằng cách
nhúng khuôn thủy tinh hoặc thép không gỉ lần lượt qua các dung dịch pectin và
calci clorid, sau đó làm khô tự nhiên và bao màng tan trong một Eudragit L/E.
Pliện nay trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu về diltiazem giải phóng tại
đại tràng, với mục đích cải thiện sinh khả dụng của diltiazem theo đường uống qua
đó nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng phụ của thuốc.
Eiji Fukui và các cộng sự đã nghiên cứu in vitro viên nén diltiazem giải
phóng tại đại tràng, sử dụng vỏ bao là hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat
(HPMCAS) và thêm vào các chất sơ nước. Sự hạn chế giải phóng diltiazem từ viên
nhân trong môi trường thứ nhất (pH 1,2) có thể đạt được bằng cách tăng lực nén
viên, nhưng trong môi trường thứ 2 (pH 6,8) giai đoạn tiềm tàng không quá l,5h.
Do vậy, tiến hành cho thêm lần lượt các chất sơ nước vào vỏ HPMCAS, kết quả cho
thấy đều hạn chế sự giải phóng của diltiazem trong môi trường 1 và kéo dài giai
đoạn tiềm tàng trong môi trường 2 so với khi dùng HPMCAS một mình. Đáng chú
ý là 2 chất sơ nước là magnesi stearat (MgSt) và calci stearat (CaSt), nhưng không
có chất nào thỏa màn yêu cầu đề ra. Kết hợp những ưu điểm của chúng, viên nén
với vỏ bao gồm HPMCAS, MgSt, CaSt (HMC) được bào chế và đem thử in vitro.
Kết quả thu được, viên nén HMC với tỷ lệ HPMCAS 80%, MgSt 5-15%, CaSt 15-
5% đã tìiỏa mãn yêu cầu, và có thời gian tiềm tàng trong môi trường 2 từ 2 đến 9h.
Đặc biệt, với tỷ lệ 80% HPMCAS, 10% MgSt, 10% CaSt thì sự giải phóng của
diltiazem không bị ảnh hưởng bởi tốc độ khuấy trộn, sự thêm vào của muối mật,
thời gian tiềm tàng hay sự tăng pH đến pH 6,0. Với kết quả đó viên nén bao HMC
được sử dụng làm viên giải phóng tại đại tràng [11].
Một nghiên cứu khác với viên nén bao diltiazem hydroclorid sử dụng
crosslink polyvinylpyrolidone làm tá dược trương nở và hỗn hợp EC/Eudragit với tỷ
lệ 1:2 làm màng bao có khả năng nứt vỡ. Hệ thống bền vừng trong môi trường pH
acid của dịch vị, sau thời gian tiềm tàng phụ thuộc vào lượng màng bao, hoạt chất
được giải phóng nhanh trong môi trường pH 6,8. Nguyên nhân là do Eudragit L có
14
Sự h ò a ta n p h ụ th u ộ c pH, d ẫ n đế n h ìn h th à n h c á c lỗ x ố p tro n g m à n g EC, s a u đ ó
nước được thấm vào nhân làm cross polyvinylpyrolidone tnrofng nở gây vỡ màng.
Tiến hành thử trên người và được so sánh dược động học với viên nén quy ước, kết
quả không có sự khác biệt nhiều của Aưc và Cmax, cho thấy cả tốc độ giải phóng
Nơi sản xuât
Tiêu chuãn
1
Avicel pHlOl
Đài Loan
Bp 2005
2 Dibutyl phtalat
Trung quôc USP 26
3
Diltiazem hydroclorid
Ân Độ USP30
4 Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVNIII
5
Ethyl cellulose
Trung Quôc
USP 26
6
Eudragit RL 100
Trung Quôc BP 2005
7
EudragitRS 100
Trung Quôc BP 2005
8
HPMC E6
Mỹ USP 26
9 Lactose
Trung Quôc
BP 2005
a, Bào chế nhân trơ:
Bằng phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống: Nghiền mịn tá dược
rắn, rây qua rây 180, trộn đều hồn họp bột kép gồm có lactose và Avicel theo tỷ lệ
6:4 cho đồng nhất. Cho 1/3 hỗn hợp bột kép vào nồi bao truyền thống. Cho nồi bao
quay với góc nghiêng 35-40°, tốc độ quay 30 vòng/phút. Phun tá dược dính tốc độ
khoảng 5ml/phút, kết hợp với rắc bột kép và đảo trộn. Quá trình trên lặp lại nhiều
lần cho đến khi nhân trơ đạt kích thước theo yêu cầu, sấy khô ở 50°c trong 4 giờ,
rây chọn hạt kích thước từ 0,6-0,8 mm làm nhân trơ, sau đó đem sấy tiếp tục ở 50°c
trong 6 giờ đến độ ẩm khoảng 3-5%.
b, Bào chế pellet diltiazem trong thiết bị bao tầng sôi:
- Chuẩn bị tá dược dính: HPMC đem ngâm trương nở sau đó pha thành dung
dịch có nồng độ 4%, hòa tan diltiazem trong dung dịch trên với nồng độ thích hợp,
khuấy trộn đều thành dung dịch bao.
- Bao: Cho nhân trơ vào b u ồ n g bao của máy bao tầng sôi, sấy nóng ở 60°c
trong vòng 10 phút, tiến hành phun dịch bao với các thông số kỹ thuật sau: nhiệt độ
đầu vào 50°c, tốc độ 2,5ml/phút, áp suất phun Ibar, góc mở 75. Thời gian giũ: sau
3 phút một lần, mỗi lần 3 giây. Sau khi phun hết dịch bao tiếp tục sấy trong buồng
sấy 30 phút rồi đem pellet sấy khô trong tủ sấy ở 40°c đến độ ẩm 3-5%, rây qua rây
thích hợp.
Copyright: Tài liệu đại học ©