B ộ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
m
NGUYÊN THỊ LiÊN
■
NGHIÊN
PELLET DEXTROMETHORPHAN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 2001- 2006
Ngưòi hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chê
Thời gian thực hiện : Tháng 8/2005 - 5/2006
HÀ NỘI, THÁNG 5/2006
LỜI CẢM ƠN
ỉ£ ỉ ỉ i đ o 4 4 , l ũ i x m . đ t ử ỉc ế à y iũ ù m ^ Ậ iM f M ế â u ầ ắ c / f ĩ f f  u y :
Tồ» Œ ii^ , n ỹ ^ ĩì đ ã /^đrìy Ũ ^Á Ìii^ổốìì^ dẫ ^ . im < 'ítỉ Ậỏ<i
tô i ím c t l / i ỉ ĩi Ịỹicm iỉứ a Ỹ f^ ‘
& ũi ccln U tà ii củ m (ĩn líiầ Ỹ y <'^ ỹ iá ũ 'tm cúc / l ỹ
i ỉu ĩ đ l m ềyỉ. ề ê m S ìt ỈỈBàũ '^ 'ỉiê đ ã ỹ m ỷ i đ ê -im ùm điềt^ k ìê ti, lỉm đ n ử ỉì
c^m iũ i f/ưmy^- ^ u á lù fi ¿àm l/u íc n^  iêm , ử ii ế ê m m ì,.
d ũ i c m t^ x¿n < ^ ¿ ù ỉi eẳm^ {ỉn c ể im i UiÀ/nẮ ấ ỉi ửidm. i ỉ i ể rm '
m ỹ iá ũ 'im ểô, iiJtâm , n iê n lĩíÂPyi^ đ a i ỉư x ‘. dÌ)ư<U‘- eVVfii -
n ỹ t ^ i đ ã (ỉụ Ỹ ỹ iú ỷ i f tđ ử ìì ế ii ê ì ổ ỉi<H' ùìỷf
ta i đâụ.
eừnỹ^ eJưi ^ vỉ i é ^ t lâ i ếà /ỳ l ỏ /ò tv ỹ ế í ế t ổyịy ử'ỉi c/m me^ n ỹ iứ ỉi
tíi4X/rt 'im cú c /icm. ế-m 'tịiên - ftJ iữ n g ù i ^ ế ế m i ừd, i^ẻ
c iu , đ m t^ 'ì^iên im ỹ ừ íỷ ì ( ữ tü¿ ỉ/ư m ỹ n /ỉũ ù ^ ù íe /ỉJư l áJ im i fìJư ứ.
jVûi, tíu m ^ 5 fiÆm, 2006
f9^¿fiÁ ntên.
JỲỹ^tiỵền &ÏU Œiên
1.3.6. Một số biệt dược chứa dextromethorphan tác dụng kéo dài 11
1.4. Một sô nghiên cứu vê dạng bào chê dextromethorphan tác
dụng kéo dài 12
1 .4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa dextromethorphan . 12
1.4.2. Viên nén đa liều chứa phức hợp nhựa - dextromethoiphan tác
dụng kéo dài 14
1.4.3. Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài 14
1.4.4. Pellet bao màng tác dụng kéo dài
15
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT Q U Ả
16
2.1. Nguyên liệu và phưotig tiện nghiên cứu 16
2.1.1. Nguyên liệ u 16
2.1.2. Phưcỉng tiện nghiên cứu
16
2.2. Phương pháp nghiên cứu 17
2.2.1. Phương pháp bào chế pellet 17
2.2.2. Phương pháp bao màng kéo dài giải phóng cho pellet 17
2.2.3. Phưoíng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 18
2.2.4. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức và một số thông số
kỹ thuật bào chế pellet
2 0
2.2.5. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức màng bao và một
số thông số kỹ thuật của quá trình bao màng 2 1
2.2.6. Xác định mô hình giải phóng dược chất của pellet tác dụng
kéo d à i 21
2.3. Kết q u ả 22
điểm nổi trội: công nghệ sản xuất hiện đại, tiện lợi trong việc thiết kế các dạng
thuốc TDKD (viên nén, viên nang, thuốc đơn liều, đa liều ), hiệu quả trong
điều trị và hạn chế được những tác dụng không mong muốn của dạng thuốc
qui ước
Sự ra đời của những dạng bào chế đặc biệt làm sống lại nhiều hoạt chất
đã bị lãng quên và đưa chúng quay trở lại thị trường phục vụ tốt hơn cho nhu
cầu chăm sóc sức khoẻ của con người. Dextromethorphan là một thuốc điều trị
ho được bán tổng hợp từ khá lâu cùng với codein là hai thuốc ho nổi bật của
nhóm opiat [15]. Tác dụng chữa ho của dextromethorphan được công bố lần
đầu tiên vào năm 1953 [24]. Thuốc được chứng minh là có hiệu quả trên cả ho
cấp và ho mạn [29]. So với các thuốc ho khác thuộc nhóm opiat,
dextromethorphan có hiệu lực tương đương còn tác dụng phụ thì ít hơn như:
không gây lệ thuộc thuốc, ít gây buồn ngủ, ít tác dụng phụ trên đường tiêu
hoá Tuy nhiên dextromethorphan và chất chuyển hoá còn hoạt tính của nó
như dextrophan đều có thời gian bán thải ngắn (2-4 h), sinh khả dụng thấp
(khoảng 0,75) nên để kiểm soát tốt cơn ho đặc biệt ở những bệnh nhân ho
mạn tính đòi hỏi phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ
gây phiền phức mà còn có thể dẫn tới hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng
quên thuốc Hậu quả là nồng độ thuốc trong máu dễ bị dao động ra khỏi
vùng “cửa sổ điều trị” gây nguy hiểm cho người bệnh. Do đó cần bào chế
dextromethorphan dạng TDKD để tăng sinh khả dụng, duy trì nồng độ thuốc
trong máu trong phạm vi điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân.
Tuy vậy những nghiên cứu về dạng bào chế DEX TDKD trên thế giới chưa
nhiều còn ở Việt Nam thì hầu như chưa có.
Chính vì những lý do trên chúng tôi thực hiện khoá luận “Nghiên cứu
bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài” nhằm 3 mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức và xác định một số thông số kỹ thuật của quá trình
bào chế pellet dextromethorphan bằng phương pháp đùn - tạo cầu cho
hiệu suất cao.
2. Xây dựng công thức màng bao và xác định một số thông số kỹ thuật
1.1.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dàí theo đường uô'ng
Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng DC
khác nhau [2], [8 ], [10], [17], [26]:
• Hệ khuếch tán: gồm 2 loại:
+ Hệ màng bao khuếch tán.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
• Hệ hoà tan: gồm 2 loại:
+ Hệ màng bao hoà tan.
+ Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
• Hệ trao đổi ion.
• Hệ thẩm thấu.
1.2. Sơ LƯỢC VỀ PELLET
■
1.2.1. Khái niệm
■
Pellet là những hạt thuốc nhỏ hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường
cố đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết
của các tiểu phân dược chất với các tá dược dính thích hợp [1], [6 ],
1.2.2. ưu nhược điểm
• í/m điểm:
• Các thành phẩm bào chế từ pellet khi rã giải phóng ra pellet phân bố
đều trong đường tiêu hoá, tránh được hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị
trí do đó giảm được nguy cơ gây kích thích, tổn thưcmg niêm mạc tiêu hoá [6 ].
• Do kích thước nhỏ dễ đi qua mồn vị nên thời gian lưu ở dạ dày rút
ngắn, thuốc nhanh chóng được chuyển xuống ruột non làm tăng cả mức độ và
tốc độ hấp thu DC từ dạng thuốc [6 ].
• Nhờ công nghệ pellet, các DC tương kị với nhau vẫn có thể phối hợp
trong cùng một đơn vị của một dạng bào chế [6 ].
• Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên từ pellet dễ bào chế được các viên
thuốc, nang thuốc có khối lượng hoặc hàm lượng đồng đều [6 ].
crospovidone, tinh bột biến tính, các alginat, natri croscarmellose,
• Điều chỉnh pH; tăng độ tan và độ bền vững của DC. Hay dùng: muối
citrat, muối phosphat,
• Chất diện hoạt: tăng mức độ thấm ẩm và tăng độ hoà tan DC. Hay
dùng: Tween, natri lauryl sulfat,
• TD tạo cầu: làm dẻo và tham gia liên kết tạo cho pellet độ bền cần
thiết. Hay dùng: cellulose vi tinh thể, natri carboxy methyl cellulose,
• TD điều hoà sự chảy: magnesi stearat, tinh bột, talc,
• TD điều khiển giải phóng DC: EC, sáp camauba, shellac, cellulose vi
tinh thể, natri carboxy methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose
1.2.4. Các phương pháp bào chế pellet
Có nhiều phương pháp khác nhau để sản xuất pellet. Dưới đây là những
phương pháp cơ bản hay dùng trong ngành dược [6 ]:
a. Phương pháp đùn - tạo cầu
Đây là phưoỉng pháp được áp dụng rộng rãi trong công nghiệp bào chế
pellet. Phương pháp này gồm 5 giai đoạn kế tiếp như trong sơ đồl [6 ], [19]:
Sơ đồ 1: Các giai đoạn của phưotig pháp đùn - tạo cầu
và các yếu tố ảnh hưởng chính.
* ư u điểm: pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm; cần thiết bị chuyên dụng.
b. Phương pháp bồi dần trong nồi bao
Phương pháp này gồm 2 giai đoạn: gây nhân và bồi dần.
c. Phưong pháp bao từng lớp bằng dung dịch hoặc hỗn dịch
d. Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến
e. Phương pháp phun sấy và đông tụ
1.2.5. Kiểm tra chất iượng của pellet
Pellet được đánh giá theo một số chỉ tiêu dưới đây [6 ], [11], [12], [13]:
• Sự phân bố kích thước hạt: sử dụng bộ phân tích kích thước hạt, kính
hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét.
• Diện tích bề mặt của pellet: dùng phương pháp hấp phụ khí hoặc đánh
- Chất màu; titan dioxyd, xanh patent
- Dung môi: ethanol, diclomethan, aceton, isopropanol hay nước. Trong đó
hỗn dịch bao polyme trong nước được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm hcfn
dung môi hữu cơ [22], [23].
Đối với pellet dạng cốt hay dạng màng bao, khi đóng nang, người ta có
thể đóng nhiều loại pellet với tốc độ giải phóng DC khác nhau, có loại giải
phóng nhanh để tạo liều ban đầu, có loại giải phóng từ từ để tạo liều duy trì.
Đôi khi các pellet này cũng được dập thành viên nén [6 ].
1.3. VÀI NÉT VỀ DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
1.3.1. Nguồn gốc
Tổng hợp hoá học
1.3.2. Công thức hoá học và danh pháp
Công thức phân tử: CjgH2gNO.HBr.H2O.
Khối lượng phân tử: 370,32.
Công thức cấu tạo:
. HBr . H2O
H3CÓ
Tên khoa học: (9S, Ỉ3S, Ỉ4S) - 3 - methorxy - 17 - methylmorphinan
hydrobromid monohydrat.
1.3.3. Tính chất
Dextromethorphan hydrobromid ở dạng tinh thể màu trắng, nóng chảy ở
125 °c kèm theo sự phân huỷ, tan 1/60-1/65 trong nước, tan 1/10 trong cồn,
năng suất quay cực +28° đến +30° (tính theo chế phẩm khan, xác định trên
dung dịch chế phẩm 2% trong dung dịch HCl 0,1N). Dd DEX 1,0% trong
nước có pH = 5,2-6,5 [3], [4], [16], [34].
1.3.4. Dược động học
DEX hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, tác dụng trong vòng 15-30 phút
sau khi uống và kéo dài từ 6 h-8 h. Thuốc chuyển hoá mạnh ở gan bởi isoenzym
cyp2D6, thải trừ qua thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hoá
demethyl như dextrophan cũng có tác dụng giảm ho. Tuy nhiên cả chất gốc
Kéo dài
Ị|
Mucinex® DM
Adam
respiratory
therapeutics
Viên nén 2 lớp chứa 600 mg
guaifenesin và 30 mg dex
tromethorphan.
12 h
Delsym
UCB
Hỗn dịch dextromethorphan
polistirex tương đương với
30 mg DEX/5 ml.
12 h
Guaifenex® DM Ethex
Viên nén 600 mg guaifenesin,
30 mg dex-tromethorphan.
1 2 h
Novahistex DM
W.K.Buckley
Dd DEX 15 mg/5 ml,
pseudoephedrine hydroclorid
30 mg/5 ml
12 h
Benylin DM
TM/MC
Warner-Lambert
Siro dextromethorphan
hợp với calci dihydrophosphat 39,5% sẽ tạo được viên nén dạng cốt TDKD có
đồ thị giải phóng DC tương tự như viên nang đối chiếu Tuss hustenstiller
retardkapseln.
• Đánh giá độ ổn định trên viên nén DEX TDKD bảo quản ở điều kiện
nhiệt độ 25 °c và độ ẩm không khí 60% trong thời gian dài cho thấy sự thay
đổi về tốc độ hoà tan không có ý nghĩa thống kê. Trên cơ sở đó Bharaj s.s. đã
đề xuất điều kiện bảo quản viên ở 25 °c và độ ẩm không khí 60%.
❖ Alkhatlb H. s. và cộng sự [9] đã dùng mô hình thiết kế thí nghiệm hợp
tử tại tâm 9 điểm để đánh và tối ưu hoá ảnh hưởng của polyvinyl pyrolidon-
polyvinyl acetat PVP-PVA (Kollidon SR) kết hợp với cellulose vi tinh thể và
calci dihydrophosphat lên sự giải phóng DEX từ dạng cốt kiểm soát giải
phóng. Tỷ lệ của 3 loại tá dược trên trong công thức viên nén là các biến đầu
vào còn các biến đầu ra là % DC giải phóng (sau 1 h, 4 h và 8 h), tốc độ giải
phóng và độ cứng của viên. Mô hình thống kê được phù hợp hoá với dữ liệu
bằng phưcfng pháp sàng lọc Sheffe và phương trình hồi qui đa biến. Đồ thị
mặt đáp 3 chiều được sử dụng để quan sát kết quả và chiều hướng ảnh hưỏỉng
của các TD. Tối ưu hoá để tìm công thức tối ưu sau đó so sánh quá trình giải
phóng DC từ công thức tối ưu với quá trình giải phóng DC từ viên nang đối
chiếu Tuss hustenstiller retardkapseln của Đức trên thị trường, đánh giá mức
độ giống nhau giữa đồ thị giải phóng DC từ viên nén bào chế theo công thức
tối ưu và từ viên nang đối chiếu bằng chỉ số Ỉ
2
(chỉ số do FDA đưa ra để so
sánh sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng DC [21]). Nghiên cứu đã tìm ra
được mô hình thống kê phù hợp và đồ thị giải phóng DC từ viên nén bào chế
theo công thức tối ưu tưomg tự như từ viên nang đối chiếu. Từ kết quả nghiên
cứu trên, Alkhatlb H. s. đưa ra kết luận mô hình họfp tử tại tâm đã thành công
trong việc tối ưu hoá công thức viên nén dạng cốt DEX kiểm soát giải phóng
và tác dụng kiểm soát giải phóng của PVP - PVA bị ảnh hưởng bởi loại và
lượng tá dược khác trong công thức viên nén.
Tuy dạng bào chế này có ưu điểm: TDKD và che giấu mùi vị của DC
nhưng cũng có nhiều nhược điểm như tốc độ giải phóng DC hơi nhanh [25] và
bị ảnh hưởng nhiều bởi lượng ion trong đường tiêu hoá nên khó tạo được cơ
chế giải phóng DC hằng định [29].
1.4.3. Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài
Watanabe và cộng sự [36] đã nghiên cứu bào chế hạt nhiều lớp TDKD
gồm một nhân được bao lớp DC giải phóng chậm với các TD làm chậm giải
phóng như EC, sáp ong siêu mịn, vinyl acetat , ngoài cùng là lớp DC giải
phóng nhanh với các TD rã và tá dược thân nước như tinh bột ngô, PEG
Giữa lớp giải phóng nhanh và lớp giải phóng chậm là một màng film chứa
muối stearat của ion kim loại để ngăn cách hai lớp. Cấu trúc hạt như trên sẽ
kéo dài thời gian giải phóng DC.
1.4.4. Pellet bao màng tác dụng kéo dài.
Theo nghiên cứu đã được cấp bằng sáng chế của Mỹ số 6475493 [35];
Pellet TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp màng kiểm soát giải
phóng lên cốt DEX tác dụng nhanh. Thành phần của cốt giải phóng nhanh
gồm có: DEX, nhân đường (30-50 mesh), tá dược dính hydroxy propyl
cellulose trong EtOH 96%.Tá dược dùng để bao màng gồm: polyme chính EC
N50, polyme phối hợp (acid methacrylic), PEG 6000, HPMC, chất hoá dẻo
(DBP), chất chống dính (talc). Thiết bị sử dụng là máy bao tầng sôi, nhiệt độ
khí vào 50 °c, tốc độ thổi khí 80m^/h.
Sau đó pellet này được đóng nang bằng cách phối hợp với pellet dạng cốt
tác dụng nhanh theo tỷ lệ 75/25 để tạo thành chế phẩm TDKD hoàn chỉnh.
Pellet bao màng kiểm soát giải phóng có ưu điểm lớn là sự giải phóng DC
dễ tuân theo mô hình động học bậc 0 tức là DC sẽ giải phóng những lượng
bằng nhau trong cùng một đcín vị thời gian. Đây là mô hình khá lý tưởng cho
các dạng thuốc TDKD [7].
Tóm lại, trước những ưu điểm mà dạng pellet DEX TDKD mang lại thì
vấn đề bào chế pellet DEX TDKD trở thành một yêu cầu bức thiết. Mặt khác
những điều kiện khoa học công nghệ cũng như điều kiện kinh tế trong nước
ECNIO
Trung
Quốc
USP24
HPMCE15
Mỹ USP24
Titan dioxyd Pháp
ƯSP24
Lactose monohydrat
Đức
USP24 Eudragit LI00 Đức
USP24
Ethanol 96%
Việt
Nam
DĐVN
III
2.1.1. Phương tiện nghiên cứu
. Máy đùn EXT - 65 (Ấn Độ).
• Máy tạo cầu SPH - 250 (Ẩi Độ).
• Bộ rây kích thước phân tích hạt (Trung Quốc).
• Cân xác định nhanh độ ẩm Sartorius MA 30 (Đức).
• Máy siêu âm Brason (Mỹ).
. Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA SVM (Đức).
. Máy đo tốc độ trơn chảy ERWEKA GWF (Đức).
• Tủ sấy Memmert ULM 20 (Đức)
• Máy nghiền bi siêu mịn Restsch® (Đức).
• Máy xác định độ mài mòn và độ bở PHARMATEST PTFE (Đức).
• Máy bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức).
• Máy đo quang phổ u v - Vis Cary 50 (Australia).
Y m - khối lượng của pellet (g).
V - thể tích biểu kiến của pellet (ml).
C. Xác định độ mài mòn (chỉ áp dụng vói pellet chưa bao)
Tiến hành trên máy PHARMATEST PTFE. Độ mài mòn được tính theo
công thức sau:
X
Với X - đô mài mòn (%).
(ỵỵị — TYl )
(%) = — ^
— X1 0 0 mj - khối lượng pellet trước khi thử (g).
^2
0 1 2 " khối lượng pellet sau khi thử (g).
d. Xác định độ ẩm
Bằng cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30.
e. Xác định độ trơn chảy
Tốc độ troỉn chảy đo trên máy ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu là
6 mm và được tính theo công thức sau:
V = t g a
Trong đó V - tốc độ trơn chảy (g/s).
góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối
lượng pellet chảy theo thời gian và trục thời gian.
f. Định lượng dược chất trong pellet trước và sau khi bao màng
Tiến hành theo phương pháp đo mật độ quang ở bước sóng 278 nm.
• Mẫu thử: nghiền khoảng 5 g pellet bằng máy nghiền bi siêu mịn. Cân
chính xác khoảng 60 mg bột pellet tương ứng với khoảng 12 mg DEX cho
vào bình định mức 100 ml thêm dd đệm phosphat pH 6 ,8 đến khoảng 80 ml,
lắc đều. Siêu âm dịch này trong khoảng 1 h sau đó thêm dd đệm phosphat pH
6, 8 vừa đủ 100 ml, lắc đều. Lọc và bỏ đi 20 ml dịch lọc đầu.
• Mẫu chuẩn: cân chính xác một lượng khoảng 60 mg DEX hoà tan
mềm MODDE 5.0. Kết quả được xử lý bằng phần mềm INFORM 3.2 để tìm
ra mối quan hệ giữa các biến đầu vào (các biến công thức và các biến qui
trình bào chế pellet) và các biến đầu ra (hiệu suất và hình dạng của pellet).
b. Đánh giá ảnh hưởng của các biến đầu vào đối vói các biến đầu ra:
dựa vào mặt đáp ứng thu được nhờ phần mềm INFORM 3.2.
c. Tối ưu hoá: dựa trên mối quan hệ giữa các biến đầu vào và các biến
đầu ra, dùng phần mềm INFORM 3.2 để tìm tối ưu hoá công thức và một số
thông số kỹ thuật bào chế pellet.
d. Kiểm tra mức độ phù hợp của công thức và một sô thông sô kỹ
thuật bào chê pellet tối ưu tìm được trên mô hình lý thuyết với thực tế:
Tiến hành bào chế pellet theo công thức tối ưu vừa tìm được và đánh giá
công thức tối ưu có phù hợp với thực tế hay không bằng cách tính giá trị t test
theo công thức sau :
x-ụ
5 'V
/ n
^'2 -n xS
n
(n -
1)
n \ í n
% n,x]
M « I m
Trong đó : X : giá trị trung bình mẫu (thực tế)
|LI : là giá trị so sánh (dự đoán bcã IFORM 3.2)
Copyright: Tài liệu đại học ©