BỘYTÊ'
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
NGÔ THỊ THANH NGA
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
THEOPHYLIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHÓA 2001 - 2006
Ngưòi hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Linh
Noi thực hiện : Bộ môn Bào chế
Trường đại học Dược Hà Nội
Thòi gian thực hiện : 7-2004 đến 5-2006
,/ớ.
Hà Nội - Tháng 5 năm 2006
Ldl CAM ON
Loi ddu ti6 n em xin bay to long kinh trong va bi6't cfn s^u sdc toi;
TS . NGUYEN TRAN LINK
Nguod th^y da tto tinh huomg din va giup d5 em trong su6't qua trinh thuc hi6 n khoa
luto nay.
Em xin chhn thanh cam on cac thdy giao, c6 giao, can b6 , nhan vidn B6 m6 n
Bao che da giup d5 va tao moi di^u kien giiip d5 em thuc hi6 n khoa lu^n.
Em xin cam on tait ca cac thay giao, c6 giao, can b6 , nhdn vi6 n tnt^ng dai hoc
Duoc Ha N6 i da day d6 , chi bao va giup d5 em trong sud't 5 nam hoc vtra qua.
Cud'i Cling em xin giri lod cam on tdi gia dinh, ngudi than va ban be da lu6 n d
ben d6 ng vien, chia se va giup em vung bu6 c tren con ducmg da lua chon.
Sinh vidn
NGO THI THANH NGA
QUI ƯỚC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG
KHÓA LUẬN
Chữ viết tắt Nội dung
%

USP
The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)
MỤC LỤC
Trang
ĐẶTVĂvíĐỀ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo d à i

2
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài

2
1.1.2. Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống

2
1.2. Sơ lược về pellet 2
1.2.1. Khái niệm 2
1 .2 .2 . ưu nhược điểm của pellet
2
1.2.3. Kĩ thuật sản xuất pellet
3
1.2.4. ứng dụng công nghệ pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng
kéo dài 4
1.3. Vài nét về theophylin và dạng bào chế theophylin tác dụng kéo
dài 5
1.3.1, Vài nét về theophylin 5
1.3.2. Dạng bào chế theophylin tác dụng kéo dài
6
PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
c ú u 17

28
3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 28
3.3.2. Tiến hành thực nghiệm 31
3.3.3. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cho pellet theophylin tác dụng kéo
d à i 41
3.4. Nghiên cứu bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i

41
3.4.1. Bào chế viên nang theophylin tác dụng kéo d à i

41
3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng theophylin từ viên nang theophylin
tác dụng kéo dài 42
PHẦN 4; KẾT LUẬN VÀ ĐỀ Xư ẤT 44
4.1. Kết lu ậ n 44
4.2. Đề xuất 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỂ
Một trong những nhược điểm lóíi nhất của dạng thuốc qui ước là DC được hấp
thu nhanh và thải trừ nhanh. Do đó, để duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng
điều trị phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ gây phiền phức
cho bệnh nhân mà còn gây hiện tượng đỉnh - đáy làm nồng độ DC trong máu không
ổn định. Thuốc TDKD ra đòi đã khắc phục những nhược điểm trên: duy trì nồng độ
DC trong thòi gian dài, giảm số lần dùng thuốc, hạn chế tác dụng phụ, [10].
Theophylin được sử dụng để điều trị bệnh hen phế quản nhirng do phạm vi
điều trị hẹp và đặc tính dược động học phức tạp nên khi dùng ở dạng qui ước khó
duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vi điều trị dẫn đến nhiều tác dụng phụ.
Vì vậy, nghiên cứu bào chế dạng thuốc theophylin TDKD là rất cần thiết.
Hiện nay ở Việt Nam các chế phẩm TDKD của theophylin rất ít, chủ yếu là
nhập ngoại. Những nghiên cứu trong nưóc về dạng TDKD của theophylin mới chỉ

- Hệ hoà tan: gồm 2 loại:
• Hệ màng bao hoà tan.
• Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
- Hệ trao đổi ion.
- Hệ thẩm thấu.
1.2. Sơ LƯỢC VỂ PELLET
1.2.1. Khái niệm
Pellet là những hạt nhỏ hình cầu hoặc gần hình cầUy được chế tạo từ bột
mịn của DC và tá dược qua một quá trình kết tụ. Quá trình kết tụ này được gọi là
quá trình tạo pellet [4y 51], [19,1].
1.2.2. ưu nhược điểm của pellet
* ưu điểm:
- Pellet có kích thước nhỏ dễ qua môn vị xuống ruột non, tại đây do bề
mặt tiếp xúc với dịch ruột lớn làm cho quá trình giải phóng DC từ pellet được thuận
lợi [4], [19, 6-7].
- Pellet chứa DC khi đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén sẽ nâng cao
SKD và độ an toàn của thuốc. Vì pellet dễ phân bố đều trong đưcmg tiêu hóa (do
kích thước nhỏ) nên làm giảm sự dao động trong tốc độ hấp thu DC, cũng như nồng
độ DC trong máu. Do vậy tránh được hiện tượng bùng liều [4], [19, 6-7].
- Pellet có khả năng trofn chảy tốt do đó khi đóng nang hoặc dập viên dễ
đạt được các viên nang, viên nén có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng cao
[4], [19, 6-7].
- Do pellet có thể tạo được dạng bào chế TDKD giải phóng DC từ từ trong
đường tiêu hóa trong khoảng thòi gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu. Vì vậy sự
giải phóng DC từ pellet bao TDKD dễ tuân theo động học bậc 0 [4], [19, 6-7].
- Có thể phối hợp nhiều DC tương kị với nhau trong một dạng bào chế [4].
• Nhược điểm [4]:
- Tốn thời gian và chi phí cao.
- Đòi hỏi thiết bị chuyên dụng cao.
- Chỉ là sản phẩm trung gian.

1.2.4.2. Pellet tác dụng kéo dài dạng màng bao
- Nhân bao: là những hạt đồng nhất của DC và tá dược hay DC được bao (ở
dạng bột khô, dung dịch hay hỗn dịch) lên những hạt pellet trơ (không chứa DC).
- Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược sau:
• Polyme kiểm soát giải phóng DC; EC, Eudragit RL, Eudragit RS
• Polyme phối hợp tạo kênh khuếch tán, tăng độ bền của màng bao, hay
giảm sự khuếch tán của DC ra vỏ bao; HPMC, Eudragit L, Eudragit s, Eudragit E
• Chất làm dẻo: có thể là loại thân nước như PEG, polyalcol hay sơ nước
như diethyl phtalat, dibuthyl phtalat, triacetin
• Chất diện hoạt làm tăng khả năng thấm nước của màng bao hay ổn định
h ỗ n d ịc h b a o : p o ly s o r b a t , n a tri la u r y l Su lfa t
• Chất chống dính: talc, magnesi stearat
• Chất màu; titan dioxyd, xanh patent
• Dung môi: có thể là dung môi hữu cơ như ethanol, diclomethan, aceton,
isopropanol hay nước.
1.3. VÀI NÉT VỂ THEOPHYLIN VÀ DẠNG BÀO CHÊ THEOPHYLIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.3.1. Vài nét về theophylin
1.3J.1. Công thức cấu tạo
- Khối lượng phân tử; 198,2
- Tên khoa học; 1,3 - dimethyl purin - 2,6 (3H, IH) dion (monohydrat).
H
H3 C— N
CH3
1.3.1.2. Nguồn gốc
Theophylin được chiết xuất từ chè hoặc tổng hợp từ cafeiĩi, ure.
1.3.1.3. Tính chất
Theophylin là bột kết tinh trắng, không mùi, khó tan trong nước (1/125),
ethanol (1/80), cloroíorm, dễ tan trong nước nóng, acid vô cơ, hydroxyd kim loại
kiềm và amoniac, thực tế không tan trong ether [1, 278], [26, 777], [32, 1654-1655].

1.3.2.1. Thuận lợi của dạng bào chê theophylin tác dụng kéo dài
Bên cạnh những ưu điểm chung của thuốc TDKD, sử dụng chế phẩm
theophylin TDKD có các thuận lợi đáng chú ý sau [9];
- Duy trì được nồng độ theophylin trong máu trong phạm vi điều trị, tối thiểu
hoá sự dao động đỉnh - đáy của nồng độ DC trong máu, do đó giảm tác dụng không
mong muốn của thuốc.
- Phòng các cofn hen đột ngột xuất hiện gây nguy hiểm cho bệnh nhân vì khi sử
dụng theophylin TDKD nồng độ điều trị được duy trì trong thời gian dài.
- Đối với ngưòd bệnh có thòi gian bán thải ngắn (ngưòd hút thuốc, trẻ em) hoặc
cofn hen đang xuất hiện, việc uống thuốc nhiều lần trong ngày sẽ gây phiền phức,
đặc biệt khi bệnh nhân quên thuốc, sau đó tăng gấp đôi liều có thể gây độc nghiêm
trọng. Trường họp này, sử dụng chế phẩm theophylin TDKD là rất có lợi.
- Tránh sự giảm nồng độ DC trong máu về đêm [10].
I.3.2.2. Nhược điểm của dạng bào chếtheophylin tác dụng kéo dài
Ngoài những ưu điểm nổi bật dạng bào chế theophylin TDKD còn có một số
nhược điểm sau [1 0 ]:
- Do phạm vi điều trị hẹp nên nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, hay
không chịu thuốc thì sẽ rất nguy hiểm vì không thải trừ thuốc ngay khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế phức tạp.
13.2.3. Thiết kế dạng bào chế theophylỉn tác dụng kéo dài dùng theo đường uổng
Với dạng bào chế TDKD, có nhiều cơ chế giải phóng DC từ viên nén và hạt
khác nhau. Tuy nhiên, đối vói theophylin có 4 cơ chế cơ bản sau [9]:
- Sự ăn mòn của cốt.
- Sự ăn mòn của lớp màng bao.
- Sự khuếch tán của DC qua màng bao khuếch tán, cốt trơ khuếch tán.
- Sự giải phóng theophylin từ hệ thẩm thấu do tác dụng của áp suất thẩm thấu.
Một số nhóm tá dược được sử dụng để kéo dài sự giải phóng theophylin và cơ
chế của chúng được liệt kê ở bảng 1 [9]:
Bảng 1: Các tá dược và cơ chế làm chậm sự giải phóng theophylin
Nhóm Đại diện

Thòi gian tác
dụng (h)
Theolair
Department
Respiratoire
Laboratoire 3M Santé
Viên nén CAP 1 2
Theo-Dur
Key Pharmaceuticals,
Inc.
Viên nén
Glyceryl mono -
stearat, alcol cetylic,
sáp ong và/hoặc CAP
1 2 - 18
Theostat LP Laboratoires Inava Viên nén
HPMC 1 2
Uniphyll PurdueFrederick Viên nén
HPMC, alcol
stearylic
24
Labid
Norwich Eaton
Pharmaceuticals, Inc.
Viên nén
Carbomer 1 2
Quibron
Mead Johnson Lab. Viên nén
HPMC
1 2

nang
PVP, EC, acid
stearic, Eudragit L và
s, triacetin
1 2
Theo - 24
Searle Pharmaceuticals,
Inc.
Viên
nang
Shellac, EC
24
1.3.2.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế theophylỉn tác dụng kéo dài dùng
theo đường uống
Trong số các DC đã được bào chế thành dạng TDKD, theophylin là 1 trong số
các DC được nghiên cứu toàn diện nhất. Các nghiên cứu đó tập trung vào các dạng
sau:
a. Dam vellet:
* Young đã chế tạo cốt pellet TDKD bằng phưoỉng pháp đùn - tạo cầu gồm:
theophylin 30%, Eudragit preparation 4135F (là đồng polyme gồm methyl acrylat,
acid methacrylic và methyl methacrylat) 48%, cellulose vi tinh thể 15%, PEG 8000
7%. Sau đó tác giả đánh giá sự giải phóng DC ra khỏi cốt theo cơ chế khuếch tán ở
các môi trường pH khác nhau:
- Tại môi trưòfng pH = 1,2 hoặc 3: sau 12 h theophylin giải phóng được 52% vì
Eudragit không tan trong môi trưòíng acid.
- Tại môi tniofng pH = 6 ,8 : sau 12 h theophylin giải phóng được 69% vì
Eudragit bắt đầu tan trong môi trường pH = 6 ,8 .
- Tại môi trường pH = 7,4: chỉ sau 4 h theophylin giải phóng hoàn toàn.
Mặc dù cơ chế giải phóng DC là cốt trơ khuếch tán nên tốc độ khuếch tán được
kiểm soát bởi sự khuếch tán DC qua cốt nhưng sự trương nở và hòa tan của polyme

- Cấu trúc của nhân pellet ban đầu cũng ảnh hưởng không nhỏ đến tốc độ giải
phóng DC;
• Pellet có hàm lượng theophylin cao; giải phóng DC chậm theo động
học bậc 0 .
• Pellet có hàm lượng theophylin thấp: giải phóng DC nhanh theo động
học bậc 1 .
- Thời gian ủ sau khi bao càng lâu thì tốc độ giải phóng DC càng giảm vì các
chuỗi polyme liên kết hoàn toàn với nhau làm cho màng bao ổn định hofn [38].
* Voinovich tạo cốt pellet bằng phưoíig pháp đùn - tạo cầu gồm: acid stearic
20% (tá dược dính chảy lỏng), lactose 20% (tá dược độn), theophylin 60%. Để đánh
giá cơ chế giải phóng DC ra khỏi cốt tác giả đã sử dụng mô hình động học bậc 0,
bậc 1, phương trình Higuchi, phương trình Peppas. Sau khi tiến hành thí nghiệm trên
4 ngưòd tình nguyện, kết quả đã chứng minh rằng: có thể kéo dài thòi gian giải
phóng theophylin mà không cần bao màng [36].
* Srìamornsak chế tạo pellet theophylin với các tá dược cellulose vi tinh thể,
calci acetat và natri carboxy methyl cellulose bằng phương pháp đùn - tạo cầu. Sau
đó pellet được bao bằng dung dịch pectin. Muối calci từ trong pellet được hòa tan và
khuếch tán ra bề mặt rồi phản ứng vód pectin để tạo thành lớp vỏ bao calci pectinat.
Thiết kế thí nghiệm 2^ được sử dụng để tối ưu hóa công thức bào chế. Tùy loại
pectin được sử dụng, cỡ hạt và thời gian bao đều ảnh hưỏmg đến sự giải phóng DC.
Nếu không bao, DC giải phóng nhanh và tuyến tính theo căn bậc hai của thòi gian.
Sau khi bao, tác giả tiến hành thử nghiệm trong môi trưòfng nước, dịch lỏng ở dạ dày
đã loại pepsin và hệ đệm pH = 7,4 thì thấy theophylin giải phóng gần như nhau
trong các môi trường khác nhau. Điều đó chứng tỏ sự giải phóng DC không phụ
thuộc pH của môi trưèmg [31].
* Sinchaipanid chế tạo pellet bằng phương pháp bồi dần từ bột khô và hỗn
dịch vói các tá dược dính HPMC và HPC có nồng độ khác nhau. Sau đó pellet được
bao bằng Eudragit RS và Eudragit RL với các lượng khác nhau. Tác giả đã đánh giá
các đặc tính của pellet và nhận thấy: cỡ hạt, tỉ trọng thực, hàm lượng DC không phụ
thuộc vào lượng tá dược dính nhưng khi giảm tá dược dính thì độ xốp và độ nhẵn bề

200 mg theophylin. Tác giả đã nghiên cứu SKD trên thỏ trắng New - Zealand. Nồng
độ theophylin trong huyết tưofng được định lượng bằng phương pháp huỳnh quang
phân cực. Kết quả cho thấy nồng độ theophylin cực đại trong huyết tưofng giữa pellet
bao và không bao khác nhau không đáng kể (tất cả đều đạt Cniax > 1 0 l^gA) nhưng
thòi gian đạt nồng độ cực đại của pellet bao (6 h) chậm hofn pellet không bao (2 h).
Đối với pellet bao tốc độ giải phóng DC tăng đột ngột trong khoảng từ 2 -> 3 h vì
lúc này ở môi trưòíng pH = 5,5 Eudragit LlOO-55 bắt đầu tan ra làm tăng khả năng
khuếch tán DC qua màng. Sau khi đạt Cmax tốc độ giải phóng DC giảm dần của
pellet bao chậm hơn so với pellet không bao [28].
* Chuanbin chế tạo pellet theophylin gồm Avicel PHIOI; PVP: theophylin với
tỉ lệ 65: 10: 25 rồi bao pellet bằng hỗn dịch polyme Eudragit RS 30D/ Eudragit RL
30D (95: 5) phân tán trong nưóc có chứa 15% methylparaben có vai trò như chất hóa
dẻo. Sau đó tác giả đánh giá ảnh hưởng của độ ẩm tương đối trong quá trình bảo
quản ở 23°c đến tốc độ giải phóng DC trong môi trưòỉng pH = 7,4. Từ đó tác giả rút
ra kết luận: khi bảo quản pellet ở độ ẩm tương đối cao thì tốc độ giải phóng DC
giảm [18].
* María A bào chế pellet theophylin chứa 80% DC được bao bỏti hỗn dịch EC
trong nước có chứa HPMC và chất hóa dẻo có độ tan trong nước khác nhau để làm
sáng tỏ 3 cơ chế giải phóng khác nhau của theophylin ra khỏi pellet đã bao;
- Nếu dùng chất hóa dẻo thân nước như triethyl citrat (TEC) hoặc diethyl
phthalat (DEP): khi màng bao thấm môi trường chất hóa dẻo và HPMC tan trong
nước khuếch tán nhanh ra khỏi màng bao. Khi đó màng bao EC chưa được hóa dẻo
vì nước trong màng bao không có vai trò của chất hóa dẻo mà chỉ làm tăng khả năng
thấm nước của màng bao. Do vậy DC giải phóng theo động học bậc 0 nhưng độ bền
cơ học của màng bao thấp.
- Ngược lại chất hóa dẻo thân dầu như dibutyl phthalat (DBP), dibutyl sebacat
(DBS): duy trì khả năng thấm nước của màng bao EC trong suốt quá trình trưoíng nở
và khuếch tán của HPMC trong môi trường acid hydrocloric 0,1N. Lúc này màng
bao EC trở nên đàn hổi và dẻo dai hofn do chất hóa dẻo kéo dãn màng polyme. Khi
HPMC khuếch tán ra khỏi màng làm các chuỗi polyme tác động lên nhau nhiều hofn

liên kết giữa cation chitosan và anion Sulfat trong môi trường acid. Qua nhiều
nghiên cứu các tác giả đã chế tạo viên nén theophylin TDKD với tỉ lệ chitosan/natri
Sulfat là 1:1 chứa 10% chitosan có khối lượng phân tử cao rồi đem so sánh với viên
Quibron trên thị trường. Các thử nghiệm in vivo trên chó đã chứng minh rằng: tốc độ
và mức độ hấp thu giữa 2 viên không có sự khác nhau đáng kể [16].
* Hayashỉ và cộng sự đã chế tạo 2 loại viên nén dạng cốt với 2 cơ chế giải
phóng DC khác nhau như sau;
• Viên A; gồm các hạt sáp sơ nước (được đun chảy bởi hỗn hợp tá dược
chứa acid stearic, dầu hydrogen hóa và este glycerol của acid béo rồi phối hợp với
DC đem xát hạt) và các hạt polyme thân nước (gồm DC, HPMC, lactose, nước đem
xát hạt) kết hợp với tá dược trơn rồi dập viên.
• Viên B; gồm các hạt EC không tan trong nước (gồm DC, cellulose vi
tinh thể, lactose, dầu hydrogen hóa, HPMC, hỗn dịch EC và este glycerol của acid
béo đem xát hạt) và các hạt polyme thân nước (gồm DC, cellulose vi tinh thể,
lactose, HPMC, HPMCAS và ethanol 25% đem xát hạt).
- Với 2 cơ chế giải phóng DC khác nhau:
• Viên A: tốc độ giải phóng DC phụ thuộc vào sự trương nở và phân hủy
dần dần của viên và khả năng thấm nước của bề mặt viên do vậy tốc độ giải phóng
DC thay đổi khi thay đổi tỉ lệ trộn giữa 2 loại hạt.
• Viên B: tốc độ giải phóng DC được kiểm soát bỏd lớp màng gel HPMC
nên tốc độ giải phóng DC thay đổi khi thay đổi độ nhớt của HPMC.
- Sau đó tác giả sử dụng mô hình Peppas để đánh giá rồi đưa ra kết luận:
• Viên A; tốc độ giải phóng DC tuân theo động học bậc 1 , tốc độ giải
phóng DC không chịu ảnh hưởng bởi tốc độ quay của cánh khuấy.
• Viên B: tốc độ giải phóng phụ thuộc tốc độ quay của cánh khuấy [20].
* Kulvanỉch và cộng sự đã đồng phun sấy theophylin và EC. Hỗn hợp bột
đồng phun sấy được đem dập thẳng thành cốt TDKD, PVP K30 và lactose được sử
dụng làm tá dược tạo kênh khuếch tán. Sự giải phóng DC từ cốt giảm khi tỉ lệ EC
tăng và tốc độ giải phóng DC trong môi trường acid cao hơn trong môi trưcmg kiềm.
Sự giải phóng DC từ cốt tuân theo mô hình Higuchi [23].

mm rồi được bao bằng poly (8 -caprolacton) có khối lượng phân tử 65000 và PEG có
khối lượng phân tử 10000 trong dung môi diclomethan và aceton. Poly (e-
caprolacton) là tác nhân tạo màng chính còn PEG sẽ tạo những lỗ xốp trên màng bao
khi viên bao tiếp xúc với nước. Sự giải phóng DC từ viên bao với dung môi aceton
tuân theo động học bậc 0 [37].
d. Dans vi nans
* Nguyễn Trần Linh đã nghiên cứu bào chế vi nang theophylin bằng 2 phưcmg
pháp: tách pha đông tụ và phun sấy. Vi nang bào chế xong được dập thành viên nén
TDKD. Công thức bào chế được tối ưu hóa bằng thiết kế thí nghiệm Box - Benken
và phân tích mặt đáp. Các mức giói hạn giải phóng được đặt ra dựa trên đổ thị giải
phóng của viên Theostat. Đồ thị giải phóng DC từ viên TDKD theo công thức tối ưu
gần với đồ thị giải phóng DC của viên Theostat [8 ].
Tóm lại các dạng bào chế theophylin TDKD đã được nghiên cứu rất phong phú
và toàn diện. Trong đó dạng viên nang chứa pellet TDKD với nhiều ưu điểm nổi bật
luôn là mục tiêu nghiên cứu hàng đầu của các nhà bào chế trên toàn thế giới. Tuy
nhiên, ở Việt Nam, dạng bào chế này mới được nghiên cứu nhưng chủ yếu theo
phương pháp bồi dần trong nồi bao truyền thống với nhiều nhược điểm khó khắc
phục và tốn thòi gian [9]. Tất cả các biệt dược theophylin TDKD đều là sản phẩm
nhập ngoại, chưa có cơ sở sản xuất trong nước nào đưa ra được một chế phẩm
TDKD của theophylin. Chính vì vậy, vấn đề bào chế viên nang theophylin TDKD
dựa trên pellet được bào chế theo phương pháp đùn - tạo cầu và bao màng kiểm soát
giải phóng DC trong thiết bị tầng sôi rất cần được quan tâm nghiên cứu.
PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
2.1.1. Nguyên liệu
STT
Nguyên liệu Noi sản xuất
Tiêu chuẩn
1

1 0
Dibutyl phtalat
Việt Nam
DĐVN3
11 Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
TKPT
1 2 Natri hydroxyd Trung Quốc TKPT
2.1.2. Thiết bị
- Hộp trộn lập phương ERWEKA (Đức)
- Máy nhào sigma ERWEKA (Đức)
- Máy đùn EXT - 65 (Ấn Độ)
- Máy tạo cầu SPH - 250 (Ấi Độ)
- Máy đóng nang (Thái Lan)
- Hệ thống thử độ hoà tan VANKEL - VARIAN (Mĩ - úc)
- Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWF (Đức)
- Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)
üo-io.ü'y
I^L I I
- Máy xác định độ mài mòn PHARMATEST PTFE (Mỹ)
- Cân xác định độ ẩm của hạt và bột Sartorius MA 30 (Đức)
- Máy quang phổ uv - Vis Cary 50 (Mỹ)
- Bộ rây phân tích kích thước hạt (Trung Quốc)
- Máy khuấy từ IKA - WERKE (Đức)
- Máy siêu âm Branson (Mỹ)
- Hệ thống bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức)
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.2.1. Phương pháp bào chế
2.2.1.1 Bào chế pellet theophylỉn
Theo phưoíng pháp đùn - tạo cầu gồm các bước:

công thức:
d = mA^
d: Khối lượng riêng biểu kiến (g/ml).
m: Khối lượng pellet hoặc pellet TDKD (g).
V: Thể tích biểu kiến của pellet (ml).
♦ Xác dinh phân bố kích thưóc hat (chỉ áp dụng cho pellet chưa bao); tiến
hành theo phưoíng pháp rây bằng bộ phân tích kích thước hạt gồm 3 phân đoạn;
< 1 mm; 1 - 1,25 mm; > 1,25 mm.
♦ Xác đinh đố mài mòn (chỉ áp dụng cho pellet chưa bao): tiến hành trên máy
đo PHARMATEST PTFE. Kết quả được tính như sau:
X (% ) = X 100
lĩii
X: độ mài mòn (%)
rĩii: khối lượng pellet trước khi bị mài mòn (g)
ni2: khối lượng pellet sau khi bị mài mòn (g)
♦ Xác đinh đỏ ẩm: Tiến hành trên cân xác định độ ẩm Sartorius MA 30.
♦ Đinh lương theophvlin trong pellet hoăc pellet TDKD:
- Tiến hành theo phưomg pháp đo quang ở bước sóng X = 268 nm.
- Mẫu thử; Cân khoảng 5 g pellet hoặc pellet TDKD nghiền thành bột
mịn. Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 0,2 g theophylin rồi đem
lắc siêu âm với khoảng 80 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1N trong 60 phút.
Chuyển vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1N tói vạch.
Lắc đều, lọc. Bỏ 30 ml dịch lọc đầu. Pha loãng 200 lần dịch lọc với dung dịch acid
hydrocloric 0,1N đến nồng độ chính xác khoảng 10 fj-g/ml bằng cách: hút chính xác
5 ml dịch lọc chuyển vào bình 10 ml, thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ
lắc đều. Sau đó hút chính xác 1 ml dung dịch vừa pha chuyển vào bình 100 ml, thêm
dung dịch acid hydrocloric 0,1N vừa đủ lắc đều.
- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 0,1 g bột theophylin hòa tan bằng
dung dịch acid hydrocloric 0 ,1 N rồi chuyển vào bình 1 0 0 ml, thêm dung dịch acid
hydrocloric 0,1N vừa đủ lắc đều. Hút chính xác 1 ml của dung dịch vừa pha chuyển