BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
ca
TRỊNH ĐẶNG THUẬN THẢO
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ
NANG SALBUTAMOL TÁC DỤNG KÉO DÀI
SỬ DỤNG CỐT Sơ NƯỚC
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHÓA 2001-2006)
i i
Người hướng dẫn: PGS. TS. Võ Xuân Minh
Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế
ĐH Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: Tháng 1 -5 / 2006
! ■ Tĩs
V ỷcw
Hà Nội, Ihấìĩg&^ắì 2006
Ệìo^Sbỹ
m
LÒI C ÌM Ơ9{
Toi :ận Sày tỏ ßnß Sữí ơn sâu sắc tói:
(PÇS. Xuân Miníi, người tíiầy ấã trực tiẽp liưóng ấẫn, tận
tìnH cíiỉ 6ầo tôi tronß suô't tíiờỉgÙLn thực hiện ịịioá Cuận.
Toi jận trân trọng cám ơn sự giúp ểd quý Sáu của <pçs. ‘25.
ỈNguyến ^ăn Long, <DS. <pfiạm <B¿ 0 (tùng; jçin cẩm ơn các tHầy cồ giáo,
^ thuật vỉên Sộ môn (Bào chếấã tạo mọi ấiều ^ện tíiuận (ợigiúp ấõ tôi
tronÿ tíiờigmn ßm thực nghiệm tại Sộ môn.
Xin chân thàníi cám ơn (Ban giấm ĩũệu ciinß các giảng viên
tritòng (Đ9Í(Dược !Hẵ !Kộỉ ấã cCạy ẩỗ, cítỉ sảo tôi trong năm năm dọc tập
tại trường.
Xin gửi tói cha mẹ tôi ßng Siêí ơn vô hạn, cảm ơn níiững ngtíời
tíiân và Sạn Sè ấã Cuôn sát cáníi động vữn tôi trong Học tập và trong
2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15
2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 15
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19
2.2.1 Xác định bước sóng đo quang phổ tử ngoại dung dịch 19
salbutamol Sulfat trong các môi trường
2.2.2 Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Volmax đối chiếu 23
2.2.3 Khảo sát công thức cơ bản 24
2.2.4 Xây dựng công thức tối ưu 27
2.2.5 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng hạt và nang salbutamol 34
bào chế theo công thức tối ưu
Phần 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
PHỤ LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
c r
Công thức
DCP
Dibasic calci phosphat
PEG
Poly ethylen glycol
Sal
Salbutamol sulfat
T(h)
Thời gian (giờ)
ID
Tá dược
TDKD
Tác dụng kéo dài
Đ Ặ T VẤ1\ ĐỂ
Trong vòng vài thập kỷ qua, sự ra đời của các dạng thuốc mới đã đánh
Thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc cho
người bệnh so với dạng quy ước [3].
B
D
Hình 1.1. Đồ thị nồng độ thuốc trong máu của một số dạng thuốc TDKD
A: Thuốc quy ước D: Dạng nhắc lại
B: Dạng giải phóng có kiểm soát MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc
C: Dạng tác dụng kéo dài MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng
Trong đó theo các tài liệu chuyên ngành thì:
- Dạng TDKD chỉ các thuốc có khả năng giải phóng liên tục dược chất
trong khoảng thời gian mong muốn, duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị.
- Dạng nhắc lại chỉ những chế phẩm chứa những liều dược chất được
giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định.
- Dạng giải phóng có kiểm soát chỉ thuốc TDKD nhưng nồng độ dược
chất được duy trì hằng định trong vùng điều trị và định hướng tác dụng ở
những vùng nhất định trong cơ thể.
1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc TDKD
* ư u điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất ổn định trong máu, tránh hiện tượng
đỉnh-đáy, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc.
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
- Giảm tổng liều của đợt điều trị, giảm sự tích luỹ thuốc, mang lại hiệu
quả kinh tế cao [3].
* Nhược điểm:
- Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao.
- Thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ
độc thuốc, có tác dụng không mong muốn hoặc không chịu thuốc.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD.
độ hấp thu dược chất từ dạng TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ thể
(được đặc trưng bằng ti/2)-
- Cỡ liều và sự an toàn: dược chất có tj/2 từ 4-6 h là thích hợp để chế dưới
dạng TDKD. Dược chất có tj/2 < 2 h hoặc ti/2 > 8 h không nên bào chế dưới
dạng TDKD. Dược chất có khoảng an toàn hẹp và cần phân liều chính xác
cũng không nên bào chế dạng TDKD [3].
1.2. CỐT Sơ NƯỚC ĂN MÒN
Có nhiều mô hình bào chế thuốc TDKD như hệ TDKD giải phóng dược
chất theo cơ chế khuếch tán, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp
suất thẩm thấu, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan Trong
phạm vi đề tài nghiên cứu chúng tôi tập trung vào hệ cốt sơ nước ăn mòn.
1.2.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phối hợp với sáp hay chất béo đóng vai trò như một cốt
mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo
dài sự giải phóng dược chất.
1.2.2. Nguyên liệu tạo cốt
Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước bị ăn mòn, thuỷ phân bởi hệ
men hay pH trong đường tiêu hoá, trong đó chủ yếu là các sáp (sáp ong, sáp
Carnauba), các chất béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng), các
polyme (CAP, Eudragit), dầu thầu dầu hydrogen hoá [11] [13]
1.2.3. Phương pháp bào chế
- Tá dược béo đun chảy, phối hợp với dược chất rồi xát hạt qua rây, hoặc
tạo hạt bằng kỹ thuật bào chế pellet (đùn, đông tụ).
- Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích
hợp.
Để điều chỉnh sự giải phóng của hệ có thể cho thêm vào cốt các chất
thân nước. Trước khi dập viên hoặc đóng nang có thể cho thêm vào hạt một
lượng dược chất hay hạt giải phóng nhanh để tạo liều ban đầu [25].
II
á
Sáp ong được lấy từ tổ loài ong mật Apis mellifera và loại bỏ tạp chất.
[18]. Có hai loại là sáp ong trắng và sáp ong vàng, sáp ong trắng là sản phẩm
tẩy màu của sáp ong vàng [4].
Thành phần chủ yếu: ester của các alcol mạch thẳng C24 ■
keo ong,
chất màu, lượng nhỏ chất nhũ hoá và các chất khác chiếm khoảng 6% khối
lượng [19].
* Tính chất:
- Màu vàng nhạt đến vàng nâu. Dạng miếng, phiến mỏng hoặc tuỳ theo
hình dạng đổ khuôn. Mùi thơm dịu giống mật ong. Khi làm ấm trong tay trở
nên mềm dễ uốn, dễ dát mỏng [12]. Sáp ong trắng có tính chất tương tự nhưng
không còn mùi mật ong.
- Nhiệt độ nóng chảy từ 60- 65°c, dạng vô định hình. Tỷ trọng sáp ong
tinh khiết khoảng 0,96 g/ml [15].
- Không tan trong nước, tan trong cồn nóng, ether, tan hoàn toàn trong
cloroform và tinh dầu.
* Sử dụng:
Sáp ong được sử dụng bào chế các loại nhũ tương, điều chỉnh thể chất
các loại kem, dầu trong dược phẩm, mỹ phẩm. Sáp ong tinh khiết còn được
dùng để cầm máu trong phẫu thuật [19].
1.2.5.3. Dầu thầu đầu hydrogen hoá
- Công thức hoá học: Q 7H110O9
- Dạng phiến mỏng hoặc dạng bột. Thể chất cứng, nhiệt độ nóng chảy
cao: 85°c. Không bị phân huỷ ở nhiệt độ trên 150°c.
- Được sử dụng trong công nghiệp dược mỹ phẩm. Ngoài ra có một số
ứng dụng trong sản xuất thực phẩm [10].
1.2.6. Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy
Trong những năm gần đây, phưoỉng pháp tạo hạt nóng chảy đã được ứng
dụng rộng rãi để thay thế cho phương pháp xát hạt ướt truyền thống. Tá dược
sử dụng trong phương pháp này có đặc điểm: hoá lỏng ở nhiệt độ cao hofn
- Salbutamol có dạng bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng chảy ở
155°c kèm phân huỷ. Do vậy có thể bào chế được bằng phưcmg pháp xát hạt
với tá dược nóng chảy.
- ít tan trong nước (1/70), tan được trong ethanol (1/25), ít tan trong
ether. Salbutamol dạng muối Sulfat dễ tan trong nước (1/4), ít tan trong
ethanol, chloroform, ether [1], [4].
• Hoá tính
- Có nhóm -OH phenol nên dễ bị oxy hoá bcd tác nhân: ánh sáng, vết
kim loại nặng
- Trong phân tử có vòng thơm nên salbutamol có khả năng hấp thụ tử
ngoại, được ứng dụng trong định tính, định lượng [4] [18].
1.3.2. Dược động học
Khi dùng đường uống thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, nồng độ
trong huyết tương đạt mức tối đa sau khi uống 2-3 h. Chỉ có 5% thuốc liên kết
với protein huyết tương còn hầu hết ở dạng tự do. 50% thuốc chuyển hoá qua
gan rồi vào máu tạo ra các dạng sulfo liên hợp không còn hoạt tính. Sinh khả
dụng tuyệt đối của salbutamol chỉ đạt khoảng 40%. Ti/2 = 5-6 giờ. Do vậy cần
bào chế dạng TDKD để giảm số lần dùng thuốc. Thuốc được thải trừ chủ yếu
qua nước tiểu (75-80%) dưói dạng còn hoạt tính và các dạng không còn hoạt
tính [1].
1.3.3. Tác dụng
- Salbutamol là chất kích thích chọn lọc thụ thể P2'^drenergic có tác
dụng giãn cơ trơn phế quản, tử cung, mạch máu. Tác dụng giãn phế quản của
salbutamol trên cả ngưcd bình thường lẫn bệnh nhân suyễn hay bệnh phổi tắc
nghẽn mạn tính.
- Ngoài ra thuốc có tác dụng chống dị ứng do có hoạt tính cao trong
việc ức chế giải phóng chất trung gian hoá học gây co thắt phế quản như
histamin, yếu tố hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính và prostaglandin-D [9].
1.3.4. Chỉ định và liều dùng
• Chỉ định
Glaxo Allenburg
(Đức)
2 Durasal - CR
Viên nang giải
phóng kiểm soát
8 mg
Raptakos Brett
( ^ Độ)
3
Volmax Viên bao thẩm
thấu TDKD
4mg
8 mg
Glaxo Smith
Kline (Anh)
4
Asthalin
Viên nén không
bao 'IDKD
4mg
8 mg
Cipla
(Ăi Độ)
5
Novo -
Salmol
Viên nén
2 mg
4mg
Novopharm
0,5% PVA, thời gian giải phóng kéo dài tới 96 giờ. Sự giải phóng dược chất từ
vi cầu được giải thích như sau: ban đầu là sự khuếch tán nhanh qua lỗ vi mao
quản của các tiểu phân dược chất ở bề mặt vi cầu, sau đó sự giải phóng dược
chất diễn ra chậm hofn do quá trình khuy ếch tán của Sal qua lớp polyme [20],
[21].
- M. A. Solinis bào chế Sal TDKD với cốt HPMC, tá dược phối hợp trong
dập viên là manitol và Mg stearat, trong đó manitol vừa có khả năng hoà tan
ăn mòn, vừa có độ trơn chảy thích hợp cho dập viên. Viên có khả năng kéo dài
giải phóng từ 9 -12 giờ khi tăng lượng HPMC từ 50 mg đến 150 mg. Dập viên
với cùng công thức tá dược cho ketoprofen cho kết quả % giải phóng thấp hơn
viên Sal từ 20-30%, kết quả này được giải thích do độ tan của Sal lớn hơn
ketoprofen rất nhiều [17].
- Viên nén Sal TDKD với cốt HPMC được M. A. Solinis và cộng sự bào
chế kéo dài giải phóng 8 -9 giờ. Tiến hành nghiên cứu với 3 loại: hỗn hợp Sal
racemic; hỗn hợp đông khô của Sal và cyclodextrin (1; 1) và hỗn hợp vật lý của
Sal và cyclodextrin. Dập viên với các hệ đệm của carbonat, bicarbonat,
phosphat và acid citric nhằm tạo ra các mức độ ion hoá khác nhau trong môi
trường hoà tan: pH 6, pH 2,5 và pH 10. Kết quả cho thấy cả hai đồng phân
quang học của Sal đều có tác dụng tương đưofng, cốt HPMC giải phóng theo
cơ chế vừa trương nở vừa hoà tan, ổn định nhất ở pH 6 [16].
- Trong nghiên cứu của A. s. Vicente viên nang cứng Sal được bào chế với
cốt lipid, sử dụng tá dược béo Gelucire®. Các loại Gelucire với hằng số HLB
khác nhau được đun chảy trong nồi cách thuỷ, phối hợp dược chất ngoáy trộn
đến khi đồng nhất. Đổ hỗn hợp nóng chảy vào 3 cỡ nang cứng gelatin và làm
lạnh, Viên nang tạo thành có khả năng kéo dài tác dụng trong 8 giờ. Với 3 loại
Gelucire thử nghiệm: 35/10, 46/07, 48/09 - Gelucire 46/07 cho độ giải phóng
chậm nhất và khả năng giải phóng của viên nang cỡ nhỏ ít bị ảnh hưởng trong
thời gian bảo quản. Trong khi đó Gelucire 35/10 giải phóng dược chất rất
nhanh và viên nang cỡ lớn kém ổn định sau 1 năm bảo quản ở nhiệt độ phòng
[11].
Đài Loan DĐVNIII
5
Dicalci phosphat
CTHoádược DĐVNIII
6 Magnesistearat
Trung Quốc
BP93
7 Vỏ nang số 1
Công ty Traphaco
TCCS
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu
- Hệ thống đo độ hoà tan Vankel-Varian VK 7010.
- Máy đo quang Helios - Gamma (Anh).
- Rây xát hạt 1 mm; các cỡ rây phân loại kích thước.
- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GmbH (Đức).
- Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA SVM (Đức)
- Nồi cách thuỷ Buchi 461 (Thuỵ Điển).
- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H.
- Máy đóng nang thủ công (Trung Quốc).
2.1.3. Phương pháp thực nghiệm
2.13.1. Phương pháp bào chế
Viên nang Sal TDKD được bào chế qua các giai đoạn sau:
Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế nang Sal
với tá dược béo nóng chảy
- Xát hạt: Sal và tá dược độn rây qua rây 180 |Lim. Các tá dược độn được
cân và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.
Tá dược béo (gồm sáp ong và sáp Carnauba) đun nóng chảy hoàn toàn
trong nồi cách thuỷ, nhiệt độ duy trì 85-100°C. ƠIO Sal vào phân tán kỹ thành
hỗn dịch. Cho hỗn hợp tá dược độn vào dùng chày nhào trộn kỹ đến khi thành
khối nhão đồng nhất. Xát hạt nhanh qua rây 1 mm. Duy trì nhiệt độ cách thuỷ
30 phút có nhiệt độ. Dung dịch thu được cho vào bình định mức 100 ml, thêm
nước vừa đủ đến vạch. Lọc qua giấy lọc số 4, bỏ 20 ml dịch lọc ban đầu. Pha
loãng dịch lọc này 5 lần. Đo độ hấp thụ u v của dung dịch thu được ở bước
sóng 225 nm.
+ Mẫu trắng: tiến hành tương tự như mẫu thử với hạt trơ không chứa dược
chất. ^
Công thức tính: Cx = Ax
___
Ae
Q : Nồng độ mẫu thử Q: Nồng độ mẫu chuẩn
A^: Độ hấp thụ mẫu thử A^.: Độ hấp thụ mẫu chuẩn
- Phương pháp thử độ hoà tan
Sử dụng hệ thống thử độ hoà tan Vankel-Varian: thiết bị cánh khuấy.
+ Môi trường: nước cất. Thể tích: 600 ml.
+ Nhiệt độ môi trường: 37 ± 0,5 °c
+ Tốc độ khuấy: 50 ± 2 vòng/phút.
+ Thời gian thử: 8 giờ. Số điểm lấy mẫu: 20.
Máy tự động hút mẫu (gồm mẫu thử, mẫu trắng, mẫu chuẩn), đo mật độ
quang ở bước sóng X = 225 nm và kết nối vói một máy tính xử lý kết quả cho
% giải phóng dược chất theo thời gian [30].
2.13.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức
* Thiết kế thí nghiệm
Thiết kế mặt hợp tử tại tâm bằng phần mềm MODDE 5.0.
* Phân tích và tối ưu hoá công thức bào chế
Dùng phần mềm INPORM 3.2.
2.1.3.4. Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất in vỉtro
Chỉ số thể hiện sự giống nhau giữa 2 đồ thị giải phóng dược chất, được
quy định bỏi Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ-FDA và Đơn vị đánh
giá thuốc dùng cho người (Human Medicines Evaluation Unit) thuộc Cơ quan
đánh giá các sản phẩm y học Châu Âu (The European Agency for the
Wavelength (nm)
Hình 2.2. Phổ hấp thụ tử ngoại của dung dịch Sal trong nước
• Xây dựng đường chuẩn
Pha các dung dịch Sal trong nước cất có các nồng độ khác nhau trong
khoảng 5-3 5 |ag/ml. Đo độ hấp thụ của các dung dịch này ở bước sóng 225
nm. Kết quả thể hiện ở bảng 2.1, hình 2.3.
Bảng 2.1. Độ hấp thụ của các dung dịch Sal
STT
Nồng độ (ịig/ml)
Độ hấp thụ (A)
1
5,01
0,152
2
10,02
0,282
3
16,67
0,471
4
20,04
0,563
5
25,05
0,704
6
33,33
0,940
Copyright: Tài liệu đại học ©