B ộ Y TÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
• • • •
LÊ THU GIANG
NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ VIÊN NÉN
VITAMIN c TÁC DỤNG KÉO DÀI
BẰNG PHƯƠNG PHẲp d ậ p th ẳ n g
VỚI TÁ DƯỢC HPMC
KHÓA LUẬN TÓ T NG HIỆP D ư ợ c s ĩ
Người hướng dân:
1. TS. Nguyễn Thanh Hải
2. DS. Phan Văn Ngọc
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Du’Ọ'c
HÀ NỘI - 2010
LỜ Ĩ CẢM ƠN
Trước hết, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến:
TS. Nguyễn Thanh Hải - Bộ môn Công nghiệp Dưọ’c - Trường Đại
học Dược Hà nội, người thầy đã trục tiếp hướng dẫn, dìu dắt, chỉ bảo cho
em những ý kiến quý báu trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận
tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của các thầy cô,
anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược trong quá trình em làm thực
nghiệm tại bộ môn.
Để có được những kết quả chính xác, kịp thời trong phạm vi khóa luận
này, em xin chân thành cảm ơn sự phối hợp giúp đỡ của: Bộ môn Bào chế,
Bộ môn Hóa phân tích, Phòng Thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học
Dưọ’c Hà Nội. Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới Công ty cổ phần dược phẩm
Quảng Bình đã tạo điều kiện cung cấp nguyên liệu sử dụng nghiên cứu trong
khóa luận.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và người thân,

2.1.2. Mảy móc thiết bị 16
2.2. Nội dung nghiên cứu 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu 17
2.3.1. Phương pháp bào chế mẫu viên 17
2.3.2. Các phương pháp phân tích 18
PHẦN III: THựC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22
3.1. Xác định độ nhạy của phương pháp định lưọ'ng vitamin c

22
3.2. Bào chế các mẫu viên
23
3.3. Đánh giá các yếu tố ảnh hưỏng đến khả năng giải phóng dược chất từ
các mẫu viên 24
33.1. Ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về công thức viên 24
3.3.1.1. Khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c của HPMC 4K

24
3.3.1.2. Khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c của HPMC lOOK

25
3.3.1.3. Khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c của HPMC lOOK kết hợp
với íiPMC 4K 27
3.3.1.4. Hàm lượng của vitamin c trong viên và khả năng kiểm soát giải
phóng của HPMC 29
3.2.2. Anh hưởng của yếu tổ lực dập tới khả năng giải phỏng của viên nén 31
3.4. Lựa chọn công thức và đánh giá một số tiêu chuẩn của viên 33
3.4.1. Độ cứng của viên
33
3.4.2. Độ đồng đều khối lượng 34
3.4.3. Hàm lượng vitamin c ĩ 4

dung dich natrithiosulfat 0, IN chuẳn pha loãng 100 lần
DANH MỤC BẢNG BIẺU, HÌNH VẼ
BẢNG BIỂU
Bảng 1: Nguyên phụ liệu sử dụng 16
Bảng 2: Kết quả định lượng các mẫu vitamin c có nồng độ thấp (0,15 mg/lOml) 22
Bảng 3: Công thức thành phần các mẫu viên thực nghiệm 23
Bảng 4; Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công thức 13, 1, 14.24
Bảng 5: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công thức 15, 7, 16.26
Bảng 6: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ các công tiiức 2; 3; 4; 5; 6 28
Bảng 7: Lượng vitamin c hòa tan theo thòi gian tìr các công thức 8; 9; 4; ] 0; 11; 12 30
Bảng 8: Lượng vitamin c hòa tan từ các công thức A; B; c và D

32
Bảng 9: Lực gây vỡ viên của mẫu 12
33
Bảng 10: Khối lượng của 10 viên 34
Bảng 11: Lượng vitamin c hòa tan theo thời gian từ viên mẫu lựa chọn

35
HÌNH VẼ
Hình 1: Sơ đồ bào chế viên nén vitamin c tác dụng kéo dài 18
Hình 2: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức 13;
lvàl4

25
Hình 3: Dược chất giải phóng theo ửiời gian tìr các công thức 15; 7 và 16

26
Hình 4: Dược chất giải phóng theo thời gian từ các công thức 2; 3; 4; 5; 6


dược chất.
PHẦN I: TỎNG QUAN
I. Thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa
1.1. Khái niệm và ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [2]
Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD)
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và
hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng
thuốc cho người bệnh.
ưu nhược điểm của thuốc TDKD:
Mục đích chính của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị
của thuốc. So với các dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu nhược
điểm sau;
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vìmg điều trị, giảm được
dao động nồng độ thuốc của máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy), do đó
giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức,
tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc Từ đó đảm
bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp
phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Đặc biệt ở những người bệnh mạn
tính, kinh niên phải điều trị dài ngày (Cao huyết áp, đái tháo đường ).
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thụ đều đặn,
triệt để hơn.Trong nhiều tmờng hợp có thể tập trung được thuốc cao tại nơi
cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một
liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước nhưng giá thành của cả hiệu trình lại
giảm.

dược chất.
+ Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược
chất và cốt.
+ Quá trình khuếch tán dược chất từ dung dịch bão hòa bên trong cốt ra ngoài
môi trường hòa tan.
- Cơ chế giải phóng;
Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan
của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel.Sir
khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney:
dC _D
dt h
•A.(Cs- C)
Trong đó: D; là hệ số khuếch tán của dược chất
H: là bề dầy khuếch tán
A: là tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường
hòa tan
Csi là nồng độ bão hòa của dược chất
C; là nồng độ của dược chất trong môi trường hòa tan.
5
■ Nguyên liệu tạo cổt
Khá phong phú: các polyme trương nở hòa tan chậm, các polyme ăn mòn theo
đường tiêu hóa, các lipid ăn mòn do hiện tirợng nhũ hóa của muối mật hoặc
thủy phân bởi men lipase.
■ Phương pháp bào chế
Các phương pháp tạo hạt, dập viên thường được áp dụng, tuy nhiên có rất
nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. Do đó, trong sản
xuất cần phải tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình nghiên cứu hoàn chỉnh.
■ ưu nhược điểm của hệ cốt trương nở ăn mòn
- ư u điểm:
+ Kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được nhiều loại dược chất.

mỹ phẩm với nhiều vài trò như: tác nliân nhũ hóa, ổn định, tăng độ nhớt
Gần đây người ta đã chứng minh được khả năng kéo dài GPDC của gôm
xanthan trong hệ cốt thân nước. Nhiều tác giả cũng chỉ ra rằng: sự GPDC từ
cốt gôm xanthan là tuyến tính, gần như động học bậc 0 nliất là khi gôm chiếm
tỷ lệ cao, chỉ cần sử dụng 5% gôm xan than kết hơp với 30% dicalci
phosphate thì có thể kéo dài giải phóng trong 8h [7].
NaCMC - Natricarboxy methyl cellulose
Là muối Natri của polycarboxy methyl cellulose, ether cellulose, dễ tan trong
nước ở mọi nhiệt độ, tạo dung dịch keo trong và nhớt, độ nhớt càng cao khi
tăng nồng độ và giảm nhiệt độ, độ nhớt bền vững ở khoảng pH 4-10 và bền
nhất ở pH trung tính.
7
NaCMC được ứng dụng rộng rãi trong các công thức bào chế dược học, chủ
yếu nhờ vào đặc tính làm tăng độ nhớt. Thường dùng làm tá dược bao, dính
trong viên nén, tá dược rã cho viên nén, nang, đóng vai trò là các tác nhân
treo hay dùng làm chất ổn định trong nhũ tương thuốc.
HPMC-hydroxypropyl methyl cellulose [20’
- Cấu trúc hóa học: là dẫn chất cellulose có cấu trúc là ether cellulose, gồm 1
phần o-methyl hóa và o-(-2-hydroxypropyl hóa):
/
H OR
CH2OR
hN Ỉ
CH20R
■0
- 0-
H
OR
-0.
H

cốt. Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau. Độ
nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt. HPMC có độ nhớt
càng cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn.
- Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của 1 số polyme
(HPMC, NaCMC, EC) và chất diện hoạt (natri laurisulfat, cetyltri methyl
ammonium bromide) đến khả năng GPDC ra khỏi viên nén cartopril. Kết quả
cho thấy: khi tăng lượng HPMC, tốc độ giải phóng dược chất ra kliỏi viên nén
dạng cốt giảm và khi thay thế 1 phần HPMC bằng NaCMC (với tỉ lệ HPMC:
NaCMC là 5:1) hoặc EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt. Chất diện hoạt kliông
ảnh hưởng rõ rệt đến tốc độ GPDC [24].
- Mohammed A.Dabbagh và cộng sự nghiên CÚOI bào chế viên nén
propanolol HCl giải phóng kéo dài sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp
với NaCMC có độ nhớt khác nhau, đánh giá khả năng giải phóng dược chất ra
khỏi viên tác giả đã đưa ra kết luận: khả năng GPDC ra khỏi viên nén phụ
thuộc vào tỷ ]ệ dược chất và polyme, tỷ lệ giữa NaCMC và HPMC, phụ thuộc
độ nhớt của NaCMC. Tốc độ GPDC giảm khi tăng tỷ lệ NaCMC trong công
thức. Sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ 3/1 có dược chất giải
phóng theo mô hình bậc 0 [14].
- Kim Hyuoijo và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén TDKD sử dụng hệ
cốt gồm 3 polyme: HPMC, pectin, gelatin nhằm kiểm soát giải phóng những
dược chất có độ tan cao, kết quả thu được là : Tỷ lệ pectin: HPMC = 1:2 là tỷ
]ệ tối ưu cho sự trưong nở và ăn mòn của cốt. Động học giải phóng theo cơ
chế khuếch tán hay trương nở ăn mòn còn phụ thuộc vào hàm lượng dược
chất. Sự giải phóng dược chất còn phụ thuộc vào bản chất polyme, sự trương
nở khác nhau của các polyme. Tác giả kết luận hệ cốt sử dụng 3 polyme này
là thích hợp để kiểm soát những dược chất có độ tan cao và chỉ ra một số
thuận lợi khi sử dùng tá dược này như: dễ sản xuất, công thức đon giản [21]
b) Tỷ lệ dược chất trong cốt:
Ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất trong cốt là yếu tố quan trọng trong việc thiết
kế các dạng thuốc TDKD bởi vì thông thường người ta muốn chế tạo những

Emcocell
Loại tá dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:
+ ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn
khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với khi dùng tá dược độn
không tan trong nước (cellulose vi tinh thể). Tuy nhiên, ở tỉ lệ HPMC rất thấp
(khoảng 10%) thì viên sẽ rã rất nhanh và giải phóng dược chất nhanh khi
dùng tá dược độn rã tốt như avicel vi tinh thể, sau đó mới đến lactose,
dicalciphosphat.
+ Tỉ lệ HPMC càng cao thì sự khác nhau về tốc độ GPDC khi dùng tá dược
độn khác nhau càng ít. Với cốt là các loại HPMC có độ nhớt thấp (như HPMC
E5, HPMC E6, HPMC E15) thì ảnh hưởng của loại tá dược độn rõ hơn so với
khi đung các loại HPMC có độ nhớt cao.
11
f) pH môi trường hòa tan:
Với những dược chất là acid yếu hoặc base yếu thì tốc độ GPDC ra khỏi dạng
thuốc phụ thuộc vào pH của môi trường hòa tan.
g) Lực dập viên:
Lực dập viên liên quan đến độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời đảm bảo sự
toàn vẹn của cốt trong suốt quá trình GPDC.
Các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC vì
khác với cốt trơ, sự thấm nước chủ yểu là do hệ vi mao quản, với cốt thân
nước sự hút nước là do bản chất polyme.
h) Hình dạng cốt:
Với cùng một công thức bào chế hình dạng cốt khác nhau thì diện tích bề mặt
tiếp xúc với môi trường hòa tan khác nhau, tức là diện tích bề mặt giải phóng
khác nhau, do đó tốc độ giải phóng dược chất cũng khác nhau.Diện tích tiếp
xúc càng lớn thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh.
II. So’ lược về vitam in C:
2.1. Nguồn gốc và công thức:
Vitamin c hay acid ascorbic là một vitamin tan trong nước có:

Nhiệt độ nóng chảy: 186 - 192®c và bị phân hủy ở nhiệt độ nóng chảy [4],
[17].
Năng suất quay cực (dung dịch 10% trong nước) từ 20,5*^-21,5^. [4]
ở trạng thái khô, vitamin khá bền vững với không khí, dạng dung dịch thì
nhanh chóng bị oxy hóa khi có oxy không khí, đặc biệt trong môi trưòmg
kiềm.
b. Hóa tính:
- Hóa tính của vit c là hóa tính của nhóm chức lacton,của các nhóm hydroxyl,
của dây nối đôi, song quan trọng nhất là hóa tính của nhóm endinol, nhóm
này quyết định tính chất cơ bản của acid ascorbic: đó là tính acid và tính khử
(dễ bị oxy hóa).
13
- Nếu không có chất oxy hóa thì acid ascorbic khá bền vững. Dạng dung dịch
trong nước, khi có mặt của không khí thì acid ascorbic dễ dàng bị oxy hóa.
Độ bền vững của acid ascorbic trong dung dịch tăng theo sự giảm pH và sự
tăng nhiệt độ. Các tác nhân xúc tác sự oxy hóa vitamin c là ánh sáng, nhiệt
độ, kiềm và một số kim loại, đặc biệt là đồng, sắt.
- Quá trình oxy hóa acid ascorbic xảy ra ở 2 mức độ khác nhau;
+ Sự oxy hóa thuận nghịch acid ascorbic thành acid dehydroascorbic:
+ Sự oxy hóa bất thuận nghịch: vitamin c có thể oxy hóa thành các sản phẩm
không có hoạt tính và biến màu. Các sản phẩm đó là acid 2,3-dicetogluconic,
furflirol, CO2, H2O, và các sản phẩm không có hoạt tính vitamin [4].
2.3. Tác dụng của vitamin C:
- Tham gia vào chuyển hóa các chất do tính khử mạnh của nhóm endiol. Nó
có tác dụng trong hệ thống miễn dịch của cơ thể.
- Tham gia vào tổng hợp một số chất như các catecholamine, honnone vỏ
thượng thận.
- Xúc tác cho quá ttinh chuyển thành nên giúp hấp thu sắt ở tá tràng (vì
chỉ có mới được hấp thu). Do đó thiếu vitamin c sẽ gây ứiiếu máu do thiếu sắt.
- Tăng tạo interferon, làm giảm nhạy cảm của cơ thể với histamin, chống

d. Phương pháp chuẩn độ thể tích:
• Chuẩn độ thể tích:
Nguyên tắc chuẩn độ; acid ascorbic làm mất màu xanh của dung dịch chuẩn
độ 2, 6-dicrophenol-indophenol [4], [26].
15
• Chuẩn độ đo thế
- Hệ thống chuẩn độ này được điều chỉnh bởi máy vi tíĩih.hệ thống cho phép
xác định acid ascorbic trong các công thức có nồng độ từ 7,5-15 mmol.l.
2.5. Các dạng bào chế thưòng gặp [10], [11]:
Vitamin c được bào chế riêng hoặc phối hợp trong nhiều dạng thuốc:
- Dung dịch uống (thường phối hợp các vitamin và khoáng chất).
- Viên nén: 50mg, lOOmg, 250mg, 500mg, Ig.
- Viên nén có thể nhai: lOOmg, 250mg, 500mg, Ig.
- Viên nén bao đường: 50mg, lOOmg, 200mg, 500mg.
- Viên sủi bọt Ig.
- Viên nang 500mg.
- Thuốc tiêm 5%, 10%, 20%
16
PHÀN II: Đ ÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
(NGUYÊN LIỆU, THIÉT BỊ, NỘI DUNG
VÀ PHƯ ƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU)
2.1. Nguyên vật liệu và phưoTig pháp thực hiện
2.1.1. Nguyên liệu
Trong quá trình thực hiện, khóa luận đã sử dụng các loại hóa chất sau:
Bảng 1: Nguyên phụ liệu sử dụng
STT Tên hóa chất
Nguôn gôc
Tiêu chuan
1
Acid ascorbic

Nhật
USP 28
10
Nước cất
Việt Nam
DĐVNIV
2.1.2. Máy móc thiết bị
- Cân phân tích Sartorius TE 214S, cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S.
- Rây 180nm, 250nm
- Chày, cối
- Máy hút ẩm.
- Thiết bị dập viên PYE UNICAM, KP2
- Máy đo độ hòa tan ERWEKA (Đức), Vankel - Varian.
17
- Máy đo độ cứng của viên ERWEKA (Đức).
- Máy đo độ mài mòn viên nén ERWKA (Đức).
- Buret, bình nón, bình định mức, pipet
2.2. Nội dung nghiên cửu:
• Ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức đến sự giải phóng
dược chất.
+ Ảnh hưỏfng của tỷ lệ 2 thành phần HPMC trong hệ cốt trương nở hòa tan
đối với khả năng kiểm soát giải phóng vitamin c trong khi tỷ lệ của dược
chất-hệ cốt được giữ nguyên.
+ Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất-hệ cốt khi giữ nguyên tỷ lệ 2 thành phần
HPMC trong hệ cốt.
+ Thay đổi tỷ lệ vit c - hệ cốt đồng thời với sự có mặt hay không có mặt một
trong hai thành phần của hệ cốt.
• Ảnh hưỏng một số yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế đến sự giải phóng
dược chất
+ So sánh khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của các mẫu giống nhau

- Dung dịch pha chỉ dùng trong 2 -3 ngày.
Định lượng các mẫu
• Nguyên tắc: Lấy chính xác lOml dung dịch chứa vitamin c cho vào
bình nón, thêm 5 giọt hồ tinh bột, 5 giọt acid acetic IM. Định lượng
bằng cách nhỏ dung dịch iod 0,1N từ buret đến khi xuất hiện màu xanh
lam bền vững.
1 ml dung dịch kali iodat 0,1N tương đương 8,806 mg ascorbic acid.
• Thực nghiệm: Do hàm lượng vitamin c trong môi tmờng hòa tan có
nồng độ rất thấp, nên dung dịch iod 0,1N dùng để định lượng phải pha
loãng 100 lần từ dung dịch iod O.IN (gọi là dd A). Sau đó chuẩn độ lại
dd A bằng dung dịch natrithiosulfat O.IN cũng được pha loãng 100 lần
(gọi là dd B). Tiến hành định lượng song song với lOml mẫu trắng.
• Xử lý kết quả:
10x(Vo - V t) dd A tương đương với 8.806 mg vitamin c
Tại thời điểm Ih:
—^Hàm lượng vitamin c giải phóng ở giờ đầu tiên:
o/.vitc=
10x(Fo-F JxM
Vq: thể tích dd A (ml) dùng trong chuẩn độ lại bằng dd B.
Vt! thể tích dd A (ml) định lượng mẫu trắng.
Vi: thể tích dd A (ml) định lượng mẫu tại thời điểm Ih.
M ; khối lượng dược chất trong viên (mg).

Trích đoạn Bàn luận;

---