BỘ Y TẼ
T RƯ Ờ NG Đ Ạ I H ỌC Dược H À N Ộ I
lỀ HOÀMG A\MH
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VI CẦU N ổ l ACYCLOVIR
TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC)
N gười hướng đẫn
Nơi thực hiện
Thời gian thực hiện
TS. Phạm Thị Minh Huệ
Bộ m ôn Bào Chế
10/2005 - 5/2006
A ơlẨO Ịcỵ
Hà Nội, 05 - 2006
J Ì Ờ 9 ( ¿ c á j i c ỷ í i
ỉỉệà)ệjệ Ảỉtoắ íttâìt iệầự, f /ỉ f/fĩ ríưưr t ô ỉ ii/itpff iff'
f/ff'f/t ỉff' <àr f / t t i y ríì r à /-ỷ.
’itff'vY ỉệpỉ t({ỉ( Ỉỉììệự /i(n/t (Kìhự t'ằ iîffif (l’a 'ifîff -íắr Iiỉtâĩ, f>nt x ỉ it
f à ự ỉn ỉ f ’i v n m í ỉ ì i í f ii:
^ ÿ î/ i , ^ Ị ị a m - i ù i t ỉ t
ffã ỉâ n ỉììtỉt ỉtffVit(ỷ íểẫiệ rầ r ỉt ì ffiíi (mi (tn Ịịọ i « s ĩ íỊỊư ỉ /tìii/t /ẵm
/ì/t/ia ỉf(Hỉt.
ỉỉw'ị em rù ity 'xhf r ỉtâ it f/iàit/t eắm r.’tt fđjt (ỉtê rár f/tu y, ff)
r ờ / ỹ ỉ / t f f r ì ỉ r i ê i t í ‘f¡ r / t ê f ĩ ã ỉ< w f ĩ i ề f f Á i^ ì ệ ỉ ỉ t t m a Ỉ f ỉ ị /Y /
e m ỉtm u i ỉ/fầ > t/i f(it ỉ ì í i m í íỉỊÔìệ ầtày.
M ( h i f/ịp Itàự <m-i xỉiệ ọ ử i i f 'ỉ rảĩit <ìtt /ứi f<!ằn ỉ/tv y iầ n y iu ỉtt
r ấ ì i f { ì i Ẩ a ỉ - J f i i r f ù ' r ^‘J í u { % ' f ù f ỉ ã f í a ự /fủ< ì, f f f f t r / ắ / e m
ỉt<ntự it ầ m ìiă m /iùc ỉ â ị t ỉfff /itửUtrỵ,
^€fWf r ù itÿ , x iii r ắ n ỉ (fit ựỉu r ĩ ì n ỉ t r ầ ỈHtti ế‘è f í ã r r ê ỉi
ỉiỉtn y êH /»ỉtícỉi ffñ ỉ/ừ ìỉ ợ iũiệ ỉần t /ị/tm í ỉf(fht,
• 'Ha ifii, ỉỉiấitfỵ .ĩ n ãm '¿00(ỉ

2. ỉ. 1. Nguyên liệu và phưcmg tiện nghiên c ứ u

18
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 18
2.2. KẾT QUẢ NGHIÊN c ú u
22
2.2.1. Xây dựng đường chuLỈn acyclovir 22
2.2.2. Thiếl kế Ihí nghiệm 24
2.2.3. Khảo sát tính chất của vi c ầu
27
2.2.4. Lựa chọn mỏ hình xử Iv số liệ u

30
2.2.5. Đánh giá ánh hưởng của các biến độc lập đến tính chất của vi cầu
32
2.2.6. Lựa chọn công thức tối ư u 40
2.3. BÀN LUẬN 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
44
CẢC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ACV;
AUC:
CMV;
CT:
DV;
EBV;
EC:
Edg;
HBS:
Acvclovir

Thời gian
Thực nghiệm
Varicella - zoster virus
; STT bảng
Ten bang
Số trang
Bảng l.I
Các sản phẩm dược bào chế ở dạng nổi đã có trèii
thị trường
8
Bang 2.1
Nguvên liệu và hoá chất
18
Bảng 2.2
Sự phụ thuộc củii mật độ quang (D) với nổng độ
(C) của ACV trong môi trường NaOH 0,1 N
22
Bảng 2.3
Sự phụ thuộc của mật độ quang (D) với nồng độ
(C) củíi ACV trone môi trường nước cất
23
Bang 2,4 Ký hiệu và các mức của bic'n độc lập
25
Bảng 2.5
Các biến phụ thuộc và điều kiện ràng buộc
25
Bảng 2.6 Các công thức thực nghiệm
26
Bảng 2.7 Hiệu suất lạo vi cầu
27

Hộ nổi đa liều. Cơ chế hoạt động của hệ nổi nhờ
sinh khí
7
Hình 1.3 Sơ đồ mô tả sự hình thành cấLi trúc vi cầu rỗng
12
Hình 2.1
Sơ đồ chế tạo vi cầu nổi ACV bằng phương pháp
bốc hơi dung môi từ nhũ tương
20
Hình 2.2
Đường chuẩn của đung dịch ACV trong NaOH
0,1N
23
Hình 2.3
Đường chuẩn cua dung dịch ACV trong
nước cất
23
Hình 2.4
Mặt đáp ảnh hưởng của tv lộ EC-Edg/ACV và
nổng độ gôm xanthan tới Yj
1 33
Hình 2.5
Mặt đáp ảnh hưởng của tỷ lệ EC-Edg/ACV và %
Aerosil tới Y4
33
Hình 2.6
Đồ thị giải phóng ACV của các công thức 4, 9, 17 34
Hình 2.7 : Đồ thị giải phóng ACV của CT3, CT4
34
Hình 2.8

ĐẶT VẤN ĐỂ
Acvclovir là một dần chất tổng hợp ciia acid nucieosid- guiinosine có tác
dụng mạnh và chụn lọc Irên các virus gây bệnh ở người bao gồm virus Herpes
simplex loại I và loại 2; các virus Varicella-Zoster, Epstien-barr và cỵtomegalo
virLLs. Ngoài m acvclovir còn có tác dụng ức chế viru.s viêm gan B. Nhiều nghiên
cứu đă chứng minh rằng acyclovir có hiệu quả tương đương hoặc mạnh hưn các
thuốc khans vinis khác với độc tính thấp hơn và tác dụng phụ nhẹ hơtì. Tuy nhiên
acycỉovir có thời gian bán thải ngán (chi từ 2 đến 3 giừ) khiến cho bệnh nhân phai
uống thuốc nhiều ỉần trong một na ày (4-6 lần), gảy nhiều phiển phức cho bệnh
nlìân. Hơn nữa sự hấp thu tliuốc qua đường tiêu hoá chậm và không hoíin toàn (sinh
khả dụng đường UỐIIÍĨ lừ í 5 đốỉi 30%). Nhằm khấc phục những nhược dié’m trên,
việc nahiên cứu để bào chế ra nhữns dạng thuốc chứa acyclovir có tác dụng kéo dài
đang là vấn đc được quan Làm.
Vi cẩu nổi acyclovir là những cốt mang thuốc nhỏ hình cầu hoặc gần cầu,
bên trong có những khoảng i’õng, tỷ trụng nhỏ hơn tv trọng dịch tiêu hoá (1,004)
nên có thể tiổì trên bề mặt dịch vị dạ dày. Dược chất được giải phóng từ từ và hấp
thu ơ đầu ruột non do đó tăní; sinh khả dụng, kéo dài thời gian tác dụng và nâng Cciü
hiệu quả diều trị của thuốc. Như vậy bào chế dạng Ihuốc vi cầu nổi chứa acỵclovir
tác dụng kéo dài là một hướng nghiên cứu có triển vọng.
Nghiên cứu này nhằm ba mục tiêu sau:
1. Bào chế được vi cíiu nổi acyclovir bằng phương pháp bốc hơi dung mồi từ
nhũ tương.
2. Khảo sát ảnh hưởng ciia một số yếu tố đến tính chất và khá nãng giải
phóng dược chất từ vi cầu.
3. Lựa chọn được công thức tối ưu để bào chế vi cầu nổi acyclovir tác dụng
kéo dài.
PHẦNI
TỔNG QUAN
1.1. HỆ NỔI (FL()ATiN(; SYSTEM) VÀ ỨNG DỤN(Ỉ ĐỂ KIKM SOÁT GIẢI
PHÓNG DƯỢC CH ÂÏ

trong đirờng tiêu hoá trong một thời gian dài vì vậy có thể duy trì giai phóng dược
chất lâu hơn.
- Những thuốc dỗ tan ở pH dạ dày nhưng lại có độ tan giảm ở trong môi
trường ruột non do pH ở đây cao hơn pH của dịch dạ dày. Ví dụ; cílc' thuốc có bản
chất là các base yếu như clüdiazcpoxid và cinnarizin.
- Những thuốc bị phân huỷ bởi môi trường pH của ruột non. Ví dụ; captopril.
- Những thuốc được hấp thu tốt nhất ở dạ dày như; albuterol, riboflavin, sắt
sulphíit.
- Những thuốc có tác dụng tại dạ dày và đoạn dầu ruột non.Ví dụ: Levodopa,
các antacid, misoprostol và các kháng sinh được sử dụng để điểu trị nhiễm
Heíicobacter pylori (tetracyclin, amoxicilin, clarithromycin) [9j.
Yang và cộng sự đã phái Iricn vicn chứii ? lớp dược chất (tetracyclin,
metronidazol và muối bismuth) có kha nâng nổi để kéo dài thời gian tác dựng củii 3
thuốc này trên vi khuẩn H-pylori, sử dụng HPMC và PEO (poiỵethylen oxide) lù
những polyme kiểm soát giải phóng dược chất, Kết quả cho thấy thời gian tác dụn2
của lctracyclin và mctronidazül dược kéo dài lừ 6 đến 8 giờ, đổng thời cũng cho thấy
ràng hệ giúp làm tăng hiệu quả điều trị [29], [9],
Cho đến nav đã có rất nhiểu dược chất đã được nghiên cứu bào chế dưới các
(lạng nổi khác nhau [9j:
Dạng bào chế:
- Viên nén: chlophenilramin maleat, theophyllin, furocemid, ciprofloxacin,
Captopril
- Viên nang: Nicardipin, furocemid, misoprostol, diazepam, propranolol
- Vi cầu: Verapamil, aspirin, griseofulvin, ketoprofen, ibuprofen
- Hạt nổi: Indomethacin, diclofenac natri, prednisolon
- Viên bao film: Cinnarizin
- Bột: Một vài thuốc có bản chất base (aluminum hỵdroxid, magnesium
Carbonat).
Tuy vậy, các dạng này thường đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao vì luôn phảỉ đảm
bảo hai tiêu chí: kiểm soát được sự giải phóng dược chất và duy trì được khả tiãQg

Xét vể cơ chế nổi, hệ nổi có thể dưực chia thành 3 dạng: hệ nổi nhờ trương nở
(hình l.la), hệ nổi do tý trọng nhỏ (vi c¿íu rỗng, hình U b ), hệ nổi nhờ sinh khí
(hình l.!c). Tuy nhiên xét về kỹ thuậl bào chế người ta chỉ chia hệ noi thàtìh hai
dạng: hệ nổi nhờ sinh khí vì\ hệ nổi không sinh khí.
Hệ nổi không sinh khí Ị9][25]
Nguvên lỉệu được sử dụng phổ biến Irons kv thuật bào chế hệ nổi không sinỉi
khí thườn Sĩ ià các hvdrocoloid, polysaccarid tỊio gcl híiy có khả nãng trươne nư Ciio.
các polyme tạo cốt như polyacrvhư, polymethacrvlíit và polystỵren.
Sheth và Tossonian đã bào chế viên nang chứa hỗn hợp dược châì và
hydrocoloid. Khi viên tiếp xúc với một íưẹmg nước vừa đủ, polyme bát dầu trương
nở tịio thành một lớp gcl ờ phíii ngoài. Kết quả là lớp gel này có khả năng kicm soát
tỷ lệ dược chất khuếch tán ra ngoài và lượng dung mòi thẩm vào trong. Ngoài ra khi
polyme trương nở tạo Ihành các bầy chứa không khí làm cho viên thuốc nổi và lớp
gel có tác dụng như một kho dự trữ giúp duy trì sự giải phóng dược chất một cách từ
từ có kiểm soát. Khi lớp gcl Irên bể mặl ían vào môi trường, lớp kế cận sẽ ngav lập
tức được hydrat hoá và hình thành lớp gel mới [9j.
Bolton và Desai đã bào chế viên nổi thcophylin với CỐL là tá dược tạo gel.
Hỗn hợp dược chất trong dẩu khoáng nhẹ được phán tán vào dung dịch gel sau đó
được đổ khuôn để hình thành viên thuốc, Dầu khoáng nhẹ có vai trò quan Irọng đối
vói kha nâng nổi của viên do nó ngăn can những bọl không khí lưu giữ Iron g lớp gel
thoát ra ngoài khi viên tiếp xúc với dịch tiêu hoá. Những bọt khí được lưu giữ trong
lớp gel làm giảm tỷ trọng viên giúp cho vieil nổi (tỷ trọng của viên chứíi 300 mg
theophyiin là 0,67). Viên này được so sánh với viôn đối cliiếu Theo - dur trong điổu
kiện in vitro và in vivo. Kết quá nahiên cứu in vitro cho thấv viên nổi có tốc độ giai
phóng được chất chậm hơn viên đối chiếu. Nghiên cứu trên người trong tình trạng
no và đói cho thấy sự có mạt của thức ãn làm tăng thời gian lưu của thuốc một cách
đáng kể, nhưng tỷ trọng của viên lại không có ảnh hưởng đến thời giíin này.Viên nổi
theophylin có thể nổi trong dẹi dày tới 24h VlI cho tốc độ giai phóníỊ dược chất hàng
định là 2 mg/ ml [10],
Nur và Zhang đã phát trien viên nổi chứa Captopril sử dụng HPMC (độ nhớt

khí CO2. Hệ này clìứa nhân giai phóng chậm dược bao quanh bởi hai lớp. Lớp trong
là lớp tạo khí chứa NíiHCO^ và acid tartaric, lớp nàv hù được phân chií.1 bởi một lớp
mùng plìỊi để tránh sự tiếp xúc trực tiếp giữa híii hoá chất. Lớp ngoài là lớp geỉ chứa
thành phần chính là polyvinyl acetLit và nhựa cánh kiến đã dược tinh chế. Khi tiếp
xúc VỚI tnôi trường hệ sẽ bị chìm một lúc trong dạ dàv rồi sau đó trương nở, khí
CO2 cíưực hình Ihành và lưu giữ trnng lớp gel làm cho vicn nổi (hình ] .2) [17].
Lớp sinh khí
Nhăn giái phóng
chậm
Lớp polyme
trương nở
B
Hỉnh 1.2. (A) Hệ nôi đa liêu. (B) Cơ chế hoạt động của hệ nối nhờ sinh khí
Dave. BS và cộng sự dã tiến hành nghiôn cứu hệ nổi chứa ranitidine
hvdroclorid với các chất tíio gel gổm: gôm guar, gôm xanthan và HPMC K4M. Níitri
bicarbonat được thêm vào với vai trò là chất tạo khí. Nghiên cứu ảnh hưởng của acid
citric và acid stearic tới khả nâng giải phóng dưực chất cho Ihấy acid citric làm tăng
lượng dược chất giải phóng trong khi acid stearic iại làm giảm giá trị này. Việc sử
dụng HPMC và chất tạo khí NaHCOì tạo nên khả năng nổi cho hệ. Kct quả nghiên
cứu cho thấy acid citric và acid stearic có ảnh hưởng chủ yếu đến tĩo (thời gian để
dược chất giái phóng được 50%), tj((, (thời gian để dược chất giải phóng được 80%)
và giá trị tương quan í’2 [15],
Năm 2002, Choi đã bào chế hạt nổi calci alginat sử dụng các chất tạo khí là
CaCOì và NaHCOì, dược chất riboflavin. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng loại và lượng
chất tạo khí sử dụng có ảnh hưởng đến kích thước, khả năng nổi, cấu trúc, hình
dạng, tốc độ giải phóng dươc chất và tác dụng hoá học của dạng thuốc. Trong hai
chất tạo khí nghiên cứu, CaCO^ có ảnh hưởng ít hơn NaHCO^ nhưng lại giúp kiểm
soát giai phóng dược chất tốt hơn. Nghiên cứu đánh giá khả nàng nổi cho thấy
những hạt không có chất lạo khí đểu chìm trung môi trường còn nhữỉiẹ hạt chứa chất
tạo khí với tỷ lệ thay ciüi từ 5:1 đếíì 1:1 đcu nổi (100%) [14],

Medicament
Alniagate Flot-Coat Antacid
(ỉaviscon Aỉumilum hvdroxvd
Magnesium carbonal
Viên nén Glíixosmithkline
1.2 . VI CẨU TÁC DỤNG KÉO DÀI
Trong các hệ thuốc TDKD, vi cầu thuộc loại hệ cốt có kích thước cỡ
micromet, được bào chế với mục đích kéo dài tác dụng hay khu trú tác dụng của
thuốc tại vùng bị bệnh hoặc vùng hấp thu tối ưu,
1.2.1. Khái niệm về vỉ cầu [1]
Vi cầu là những tiểu phân rắn hình cầu hoặc gần cáu, có kích thước từ 1 đến
1000 micromet, cấu tạo là mộl khối đồng nhất gổm dược chất và chất mang, không
có vỏ bao ngoài, giống như những cốt mang thuốc. Chất mang dùng để bào chế vi
cáu là các poỉvmc lự nhỉcn như: albumin và geliitin, các polymc tổng hợp như
polylactic, polygivcolic acid hoặc sáp, chát bổo hav các chất khác
Trong một số tài liệu, thuật ỉigữ vi cấu được dùng để chí chung hai dạng bào
chế: vi nartg (hệ màng bao micromct) và ví cốt (hệ cốt micromet).
1.2.2. Phương pháp bào chế vi cầu [22], [24]
Có rất nhiều phương pháp bào chế vi cầu như; đun chiíy, đông tụ, phun sấy,
bốc hơi duníĩ môi, đông khò, biến tính íilbumin, , Tuy nhiên, trong phạm vi đề tài
nàv chúng (ồi chỉ trình bày phương pháp bốc hơi dung mối từ nhũ tương:
^ Phương pháp bốc hoi dung mỏi từ nhũ tưoỉng
Bốc hơi dung môi từ nhũ tương líi kv thuật bào chế phát triển mạnh vào cuối
những năm 1970. Từ đó có nhiều nghiên cứu đã được tiến híitih theo nguyên lý của
phương pháp này. Đây là kỹ Ihuật bào chế dựii trên sự bốc hơi pha nội của một nhũ
tương nhờ khuấy trộn. Mặc till các bước tiến hành tương đối đưn sian nhưng có rất
nhiều vếu tố hoá Iv có thể tác dộníỊ đốti lính chất của vi cầu tạo thành.
Tuy thuộc vào bản chất của hai pha, quá trình có thổ gọi là bốc hơi dung môi
từ nhũ tương dầu-trong-nước hav nhũ tương II ước - trong-dẩu.
'*Bô'c hơi dung mói từ nhũ tương dầu trong nước

nội có chứa chất đồng dung mòi hav tạo ra pha ngoại với hai loại dung môi trong đó
một loại đóng vai trò chiết tách pha nội để đẩy nhanh quá trình phân lán dung môi
từ pha nội sang pha ngoại. Do vậy hiệu suất của quá trình được nâng lên và ngãn cản
sự hình thành và số lượng tinh thể được chất trên bé mặt vi cầu trong suốt quá trình
bốc hơi đung môi.
^ Các dung môi thường dùng làm pha nội
Sự ỉựa chọn dung môi thích hợp cho pha nội phải đáp ứng được một số yêu
cầu như độc tính thấp, không trộn lản với pha ngoại, có nhiệt độ sôi thấp hơn nhiệt
độ sôi của pha ngoại và nhiệt độ tan của dược chất trong phti ngoại. Những dung
mòi không trộn lẫn với nước nhưng có độ tan trong nước cao sẽ nhanh chóng phân
tán vào pha ngoại và cho hiệu suất vi cáu hoá cao. Dicloromethan là dung môi được
sử dụng rộng phổ biến nhất VI có nhiệt độ bay hơi thấp, khả nãng hoà tan nhiều loại
polyme. Ngoài ra các dung môi như cloroform và ethyl acetat cũng hay được sử
dụng.
c Các yếu tô của quá trình bào chế ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu.
Bào chế vi cầu bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương ỉà một kỹ
thuật tương đối đơn giản và đã được áp dụng phổ biến. Tuy nhiên trong quá trình
bào chế có rất nhiềii vếu tố hoá, lý có thể ảnh hưởng đến tính chất của vi cầu bao
gồm; độ tan của dược chất, lượng dược chất trong công thức, loại dung môi, tốc độ
khuấy, nhiệt độ, tính chẩĩ và độ nhcĩt của polvme. Hiệu quá của phương pháp phụ
thuộc chủ VCU vào lượng dược chất được lưu giữ bên trong vi cầu, vì vậy phương
pháp bốc hcíi dung môi từ nhũ tương có hiệu quá cao đối với những dược chất có độ
tan kém hoặc không tan trong pha ngOçii.
Anh hưởng của yếu tố nliư: Uic tích pha nội, tốc độ khuấy, nồng tlộ chất nhũ
hoá tới tĩiộl số tính chất của vi cầu chứa ni fe di pin (một châì ít tan trong nước) đã
được Sanscirap và Moes háo cáo trong nghiên cứu ciia họ. Khi nồng độ chất nhũ hoú
tãng lừ 0,4% đến 2,4%, đường kính vi cầu giảm từ 28,3 Ị.im xuống 12,9 i-im. Tương
tự như vậy, khi tốc khuấv tãng vi cầu tịio tliành nhỏ hơn và khoảng phân bố kích
thước cũng giảm, ớ mức Cíio củíi tốc độ khuấv và nồng độ HPMC là điều kiện tối ưu
ctio sự phân chia pha nội. Đường kính thực của vi cầu cũng giảm khi thể tích (lung

Giọt nhũ tương Sự bay hơi của Sự bay hơi củu Vi cầu
ethanoỉ dicloromethan rỗng
Hỉnh 13. Sơ đồ mô tả sự hỉnh thánh cấu trúc vi cẩu rỗng
Khi giọt nhũ tương được hình thành, sự bay hơi dung mòi được bắt đầu.
Ethanol là một dung môi thân nước do vậv sẽ khuếch tán trước tiên vào pha ngoịù.
Sự khuếch tán nhanh chóng của eihíinol tạo thành lớp hàng rào polyme ngay lại bề
mặt phân cách phii dầu - nước giữ dicloromethan ở bên trong. Khi dicloromethan
bay hơi sẽ để lại một khoang rỗng bên trong vi cầu hình thành cấu trúc vi cẩu rỗng.
Khoảng rỗng này sẽ ngay lập tức được làm đẩy bởi nước dưới áp lực giảm do sự bay
hơi của dicloromethan. Sau đó vi cẩu sẽ được lọc rửa và sấy đc đuổi dung môi còn
sót lại và đẩv nước ra khỏi khoang rỏng (hlnh 1.3).
Vi cầu rỗng sau đó được đánh giá khả nảng nổi bầng thử nghiệm in vitro. Kết
quả cho thấy vi cầu nối được trên 12h từ khi được thả vào môi trường thử nghiệm.
Lee và cộng sự đã nghiên cứu một số yếu tố có thể ảnh hưởng tới tính chất
của vi cầu rỗng chứa nhựa acrylic. Vi cầu được bào chế bằng phương pháp bốc hơi
dung môi từ nhũ tương với pha nội là hỗn hợp ba dung mòi ethanol, isopropanoỊ và
dieloromethan (tỷ lệ 8:2:5). Hiệu suất tạo vi cầu phụ íhuộc vào tốc độ phân tán của
ethanol và isopropanol vào pha ngoại. Việc Ihồm isopropiinol đã củi thiện hiệu suất
tạo vi cầu. Nghiên cứu được tiến hành với nhiều dược chất có tính chất hoá lý khác
nhau. Với dược chất ít tan trong dicloromethan nhưng lại tan nhiều trong nước và
trong hỗn hợp ethanol - isopropanol, tv lộ vi cầu hoá thu được là thấp nhấl. Tốc độ
giải phóng dược chìú từ vi cẩu phụ thuộc nhiều vào tính chát và độ lan của dược chất
trong mỏi trường thử hok tan [19].
El-Kamel và cộng sự cũng đã phát triển vi cầu nổi ketoprofen bằng phương
pháp bốc hưi dung mồi từ nhũ tương. Tá dược kéo dài tíic dụng được lựa chọn là hỗn
hợp Eudrtigit SIOO và Eudríigit RL với những tỷ iệ khác nhau. Vi cầu clirợc lạo thành
có kha nẼing nổi và trơn chay tốt. Lượng dược chất được vi cầu hoá giảm khi tăng
Eudragit RL, và cồníỉ thức cho hiệu suất vi cầu hoá và tốc dộ giải phónẹ tốt nhất là
công thức có tv lộ Eudragil s 100 : Eudragií RL bằng l;ỉ [9],
1.3. VÀI NÉT VỂ ACYCLOVIR [3], [4], [11], [211, [30J

triphosphat - chất cuối cùng có tác dụng ức chế các men polymerase DNA của virus.
Acylovir triphosphat dược thu nhận vào DNA virus và tác động như ỉà nhánh cuối
cùng vì trong cấu tạo củíi nó khống có nhóm 3' hydroxy, và do vậy làm giáii đoạn
quá trình tổng hợp DNA của virus. Acyclovir ức chế tống hợp DNA và sự nhân lên
cùa virus mà khổng anh huởng đến chuyến hoá củii tố bào bình thường.
1.3.4. Dược động học
* Sinh khả dụng theo đường uống của ACV thấp chỉ khoáng 20% (15-30%).
Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt được sau khi uốníĩ là 1,5-2 giờ, tiêm tĩnh mạch sau 1 giờ,
* Phân bố: ACV phân bố rộn2 trons dịch cư the Vci các cơ quan như não,
phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch um đạo, nước mắt, Licn kết vói
protein hu vết tương Ihấp (9-33%).
Chuyển hoá và thải trừ:
Phần lớn thuốc được Ihải trừ qun thận dưới dạng không hiến đổi. Chất
chuyến hoá duv nhất có tác dụng của ACV !à 9-carboxvmclhylguanin, chiếm
khoảng 10-15% liều dùng.
- Thời giíin bán thải nííắti: tị,2 = 2-3 giờ ở trẻ em > i tuổi vù người lứn, ư trỏ
sơ sinh [à 4 giờ và ở bệnh nhân suv thận mãn tính là 19,5 giờ.
1.3.5. Chỉ định và điều trị
Điều trị khởi đầu và dự phòng tái nhiễm HSV-1 và HSV-2 ơ da và niêm
mạc, viêm não HSV,
- Điều trị nhiễm HBV cấp tính ở mát và viêm phổi ở người lớn.
- Điểu írị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Điều trị thuỷ đậu xuất huyết, thuỷ đậu ở người suy giảm miễn dịch, thuỷ
đậu ở trẻ sơ sinh.
1.3.6. Chống chỉ định
Chống chỉ định cho những bệnh nhân mãn cảm thuốc.
1.3.7. Thận trọng
- Thận trọng với hệnh nhân suv thận, phụ nữ có thai, cho con bú.
- Tiêm truyền tĩnh mạch chậm để tránh kết tủa ACV trong thận,

phóng đirợc 40%, sau 6h giải phóng được 50%, 8h gicii phốníí được 75% và sau 12h
siải phóng được 95% [28J.
*Vi nang
Chcu. SJ và cộng sự đã bào chế vi nang ACV TDKD bằng phương pháp bốc
hơi dung môi từ nhũ tương với chất mang là EC, dung mồi hoà tan là dicloromethiin
[13], Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả nãng giải phóng
dược chất từ vi nang như: ctộ nhớt của EC (45, 100 cps), tỷ lệ CH^CỈị/EC (15/1,
20/ 1) cho kết quả như sau:
- Độ nhớt của EC tâng khả nâng giải phóng dược chất tãng.
- Tỷ lệ EC/ACV tâng, kha năng giai phóng dược chất giảm.
- Tỷ lệ CH2CK/EC tăng, khả năng giải phóng dược chẩt tăng.
Nguycn Thị Hồng cũng đã tic'n hành một nghiên cứu tương tự, bào chế vi
níing acyclovir với chẩt mang ethylcellulose bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ
nhũ tương, dung môi hoà tan [à dicloromethan. Aerosil được thêm vào để chống
dính giữa các vi nang và chống bám dính vào cánh khuấy. Ảnh hưởng của bíi biến
độc lập bao gồm: tỷ lệ ACV/EC, Ihc tích dicloromcthíin và % chất độn Aerosil đến
hiệu suất tạo vi nang, tv lệ vi nang hoá và khả nãng giải phóng dược chất lừ vi nang
acyclovir TDKD đã được nghiên cứu. Kết qua nghiên cứu;
- Khả nâng giải phóng dược chất và tỷ lệ vi cầu hoá tãng khi tãng tỷ lộ ACV/
EC nhưng hiệu suấl lại giảm.
- Thêm Aerosil làm täng giải phóng dược chất nhưng ảnh hirỏng của chất độn
này đến hiệu .suất tạo vi nang và tỷ lệ dược chất được vi nang hoá lại khá phức tạp.
- Khi thể tích dicloromethan tãng hiệu suất tạo vi nang, tỷ ỉộ vi nang hoá và
% dược chất giải phóng sau mỗi giờ đcu giảm [6].
*Vi cầu nổi [26]:
Supíipon Ponsuwanapha đã nghiên cứu bào chê' vi cầu nổi ACV tác dụng kéo
dài bằng phưưng pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Polyme kiểm soát tác dụng
được lựa chọn là Eudragit SIOO, hệ dung môi pha nội bao gồm ba đung môi với tỷ lệ
ethanol ; isopropanol : dieloromethan = 8:2:5. Vi cầu đã được nghiên cứu về kích
thước, khả năng giải phóng dược chất và khả năng nổi. Kết quả nghiên cứu:

người.
PHẦN II
THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2
.
1
. NÍỈUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu
*Nguvên liêu và hoá chất
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu vờ hoá chất
Nguyên vật Uệii
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn chất lượng
Acyclovir
Trung Quốc
BP 2000
Ethyl cellulosc lOcps
Trung Quốc USP 24
Eudragit LIOO Đức
BP 98
Aerosil
Anh
BP98
Dicloromethan
ỉ
Trung Quốc TKHH
Ethanol Viột Nam
DĐVN 111
Gòm xanthiin
Trung Quốc Eur Ph 2000