p
BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

Ó

m
TRỊNH THỊ LINH
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
GLYCERYL TRINITRAT TÁC DỤNG KÉO DÀI
■
VỚI TÁ DƯỢC CARBOPOL
■
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 2001-2006)
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Hải
ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược.
Thời gian: Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006.
HẦ NỘI, THÁNG 5,2006
m
ùi. 'i.
£ è i e ỏ M L đ n .
Çîniiiil^ iu tít th òi (fian ítọe tậfỊ từi thựe Irìĩíi khÓ€L Iníịn tồ i ĩtã nhận,
đứăe ưŨL nhiều. ằjỊ ạiủup, ũà. đệnụ. úiỀễL eÁ ụ. nụhĩa từ thầụ. ạicL đÌMh
ÚỈL bụn bè.
Çîêi æùt bàự. tả Íồ4tạ. biA ổn, ehÒM. tpiành ữă »Mí iÁe. n h ấ t tối Çîiîjtt i l
OỈjạnjụỉn^ĩhẨMjnh 'TCái^ nạưồi ihầụ, đ ă tẵ^ựA UỂfL du t dẮl, ehi búú^ OÀ
hưâếtạ, dẫềt tói hjûiuL thành UhÓ€L luủtt nàụ,.
Çî èi xi n, e h ă tt í h ăn h eẩm. ổ*t ÇĩhẨ^Ja i l QííjỊfẪtựễjn. ' ^hi Çîfinh Man,
n g itò ì đjã luồ*L đ ệề tợ . o iỀ tt g iú fb ds^ ỈÂi ím * tg . utJờl th à i qJu uL ạí£L.
^ ồ i etutg. XÙI ụửi lề i eảwt ốtL tầ i (Ban ạiÓLm. kiêiL cÙMtjq. eáe. thầụ, eà

13
1.2.5. Các đặc tính khác
15
1.3. PVP và sự tạo phức với carbopol 15
1.4. Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế
1.4.1. Vài nét về glyceryl trinitrat
16
1.4.2. Một số dạng bào chế glyceryl trinitrat
19
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 21
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
22
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ glyceryl
trinitrat và diện tích pic 24
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên đối chiếu Nitromint có
trên thị trường 25
2.2.3. Nghiên cứu bào chế viên glyceryl trinitrat

27
2.2.4. Đánh giá các yếu tố ảnh hưcmg từ khả năng giải phóng glyceryl trinitrat
của viên 28
2.2.5. Lựa chọn công thức 34
PHẦN 3 : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
1. Kết luận 36
2. Đề xuất 36
TÀI LIỆU THAM KHẢO
37
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

chế, glyceryl trinitrat ngày nay còn được biết đến với vai trò là một thuốc có
tác dụng giãn mạch mạnh được sử dụng để điều trị đau thắt ngực và suy tim
sung huyết. Tuy nhiên, thuốc có thcd gian bán thải ngắn, tác dụng chỉ kéo dài
30 phút, vì vậy khi dùng thuốc ở dạng quy ước thì phải dùng nhiều lần trong
ngày gây phiền phức cho người bệnh, bên cạnh đó nồng độ thuốc trong máu
thất thường có thể gây ra các tác dụng không mong muốn.
Chính vì vậy, cải tiến dạng thuốc quy ước của glyceryl trinitrat nhằm khắc
phục các nhược điểm và cải thiện hiệu quả điều trị trên cơ sở điều chỉnh sự
giải phóng dược chất trên dạng thuốc TDKD là một yêu cầu hết sức cần thiết
trong thực tế điều trị. Để đáp ứng nhu cầu đó, trên thế giới đã có nhiều nghiên
cứu và cho ra đời nhiều chế phẩm glyceryl tiinitrat TDKD, hiện nay trong
nước cũng đã có những cơ sở sản xuất chế phẩm này như: công ty Dược phẩm
Thanh hóa, công ty Dược phẩm Vĩnh Phúc Với mục đích phát triển và làm
phong phú thêm dạng thuốc glyceryl trinitrat TDKD, chúng tôi thực hiện đề
tài "Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat TDKD với tá dược
carbopol** với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trỉnitrat TDKD bằng phương
pháp xát hạt ướt.
2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược carbopol tới sự giải phóng dược
chất từ cốt
3. Xây dựng công thức tối ưu để bào chế viên nén glyceryl trìnitrat
TDKD với tá dược carbopol 934.
PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về thuốc TDKD
1.1.1. Khái niệm [6] [9] [10]
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong
khoảng thời gian dài với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác
dụng phụ của thuốc và giảm bớt số lần dùng thuốc cho ngưòi bệnh.
Một dạng thuốc uống TDKD lý tưởng là một dạng thuốc phân liều được

tác dụng điều trị của thuốc so với các dạng thuốc quy ước, sự tăng cường tác
dụng điều trị đó tạo ra các ưu điểm lớn của dạng thuốc như:
- Bệnh nhân dễ chấp nhận do giảm được số lần dùng thuốc, giảm phiền
phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của ngưòd
bệnh.
- Lượng dược chất được đưa vào cơ thể ít hơn so với các dạng thuốc quy
ước và vì thế:
+ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ kích ứng tại chỗ.
+ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ toàn thân,
+ Thích hợp vói các trường hợp điều trị bệnh mãn tính.
+ Giảm thiểu sự tích lũy thuốc khi sử dụng dài ngày.
- Tăng cường hiệu lực điều trị do:
+ Chữa trị hoặc kiểm soát tình trạng bệnh tốt.
+ Tăng cường kiểm soát tình trạng người bệnh, ví dụ: giảm sự dao động
mức nồng độ dược chất.
+ Tăng sinh khả dụng của các thuốc.
+ Thu được các tác dụng đặc biệt, ví dụ: aspirin tác dụng kéo dài uống
vào buổi tối để loại bỏ chứng viêm khớp vào buổi sáng hôm sau (Bào chế thời
khắc chronopharmaceutics)
- Kinh tế hơn.
* Nhược điểm:
- Nếu có hiện tưcmg ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì
không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Chỉ có một số rất ít dược chất điều chế được dưới dạng thuốc TDKD.
1.1.4. Một sô' hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống và cơ chế giải
phóng dược chất [6] [9]
Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường sử dụng
thích hợp nhất và được chú ý nhiều do có nhiều thuận lợi như: người bệnh
chấp nhận dễ dàng, đưòfng sử dụng tưcíng đối an toàn so với các đường sử

Để thuận lợi trong việc nghiên cứu hệ, phương trình (1) thường được đofn
giản hoá thành phương trình:
Q = (2)
Trong đó: k = [DeặA - sCs)Cs ì (3)
Vì k là hằng số, do đó nếu sự giải phóng dược chất khỏi hệ là do quá trình
khuếch tán quyết định thì đồ thị biểu diễn lượng dược chất giải phóng theo
căn bậc hai của thời gian sẽ là một đường thẳng. Tốc độ giải phóng dược chất
từ các dạng này khồng tuân theo động học bậc 0 vì nó giảm theo thời gian,
nhưng điều này có thể được ứng dụng để điều chỉnh sự giải phóng dược chất
để đạt tưcíng đương về phương diện lâm sàng với nhiều loại dược chất khác
nhau. Từ phưoíig trình (1) có thể nhận thấy một số vấn đề cần chấp nhận như:
- Trong quá trình giải phóng, trạng thái giả ổn định được duy trì.
- A »Cs, có nghĩa là lượng chất tan luôn dư.
- c = 0 trong dung dịch tại mọi thòi điểm (điều kiện sink lý tưởng).
- Các tiểu phân dược chất nhỏ hơn nhiều so vói lỗ xốp của hệ cốt.
- Hệ số khuếch tán duy trì hằng định.
- Không có tương tác giữa dược chất
Dược chất phân tán trong hệ polyme
Phần polyme đã giải phóng dược chất
Thòi điểm ban đầu Thời điểm t
Hình 1.1; Hệ cốt trơ khuếch tán
Hình (1) miêu tả mô hình vật lý của một hệ cốt. Trong mô hình này có thể
thấy là trước hết các dược chất được hoà tan từ lớp bề mặt của hệ, tiếp theo khi
lớp đó đã hết dược chất thì lớp tiếp theo bắt đầu được giải phóng do hoà tan và
khuếch tán qua lớp cốt vào môi trường xung quanh.
Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất:
+ Lực nén (độ xốp).
+ Tỷ lệ dược chất và tá dược tạo cốt.
+ Bản chất và lượng dung môi xát hạt.
+ Kích thước viên.

chất với các tá dược tạo cốt sau đó dập hỗn hợp tạo thành viên. Trong trường
hợp sử dụng cốt loại chất béo, dược chất thường được phân tán trong khối cốt
nóng chảy, sau đó được để cho nguội, tạo hạt, tiếp theo hạt được dập thành
viên.
b. Các hệ màng bao
- Hệ màng bao khuếch tán
Trong hệ này nhân chứa dược chất được bao bằng một polyme không tan
trong nước. Khi sử dụng, dược chất sẽ phân bố vào trong lớp màng bao và từ
đó khuếch tán vào lớp dịch bao quanh tiểu phân. Sự giải phóng dược chất
khỏi hệ loại này được miêu tả bằng phương trình định luật khuếch tán thứ
nhất của Fick:
j = - £ Ể £ jl (5 )
dx
Trong đó:
J: là tốc độ thấm dược chất qua một đơn vị diện tích màng bao trong một
đơn vị thời gian theo hướng nồng độ dược chất giảm
D: là hệ số khuếch tán của dược chất trong màng (diện tích/thời gian)
dC^/dx: là sự thay đổi nồng độ của dược chất trong màng bao qua một
khoảng X.
Khả năng giải phóng dược chất còn được diễn tả dưới dạng phổ biến hơn,
đó là khi bao nhân chứa dược chất bằng một màng bao không tan trong nước,
dược chất phải khuếch tán trong màng và từ đó khuếch tán vào môi trường
xung quanh, tốc độ giải phóng dM/dt diễn tả bằng phuofng trình:
dM/dt = ADKAC/i (6)
Trong đó:
A : là diện tích khuếch tán
D : là hệ số khuếch tán
K : là hệ số phân bố của dược chất giữa màng bao và nhân dược chất
1 : là chiều dài khuếch tán (độ dày của lớp màng bao)
AC: là chênh lệch nồng độ hoạt chất giữa hai bề mặt màng.

cellulose
Khi nguyên liệu bao được hoà tan, tất cả các dược chất phía trong sẵn
sàng hoà tan và được giải phóng để được hấp thu. Vì vậy, dược chất giải
phóng có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh độ dày và độ tan của lớp
màng bao. Độ dày lớp màng bao có thể điều chỉnh từ mức nhỏ hofn 1 mcm
đến 200 mcm bằng cách thay đổi lượng nguyên liệu bao từ 3 đến 30% tổng
khối lượng nhân bao. Các tiểu phân được bao có thể được dập trực tiếp thành
viên hoặc đóng trong nang.
: Dược chất.
: Màng bao hòa tan.
Hình 1.2: Hệ kiểm soát giải phóng bằng màng bao hòa tan
- Hệ màng bao thẩm thấu
Bản chất của hệ loại này là khả năng của dung dịch dược chất phía trong
viên lôi cuốn nước qua màng bán thấm nhờ áp suất thẩm thấu. Viên sẽ hút
dịch vói tốc độ hằng định xác định bỏi tính thấm của màng và bằng áp lực
thẩm thấu của công thức nhân. Vì dung dịch dược chất chỉ được chứa trong
một thể tích giới hạn, nó sẽ được bơm ra khỏi viên hoặc tiểu phân qua lỗ nhỏ
trên lớp bao với tốc độ được kiểm soát phù hợp với thể tích chiếm chỗ của nó.
Tốc độ giải phóng sẽ giảm theo đường parabol xuống đến 0 khi nồng độ
xuống dưới mức bão hoà.
Miệng giải phóng
Hình 1.3: Hệ kiểm soát giải phóng bằng áp suất thẩm thấu
Hình (1.3) biểu thị một viên được bao một lớp màng bán thấm có chứa lỗ
nhỏ, áp suất thẩm thấu có thể được sử dụng làm lực định hướng để tạo ra sự
giải phóng dược chất hằng định, màng sẽ cho nước thấm qua một cách tự do
nhưng không cho các dược chất thấm.
ưu điểm của hệ thẩm thấu là nó chỉ bị ảnh hưởng bởi áp suất thẩm thấu
mà không bị ảnh hưởng bởi môi trường. Tốc độ giải phóng dược chất có thể
được dự đoán một cách chính xác mà không cần xét tói pH đường tiêu hoá.
1.2. Vài nét về tá dược carbopol [7] [13]

Carbopol hydrat hóa khi có mặt của nước, các nhóm acid carboxylic trong
phân tử có thể phân ly trong môi trường nước. Khi đó điện tích âm trên phần
mạch chính của polyme đẩy nhau gây giãn nở polyme mạnh, sự giãn nở và
tính ưa nước tạo cho nó 3 ứng dụng chính trong bào chế:
- Tác nhân làm tăng độ nhớt
- Tác nhân treo.
- Tác nhân nhũ hóa trong bào chế nhũ tưcỉng D/N, vói mục đích này
carbomer được trung hoà với natri hydroxid và một phần với một amin chuỗi
dài như stearyl amin.
Với vai trò là tác nhân treo hay tác nhân làm tăng độ nhớt, carbomer được
sử dụng chủ yếu ở dạng bào chế lỏng hoặc bán rắn, bao gồm kem, gel, thuốc
mỡ carbomer cũng được dùng trong mỹ phẩm.
Với dạng bào chế viên nén, carbomer được sử dụng làm tá dược dính ướt
hoặc khô và tá dược kiểm soát tốc độ giải phóng. Nồng độ carbomer dùng làm
tá dược dính trong bào chế viên nén là 5 -10%.
Trong quá trình tạo hạt ướt, người ta sử dụng nước hoặc hỗn hợp cồn/
nước. Carbomer trở nên dính khi ở trạng thái ẩm, điều này gây khó khăn khi
tạo khối ẩm, để giảm dính carbomer người ta thêm vào khối ẩm một cation
nào đó, các dung dịch AICI3, CaCl2 ,, NaCl, KCl, MgCl2 thường được sử dụng.
Hiệu quả giảm dính của chất điện giải không chỉ phụ thuộc vào loại chất điện
giải sử dụng mà còn phụ thuộc vào hàm lượng carbomer, và hàm lượng
carbomer tối đa để phối hợp thành công vói hỗn hợp là 55%. Nồng độ tối
thiểu chất điện giải cần để giảm dính tới 0,45 N (Newston) được thể hiện ở
hình 1.4.
Oo
Sỉ
I
4 . 0
3 .0 -
2 .0 -

Dung dịch gel được trung hòa sẽ nhớt hơn ở pH 6 -11, độ nhớt sẽ giảm đi
đáng kể ở pH <3 hoặc >12 hoặc có sự có mặt của các chất điện giải mạnh, gel
sẽ mất đi một cách nhanh chóng dưới ánh sáng tử ngoại tuy nhiên có thể giảm
thiểu bằng cách thêm một chất chống oxy hóa thích hợp.
1.3. PVP và sự tạo phức với carbopol
Carbopol có khả năng tạo phức với tất cả các PVP, trong đó sự tạo phức
giữa carbopol và PVP K90 là nổi bật và có ý nghĩa nhất. Lượng tối đa
carbopol - PVP K32 khô và tinh khiết tạo phức đạt được ở tỷ lệ khối lượng
1:1. Tuy nhiên, nồng độ carbopol lại có mối liên hệ tuyến tính với lượng
carbopol - PVP K90 được tạo phức. Tăng nồng độ carbopol sẽ làm tăng pH
nhưng lại làm tăng khả năng tạo phức của carbopol - PVP K90.
Dịch lọc của phức carbopol - PVP K90 có tỷ trọng biểu kiến thấp nhất và
phổ IR của nó tương tự với phổ của PVP K90 tinh khiết, điều đó chỉ ra rằng
toàn bộ carbopol đã phản ứng vói PVP K90.
Thí nghiệm cho thấy rằng: các đĩa trộn tự nhiên hỗn hợp carbopol - PVP
K90 trương phồng từ từ và đạt tối đa sau 20 - 30 giờ, trong khi đó các đĩa phức
rắn tnlcfng phồng nhanh và đạt tối đa trong vòng 20 giờ. Độ dính cũng có liên
hệ trực tiếp tói hàm lượng carbopol, tuy nhiên độ dính của phức rắn carbopol -
PVP K90 thấp hơn so vói hỗn hợp bột trộn tự nhiên của các polyme tinh khiết.
1.4. Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế
1.4.1. Vài nét về glyceryl trìnỉtrat [2] [12]
Công thức cấu tạo
* Công thức phân tử : C3 H5N 3 O9 .
* Khối lượng phân tử : 227,09.
* Tên khoa học : 1,2,3 - Propanetriol trinitrat.
Glyceryl trinitrat.
Tính chất lý hóa
Dạng dầu lỏng màu vàng nhạt, vị ngọt. Phát nổ nhanh khi bị làm nóng
hay va chạm mạnh. Kết tinh dưới 2 dạng: dạng không bền và dạng ổn định.
Bắt đầu bị phân huỷ ở 50 - 60°c, bay hoi đáng kể ở 100°c, tách Nitro dạng hoi

hoàn phổi như vậy làm giảm các dấu hiệu ứ máu, với liều thích hợp làm giảm
hậu gánh tạo điều kiện cho tim tống máu tốt hofn, tăng thể tích tâm thu và
cung lượng tim.
Tác dụng không mong muốn
- Giãn mạch ngoại vi làm da bừng đỏ nhất là ở ngực và mặt, giãn các
mạch trong mắt dễ gây tăng tiết dịch và làm tăng nhãn áp, giãn các mạch
trong não có thể gây tăng áp lực nội sọ và làm đau đầu.
- Hạ huyết áp thế đứng, choáng váng, chóng mặt hay xảy ra khi dùng
thuốc cho những người bệnh có huyết áp đã thấp, ngưòi cao tuổi.
- Có thể nổi ban, viêm da tróc vảy, rối loạn tiêu hóa.
- Vcfí liều cao hơn liều điều trị có thể có Hemoglobin máu do thuốc oxy
hóa của huyết cầu tố thành làm cho huyết cầu tố không vận chuyển
được oxy.
Chỉ định
- Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực
- Điều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác)
- Trong nhồi máu cơ tim cấp (chỉ định này gần đây đang được cân nhắc)
Chống chỉ định
- Huyết áp thấp, trụy tim mạch.
- Thiếu máu nặng.
- Tăng áp lực nội sọ do chấn thưoỉng đầu hoặc xuất huyết não.
- Nhồi máu cơ tim thất phải.
- Hẹp van động mạch chủ, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.
- Viêm màng ngoài tim co thắt.
- Dị ứng với các nitrat hữu cơ.
- Glocom góc đóng.
Thận trọng
- Hạ huyết áp thế đứng và đau đầu ở một số bệnh nhân.
- Khi dùng liều cao không nên dừng đột ngột
- Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, cường

Dạng phun:
+ Nitrolingual phun 0,4 mgAần, lọ 12 và 14 g.
Dạng tiêm:
+ Lenitral Inj 3mg và 15 mg - Tedis.
Dạng miếng thuốc dán vào da:
+ Nitroderm TTS - Novartis (Mỹ)