BÔ Y TE
TRÜÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI
*******
******* *

PHAM MÂU THÜGNG

NGHIÊN CLTU TÔNG HOP MOT SO (3-AMINOCETON
VÀ SO BÔ THÂM DÔ TÂC DUNG SINH HOC
( KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUÜC SÎ KHOÂ 1998 - 2003)

Ngu'oi hirông dân

: TS. Giang Thi Son
ThS. Vàn Thi Mÿ Hue
Noi thuc hiên
: Bô mon hoâ hùu co
Thôi gian thuc hiên : 3/2003 - 5/2003


M è i e a tti é n

Obin elw pliép ern ïtao’e hùq to louq luet on ehau thùnh allât toi êe thạ} eo qiâo
ïtâ daq do ó qiâp do em trou y suot uhuuq neim thânqi aqjoi iluoi mâi tvuonq
1.3 Câc phuong phâp tong hop p-Aminoceton............................................................5
1.3.1 Câc phuomg phâp chung.........................................................................................5
1.3.2 Tong hop (3-Aminoceton tùBase Azomethin và ceton........................................
tham cô Ha linh dông..................................................................................................... 6
1.4 Tînh chat cüa P-Aminoceton................................................................................ 13
PHAN II: THl/C NGHIÊM VÀ KET QUÂ....................................................................15
2.1 Nguyên lieu và phuong phâp nghiên cüru.............................................................15
2.1.1 Phuong phâp nghiên cûu..................................................................................... 15
2.1.2 Nguyên lieu, hoâ chat, dung eu...........................................................................15
2.2 Thuc nghiêm, két quâ và nhân x é t.....................................................................17
2.2.1 Tong hop Base Azomethin trung gian .............................................................. 17
2.2.2 Tong hop /3-Aminoceton.......................................................................................19


2.2.3 Kiern tra câu truc câc fi-aminoceton và câc azomethin tong hop âuoc........... 22
2.2.4 Sa bô thâm dô tac dung sinh hoc cüa mot so........................................................
P-Aminoceton tong hop âitoc.......................................................................................28
2.2.5 Nhân xét két quâ và bàn luân.............................................................................. 30
PHÂN 3. KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT.............................................................................. 33
3.1 Vê tong hop hoâ hoc................................................................................................ 33
3.1.1 Két quâ tong hop....................................................................................................33
3.1.2. Dà kiêm tra câu truc câc chat tong hop âuoc:................................................... 33
3.2 Vê thur tac dung sinh hoc.........................................................................................33
Phu lue


DAT VAN DE
Hop chat P-aminoceton là mot hop chat cô câu truc da dang và tac dung
sinh hoc phong phü. Hop chat P-aminoceton làn dàu tien duoc tong hop vào nâm
1868 [5, 7], tù dô dén nay nhiêu công trînh nghiên cüu cüa câc nhà khoa hoc


cụ tõc dung gõy tờ bộ mõt gõp 10 lõn cocain duoc dựng lm thuục gõy tờ tai
chụ trong lõm sng nhung cụ nhuoc diộm l dụ dục cao .
1.2.2 Tõc dung lờn quõ trinh tao mõu.
Nõm 1966 Thiele (Anh) d tong hop duoc mot dõy p-aminoceton cụ
cụng thỹc:[5]
O

CH3 OH

2


R = - H, -OH, -OCH3 ,-CH3 , -N 02 thé lân 1 hoâc nhiêu lân.
Tâc giâ dâ nghiên cuu và rut ra kê't luân vôi câc dân chat cô câu truc
nhu trên cô tâc dung lên quâ trinh tao mâu. Dâc biêt cô gôc R = -OCH3 dâ
duoc dùng trong diêu tri vôi tên biêt duoc là Ilotamen [5, 20].
1.2.3 Tâc dung chông loan nhip tint [5]
Nâm 1952, Wright và Lincoln dâ tong hop duoc câc [3-aminoceton cô
công thuc:
O
R -O

R

” C - C - CH2 - N(CH3)2
O-

-R


R, = -H, R2, R3 = -CH3 cô tâc dung an thân manh nhât.
Nhiéu hop chat cô câu truc P-aminoceton duoc tim thây trong câc thuôc
thân kinh và tâm thân [16].
1.2.5 Tâc dung khâng khuan.
PN. Gordon và công su phât hiên thây tâc dung khâng khuan cüa mot sô
P-aminoceton kiëu:
O

RI = aliphatic, vông thom hoâc di vông.
Phalicain ngoài tâc dung gây tê côn cô tâc dung khâng khuan (tu câu
vàng và truc khuân duong ruôt) [ 13]
1.2.6 Tâc dung chong co thât [5]
Nâm 1942 khi tong hop P-aminoceton dân chat cüa isoquinolin dâ
hydro hôa

R = -C6H5

hoâc
O

4


C- Mannich nhân thây câc dân chat này cô tâc dung chông co thât manh gâp 2
lân papaverin
Ngoài ra côn mot sô dân chat khâc cô câu truc (3-Aminoceton côn cô
tâc dung khâng nâm, khâng histamin và mot sô llnh vue khâc: Trong son bâo
vê kim loai, phân tfch kim loai chuyën tiép [9].
Vî câc hop chât P-aminoceton cô tâc dung sinh hoc rât phong phü nhu
trên dâ trinh bày nên viêc nghiên cuu câc hop chât này là mot viêc cân thiet.

Tự hop chat tham cụ nhụm methvl hoat dụng voi hap chat azo.
Ar, - N=N - Ar2 + H3C - Ar3--------- Ar, - N=CH - Ar, + Ar2 - NH2

Han chộ: Hiờu suõt thõp, phõn ựng nhiờt dụ cao.

6


*)

Ngirng tu hap chat nitroso tham vôi câc hap chat tham cô nhôm methvl

hoat dông.
Ar, - N=0 + H3C - Ar2 ~ - — ► Ar, - N = CH - Ar,
xt
1
*)
Khir hôa Nitril cô xüc tâc Ni. Pt.
H2/Ni,Pt
R - C = N --------► R - CH = NH
100oc -NH, (+III)

(III)
2 ► R - CH? - NH,

H
R - CH = N - CH2 - R ---- —► (RCH2)2NH
Han chë: Dé tao ra sân phâm phu là amin bâc 2, 3.
*)




0

Q ^o
_
H
OH
OH H
\ || / \ i
châm
[ |®
H+
|
U
-H20
R - C + : N - R *=^R - Ç - N - R
»R - C - R - R — ^ R - CH=NH - R
I
I
AN
I I
| |
H
H
H H
h
H
Khâ nàng và toc dô phân üng ngirng tu aldehyd và amin phu thuôc vào
câc diéu kiên khâc nhau.

giâm khâ nâng và toc dô phân üng công hop âi nhân.

8


Phõn ỹùùg xõy ra qua hai giai doan vụi co chộ khõc nhau, nờn toc dụ
phõn ung phu thuục vo toc dụ cua hai giai doan, hiờu suõt cua phõn ung phu
thuục phỹc tap vo bõn chõt v vi tri cua nhụm thộ trờn cõc gục hydrocarbon
cỷa aldehyd v amin. Ngoi ra cụn cụ hiờu ỹng khụng gian gõy ra bụi nhụm
thộ cỹng cụ vai trụ quan trong.
b)

Yộu tụ xỹc tõc: Phõn ỹng cụ thộ tiộn hnh vụi xỹc tõc acid, base hoõc

khụng cn xỹc tõc.
+ Co chộ phõn ỹng vụi xỹc tõc acid.
\

â

\

â

\ â

/C = O + H ------ /: = O H ---- + ) c - OH
\â
.
I â

c)

Mot sụ yộu tụ õnh huụng khõc [5].

+

Tv lờ cõc chõt tham gia phõn ỹng

9


Nëu phân üng du aldehyd së xây ra phân üng oxy hoâ tao acid.
RCHO [Q] ►RCOOH
Nëu aldehyd cô gôc tham là di vong hoâc da vông ngung tu së tao thành
hop chat cao phân tu.
Khi du amin së tao ra câc sân phâm:
R - NH -SH

+

O f CH - R,

R -N H -jH
+

-H?0
R-NH\
— 2—►
V :h - r
R -N H ^


10


*)

Co chộ phõn ỹng: L phõn ring cụng hop ai nhõn (AN) vo liờn kột dụi

cua Azomethin biởu diởn nhu sau:

\ Đâ
/C L % - +

CH2- C- Ar
I
II
H O

chõm
I đ
t-f+
I I
' - C - N - --H > - ầ - N - H
|
nhanh
\
CH2 - C - Ar
CH2 - C - Ar

*)

Cõc yộu tụ õnh huụng dộn su phõn eue cỷa liờn kột imin
a)

=N-

Gục R trong phõn tir aldehyd
Khi gục R l alkyl do cụ hiờu ỹng +1, cõc gục alkyl sở lm giu mõt dụ

diờn tu trờn nguyờn tỷ carbon, cõn trụ su tan cụng õi nhõn, do võy cõn tro phõn
ỹ'ng õi nhõn . Mõt khõc gục alkyl sở tao Azomethin v |3-Aminoceton khụng
bờn do dụ ta chợ xột dộn R l gục thom.
Khi R l gục thom do cụ su giõi to diờn tu nờn dõ gụp phn vo su bộn
hoõ v tõng dụ phõn eue cỹa liờn kột imin do võy tõng khõ nõng v toc dụ
phõn ỹng hon khi R l alkyl.
Khi trờn nhõn thom cụ nhụm thộ loai I: alkyl, -OR, -OH, _NH2 , -NHR.
Do cụ hiờu ỹng +1 hoõc +M lm tõng mõt dụ diờn tu vụng thom, lm gim khõ
nõng giõi to diờn tir cỷa liờn kột imin. Mõt dụ diờn tir trờn nguyờn tu carbonimin sở cao hon so vụi gục thom khụng cụ nhụm thộ nờn lm giõm khõ nõng
v toc dụ phõn ỹng.

11


Nguỗfc lai khi trờn nhõn tham cụ nhụm thở loai II: -N 02 , -S02, -COOH.
Do hiờu ỹng -I, -M lm giõm mõt dụ diờn tỹ cỹa vụng tham, tõng su phõn eue
cỷa liờn kởt imin lm tõng khõ nõng v toc dụ phõn ỹng.
b)

Gục R cỹa amin
Khi R l gục tham, lm bờn hoõ Azomethin v (3-Aminoceton. Khi trờn



tỹ carbon v nguyờn tỹ oxy do võy liờn kởt

luụn phõn eue.

Nguyờn tỹ carbon cỹa nhụm carbonyl nghốo diờn tỹ cụ khuynh huụng hỹt
diờn tỹ cỹa liờn kởt canh minh lm mõt dụ cỹa nguyờn tỹ Ca giõm di. Kởt quõ
tao su linh dụng cỷa nguyờn tỹ Ha lm cho cõc nguyờn tỹ hydro dộ tõch ra tao
carbanion l tõc nhõn õi nhõn manh. ễ dõy chợ xột cõc ceton tham hụn tap.
Cõu tao cỹa ceton tham hụn tap:


Ca chë tao thành proton ô Ca .
R ]x y ^ r\
se
se
\ U f p C 4------ c h - r 2—

►

R k / ^ n\
©
a
) )— C - CH - r 7 + h +

î

Q50
o
H



Cô tmh khû khâ manh do co nhôm yC = 0

, phân lôn bi khù bôi

thuôc thü fehling ngay ô nhiêt dô lanh. Trong môi trurông kiêm cho phân umg
ngirng tu nôi phân tu tao câc hop chât vông.
*)

Câc (3-Aminoceton cô thé dông vông tao thành hop chât idol, scatol, câc

di vông cô nito: quinolin, pyrazol, thiazol. .. .
Cô thé phân huÿ tao thành ceton ethylenic.
c 6h 5 - c o - c h 2 - CH2 *)

ch3
— ►c 6h 5 - c o - c h = c h 2 + h - n T
ch3

ch3

ch3

Câc (3-Aminoceton khi khû bàng than hoat /Pd diên phân së tao thành

câc amino-alcol, phân lôn cho màu vôi câc acid hùu co.
Nôi chung câc p-Aminoceton cô tmh chât hoâ hoc cüa nhôm amino bâc
2 và nhôm ceton, dông thôi cô thêm câc tmh chât to hop cüa toàn bô phân tu.


a)

Nguyên lieu, hoâ chat.

*)

Câc amin thom

+

p-Aminobenzoic acid

+

p-Bromo anilin

+

m-nitro anilin

*)

Câc aldehyd thom.
p-dimethyl aminobenzaldehyd

15


*)



*)

Dung eu
Binh eau thuÿ tinh 3 cô dung tich 250ml
Sinh hàn, mây khuâ'y tir.
Cac dung eu khâc: Côc cô mô, ong dong, pipet, ong nghiêm, nhiêt kë.
Dung eu duoc lâp nhu hinh vë:

*)
+

Sâc kÿ bân mông

16


+

Dèn tir ngoai.

+

May do dô chây.

+

May ghi pho tir ngoai.

+


C6H6BrN
M = 171,92

C15H15BrN2 (Azomethin D
M = 303,11 ^Azometmn l>

Tién hành
Trong binh câu 3 co dung tich 250ml (cô lap sinh hàn, nhiêt ké) cho vào

dô 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) và 40ml côn tuyêt dôi. Dun
hôi luu câch thuÿ cô khuây tù cho tan hoàn toàn. Cho tiép 1ml acid acetic dâc
làm xüc tâc và 8,6g p-bromo anilin (0,05 mol) vào binh phân üng. Tiép tue
dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tir trong vông 45 phüt, theo dôi phân ü’ng bâng
sàc kÿ lôp mông. Làm lanh, loc lây két tua bâng phêu Buchner. Két tinh lai
sân phâm trong alcol ethylic tuyêt dôi, sâ'y tüa à nhiêt dô 50 - 60°C trong 8h.
Tua thu duoc cô dang tinh thé hinh kim, dài màu vàng nhat.
*)

Két quâ:

+)

Khôl luong tüa thu duoc sau khi sây khô : m = 11,82g

+)

Hiêu suât

+)


C7H7N02
M = 137

Ci6Hi6N20 2
tU TT,
^ l ^ 1 9 (Azomethin II)

Tien hnh.
Trong bợnh cõu 3 co dung tich 250ml (cụ lõp sinh hn, nhiờt kộ) cho vo

do 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) v 40ml cụn tuyờt dụi. Dun
hụi

luu cõch thu cụ khuõ'y tự cho tan hon ton. Cho tiởp1ml acid acetic_dõc

lm xỹc tõc v 6,85g acid p-amino benzoic vo bùnh phõn ỹng. Tiờ'p tue dun
hụi luu cõch thu cụ khuõ'y tự duy tri ụ nhiờt dụ soi cỷa dung mụi trong vụng
lh, theo dụi phõn ỹng bõng sõc k lụp mụng. Lm lanh, loc lõy kởt tỹa bõng
phờu Buchner. Kởt tinh lai sõn pham trong alcol ethylic tuyờt dụi, sõy tựa ụ
nhiờt dụ 50 - 60C trong 8h. Tỹa thu duoc cụ dang bụt, mu vng chanh.
*)

Kởt quõ:

+)

Khụi luỗmg tỹa thu duoc sau khi sõy khụ m = 9,1 lg

+)


C9HnNO
M = 149,19

(L thuyởt : 271,5 - 273C)

+H 20

h 3c

QH6N20 2
M = 138,12

C15H|5N30 2 / Ayornethiri TTT)
M = 269,31 ^Azometnm

18


*)

Tien hnh.
Trong binh cu 3 co dung tich 250ml (cụ lp sinh hn, nhiờt kộ) cho vo

dụ 7,5g p-dimethyl aminobenzaldehyd (0,05 mol) v 40ml cụn tuyờt dụi. Dun
hụi liru cõch thu cụ khuõy tự cho tan hon ton. Cho tiờp 1ml acid acetic_dc
lm xỹc tac v 6,9g m-nitro anilin vo binh phõn ỹng. Tiởp tue dun hụi liru
cõch thu cụ khuõy tự, duy tri nhiờt dụ soi cỹa dung mụi trong vụng lh, theo
dụi phõn ỹng bng sõc k lụp mụng. Lm lanh, loc lõy kởt tỹa bng phờu
Buchner. Kởt tinh lai sõn phõm trong alcol ethylic tuyờt dụi, sõy tỹa ụ nhiờt dụ


N

+ h 3ỗ
C H = N - đ -B r + CH3CO - â

H,C
3^
C H 15BrN2
M = 303,11

*)

N
H,C

CoHoO
M = 120

CH - NH ^ ( ^ B r
c h 2- c o â
C23H23ON2Br
M = 423,11
(3-Aminoceton IV

Tiởn hnh.
Trong binh cu 3 co dung tfch 250ml (cụ lp sinh hn, nhiờt kở, binh

nhụ giot) ln luỗrt cho 3,05g Azomethin I (0,01 mol) v 20ml alcol ethylic
tuyờt dụi. Dun hụi luu cõch thu cụ khuõy tir cho tan hởt Azomethin. Sau dụ

Tong hçfp 3-Aminoceton tùp-dimethyl aminobenzal p-bromo anilin vôi

: 34,3%.

/

p-Methyl Acetophenon (phân ûng II)
*)

So dô phân ü’ng.

n 3ç

^ h 3ç

N - © - C H = N - ^ > - B r + CH3C O -< g > -C H 3 -H V
H3C

H,C

C,5Hl5BrN2
M = 303,11

*)

N - ^ ) ~ C H - NH -< C ^ B r

C,Hl0O
M = 134