Website: Email : Tel : 0918.775.368
MỤC LỤC
.............................................................................................................................76
PH L C 2Ụ Ụ .........................................................................................................80
DANH MỤC BẢNG BIỂU
.............................................................................................................................76
PH L C 2Ụ Ụ .........................................................................................................80
Website: Email : Tel : 0918.775.368
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, nhóm cephalosporin đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị
các bệnh nhiễm khuẩn. Ceftiofur là một cephalosporin thế hệ mới (thế hệ IV)
được sử dụng trong ngành thú y. Trên thế giới đã có dạng bào chế thuốc bột
pha tiêm và thuốc tiêm hỗn dịch. Thuốc tiêm hỗn dịch tác dụng kéo dài là
dạng thuốc có nhiều ưu điểm trong điều trị. Tuy nhiên, do đặc điểm của
đường dùng thuốc, thuốc tiêm có yêu cầu cao về chất lượng và phải ổn định
về mặt vật lý, hoá học, sinh học và sinh khả dụng. Độ ổn định của thuốc tiêm
phụ thuộc nhiều vào thành phần công thức, kỹ thuật bào chế và điều kiện bảo
quản. Ở Việt nam cũng đã có chế phẩm hỗn dịch tiêm bắp ceftiofur. Tuy
nhiên, chất lượng cũng như hiệu quả điều trị còn chưa được chứng minh, tiêu
chuẩn chất lượng của thuốc tiêm hỗn dịch ceftiofur không được đầy đủ.
Xuất phát từ thực tế đó, để nâng cao chất lượng thuốc thú y sản xuất
trong nước và phát triển dạng bào chế mới chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên
cứu bào chế thuốc tiêm hỗn dịch ceftiofur hydroclorid dùng trong thú y” với
mục tiêu:
- Nghiên cứu xây dựng công thức, quy trình bào chế thuốc tiêm hỗn dịch
ceftiofur tác dụng kéo dài.
- Xây dựng phương pháp định lượng ceftiofur hydroclorid, áp dụng để
đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm.
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và bước đầu theo dõi độ ổn định của
chế phẩm nghiên cứu.

thuốc tiêm.
• Các chất phụ
Để đảm bảo độ ổn định của dược chất, độ an toàn và tác dụng dược lý
của chế phẩm, ngoài dược chất và dung môi, trong thành phần thuốc tiêm còn
thêm một số chất như: chất chống oxy hoá, các chất điều chỉnh pH, chất sát
khuẩn, chất làm tăng độ tan, chất đẳng trương hoá dung dịch thuốc tiêm…
• Bao bì đóng thuốc tiêm
Bao bì đóng thuốc tiêm có vai trò bảo vệ và duy trì độ vô khuẩn và sự
nguyên vẹn của thuốc, dễ dàng cho việc vận chuyển bảo quản và sử dụng.
Bao bì đóng thuốc tiêm có thể là ống tiêm, chai, lọ thuỷ tinh, túi hay chai
bằng chất dẻo. Các bao bì được tiếp xúc trực tiếp thì các thành phần từ bao bì
có thể khuyếch tán vào thuốc, tương tác với các thành phần của thuốc. Kết
quả làm biến chất dược chất, giảm hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc.
Do vậy, để đảm bảo chất lượng thuốc cần chọn những bao bì phù hợp với các
thành phần của thuốc tiêm [1].
Ljiljana và cộng sự đã nghiên cứu sự tác động của đồ bao gói trực tiếp
đến độ ổn định của thuốc tiêm methyl prednisolon natri. Kết quả chỉ ra rằng
loại thủy tinh dùng để đóng thuốc ít ảnh hưởng đến pH của chế phẩm. Tuy
nhiên, nút cao su dùng để làm nút đậy lại ảnh hưởng lớn đến pH của dd thuốc
[35].
1.1.3. Ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế đến độ ổn định của thuốc tiêm
Kỹ thuật bào chế ảnh hưởng rất lớn đến độ ổn định của thuốc tiêm bao
gồm: điều kiện pha chế kín hay hở, nhiệt độ và thời gian pha, trình tự pha, sự
có mặt của khí trơ, nhiệt độ, thời gian và phương pháp tiệt khuẩn. Do đó,
nguyên tắc chung là phải tiến hành hoà tan nhanh để hạn chế thời gian thuốc
tiếp xúc với không khí. Có thể sử dụng các biện pháp làm tăng độ hoà tan như
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Website: Email : Tel : 0918.775.368
chia nhỏ dược chất trước khi hoà tan, hoà tan nóng…Hoà tan các chất phụ
trước khi hoà tan dược chất, lọc, đóng và hàn ống trong bầu khí trơ [1], [2].

chất rắn và phân tán vào chất dẫn.
+ Phương pháp ngưng kết: Dựa trên cơ sở quá trình kết hợp của các tiểu
phân nhỏ như các ion, phân tử mixen thành các tiểu phân to hơn có kích thước
đặc trưng cho các tiểu phân phân tán trong hỗn dịch (đường kính > 0,1µm)
[1].
1.2.2. Độ ổn định vật lý, hóa lý của hỗn dịch thuốc
Hỗn dịch thuốc được đánh giá có độ ổn định vật lý khi các chỉ tiêu chất
lượng của thuốc như phân bố kích thuớc tiểu phân, độ nhớt, khả năng phân
tán trở lại của tiểu phân trong hỗn dịch, thể tích sa lắng, pH...giữ được trong
giới hạn tiêu chuẩn đề ra. Các chỉ tiêu trên ảnh hưởng đến độ ổn định của
thuốc, độ đồng đều hàm lượng, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của
thuốc [2], [10], [21], [24].
• Phân bố kích thước tiểu phân trong hỗn dịch
Hỗn dịch thuốc là hệ phân tán chứa các tiểu phân dược chất rắn trong
môi trường lỏng và các tiểu phân có kích thước lớn hơn tiểu phân keo. Các
tiểu phân trong hỗn dịch có các dạng thù hình khác nhau như hình cầu, hình
hạt, hình sợi...
Phân bố kích thước tiểu phân trong hỗn dịch là một yếu tố quan trọng
quyết định hình thức cảm quan, tốc độ sa lắng, khả năng tái phân tán, độ hấp
thu của hỗn dịch thuốc. Các tiểu phân trong hỗn dịch có thể phân bố theo kiểu
hàm phân phối chuẩn hoặc các phân bố khác như hình 1.1. [23].
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Website: Email : Tel : 0918.775.368

Hỗn dịch thuốc chứa các dược chắt rắn có thể có sự tăng kích thước
tiểu phân kết tinh trong thời gian bảo quản theo một số cơ chế:
 Dạng vô định hình chuyển dần sang dạng kết tinh bền hơn.
 Kết tinh lên bề mặt tiểu phân do hạ thấp nhiệt độ.
 Tăng kích thước tiểu phân theo chiều hướng tự diễn biến
làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc trong hệ làm giảm năng lượng tự

h
∞

Trong đó h
o
là chiều cao ban đầu của hỗn dịch trong ống đong, h
∞
là
chiều cao lớp tiểu phân sa lắng ở trạng thái đã sa lắng [13].
Hỗn dịch có chiều cao sa lắng lớn (R
sl
) thì trạng thái treo của các tiểu
phân càng tốt và càng dễ dàng tái phân tán lại thành hỗn dịch đồng nhất ban
đầu sau thời gian bảo quản.
Biện pháp làm tăng độ nhớt và giảm nhỏ kích thước tiểu phân có tác
dụng làm chậm quá trình sa lắng. Các tiểu phân nhỏ mịn trong môi trường
phân tán có độ nhớt cao có thể sa lắng chậm hơn các tiểu phân có kích thước
lớn hơn, nhưng sau khi sa lắng chúng tạo khối lắng kết (đóng bánh) tạo sự
liên kết chặt chẽ khó phân tán trở lại. Ngược lại, với trạng thái sa lắng đóng
bánh là trạng thái tập hợp tơi xốp của các tiểu phân, khi sa lắng hay tập hợp
lại gần nhau thì các tiểu phân rời rạc, liên kết lỏng lẻo, vì vậy dễ dàng phân
tán trở lại thành các tiểu phân riêng biệt khi lắc nhẹ 1- 2 phút [13].
1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến đến độ ổn định của hỗn dịch tiêm cần
lưu ý khi thiết kế công thức thuốc tiêm hỗn dịch dầu
Trong thiết kế dạng bào chế hỗn dịch phần lớn các thuốc được điều chế
bằng phương pháp phân tán. Việc lựa chọn công thức thuốc được tiến hành
dựa trên thực nghiệm, đánh giá các yếu tố làm tăng độ ổn định vật lý của hỗn
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Website: Email : Tel : 0918.775.368
dịch như đã nêu trên. Các thành phần quan trọng đối với bào chế hỗn dịch dầu

bền trạng thái tập hợp của hỗn dịch.
Việc sử dụng chất gây thấm, gây phân tán thích hợp có tác dụng chống
lại sự bám dính của các tiểu phân với nhau, cản trở quá trình đóng bánh của
hỗn dịch.
Một số chất gây thấm, chất gây phân tán sử dụng trong thiết kế công
thức thuốc tiêm hỗn dịch: Lecithin, PEG 400 caprylic/capric glycerid, nhôm
monostearat, sorbitan monooleat (span 80)... [28].
• Chất gây phân tán trở lại
Glycerol, propylen glycol, PEG 400, polyoxyl 40 hydrogenat... [28].
• Quy trình xử lý chai lọ đựng thuốc tiêm cũng ảnh hưởng tới chất
lượng hỗn dịch [13], [29].
• Nhiệt độ
Nhiệt độ trong quá trình tiệt khuẩn cũng như điều kiện bảo quản tăng
làm tăng động năng của các tiểu phân, dễ gây ra sự tập kết các tiểu phân.
Nhiệt độ tăng có ảnh hưởng tới sự tích điện của bề mặt rắn (tăng quá
trình phản hấp phụ của các ion tạo điện thế bề mặt), làm giảm độ nhớt của
môi trường. Nhiệt độ ảnh hưởng lên lượng hấp phụ của các chất lên bề mặt
tiểu phân theo phương trình:

12
12
2
1
ln
TT
TT
R
H
q
q

tiêm 2lần/ngày x 3-5 ngày. Do vậy, thuốc tiêm tác dụng kéo dài sẽ thuận tiện
hơn cho người chăn nuôi, giúp tuân thủ liều tốt hơn, tăng hiệu quả điều trị của
thuốc. Mặt khác, số lần tiêm thưa hơn sẽ giúp súc vật ít bị đau, và giảm được
tác dụng phụ của thuốc. Tuy nhiên, thuốc tiêm tác dụng kéo dài là một dạng
bào chế khó nghiên cứu và phát triển, do một số yếu tố như sự hấp thu bất
thường, gây đau mô nơi tiêm, sự ổn định của chế phẩm, phương pháp phân
tích... [37].
Thị phần của thuốc tiêm tác dụng kéo dài.
Tổng doanh thu của thuốc thú y ở Mỹ năm 1998 là 7 tỉ USD. Trong đó,
thuốc giải phóng có kiểm soát chiếm 1tỉ , trong đó 40% doanh số là của thuốc
tiêm tác dụng kéo dài [37].
1.3.1. Khái niệm thuốc tiêm tác dụng kéo dài
Thuốc tiêm tác dụng kéo dài là thuốc tiêm có khả năng giải phóng liên
tục để duy trì nồng độ dược chất trong ngưỡng điều trị với một khoảng thời
gian dài, nhằm nâng cao hiệu quả và giảm số lần dùng thuốc cho đối tượng sử
dụng [2], [37].
1.3.2. Ưu nhược điểm của thuốc tiêm tác dụng kéo dài
• Ưu điểm:
 Duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị tốt hơn,
giảm sự giao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-
đáy).
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Website: Email : Tel : 0918.775.368
 Giảm số lần dùng thuốc, giúp tuân thủ điều trị.
 Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều hơn.
 Giảm tổng liều, do đó giảm tác dụng phụ, giảm giá thành
điều trị.
• Nhược điểm:
 Thuốc tiêm TDKD không thải nhanh ra khỏi cơ thể khi
nhiễm độc.

thế giới áp dụng công nghệ nano trong bào chế thuốc. Có một cơ sở dữ liệu
chỉ rõ về sự an toàn của thuốc tiêm tĩnh mạch nano. Tuy nhiên, thiết kế liều
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Vào mao mạch
Chia cắt
1 phần thuốc ở
lại vị trí tiêm
Khuếch tán
Vào bạch huyết
Hạch bạch huyết
Hạt < 10µm
Vi cầu
Phân phối vào cơ thể
KLPT nhỏ
KLPT lớn
Website: Email : Tel : 0918.775.368
Thuốc tiêm giải
phóng kiểm soát
dùng dạng thuốc này là rất quan trọng, cần phải cẩn trọng khi xây dựng công
thức và trong quá trình sản xuất.Việc lựa chọn các tá dược có vai trò cốt yếu
để chế phẩm có độ bền trạng thái tập hợp, quyết định đến độc tính của sản
phẩm. Hạt nano sẽ được sử dụng ngày càng rộng rãi, đặc biệt là đối với các
hoạt chất ít tan [30].
Lieven và cộng sự đưa ra công thức thuốc tiêm hỗn dịch nano của
rilpivirin (TMC278), một thuốc điều trị HIV, với 3 kích thước hạt trung bình
là 200, 400, 800nm, chế phẩm ổn định sau 6 tháng bảo quản. Tuy nhiên, kết
quả nghiên cứu chỉ ra rằng ở kích thước hạt 200nm, nồng độ hoạt chất trong
huyết tương đạt được cao hơn và ít thay đổi hơn. Nồng độ thuốc có thể duy trì
trong ngưỡng điều trị tới 3 tháng ở chó và 3 tuần ở chuột sau khi tiêm một
liều đơn [32].