CÔNG TY DƯỢC - THIẾT BỊ Y TẾ BÌNH ĐỊNH BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
CARBOPLATIN DÙNG ĐIỀU TRẠI UNG THƯ CNĐT: BÀNH THỊ NGỌC QUỲNH 8699

12
2.2.4. Chỉ định
13
2.2.5. Chống chỉ định
13
2.2.6. Tác dụng không mong muốn
13
2.2.7. Liều lượng và cách dùng
14
2.2.8. Các chế phẩm Carboplatin trên thị trường
15
2.3. Kỹ thuật đông khô
17
2.3.1. Khái niệm, ưu điểm và hạn chế
17
2.3.2. Quá trình đông khô
18
2.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của chế phẩm đông khô
19
2.3.4. Phản ứng thủy phân trong thuốc đông khô
21
2.4. Thẩm định quy trình sản xuất
25
2.4.1. Thẩm định trước
25
2.4.2. Thẩm định tiếp
26
2.4.3. Thẩm định lại
26
2.4.4. Thẩm định lui

51
3.1. Đối tượng nghiên cứu
51
3.2. Phương pháp tiến hành
54
3.2.1. Nghiên cứu tối ưu hóa công thức và quy trình đông khô sản
phẩm Carboplatin 50mg/lọ và 150 mg/lọ
54
3.2.1.1. Nghiên cứu công thức bào chế thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và 150 mg/lọ
54
3.2.1.2. Nghiên cứu quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
và Carboplatin 150 mg/lọ
64
3.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm Carboplatin có các chỉ
tiêu tương đương với tiêu chuẩn thuốc Châu Âu
75
3.2.2.1. Khảo sát điều kiện phân tích về: tính chất lý hóa, phương pháp
định tính, phương pháp định lượng và xây dựng quy trình định
lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin
75
3.2.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích
83
3.2.2.3. Xây dựng phương pháp kiểm tra tạp chất Cyclobutane- 1,1-
dicarboxylic acid
86
3.2.2.4 Xây dựng phương pháp kiểm tra độ vô khuẩn
88
3.2.2.5 Xây dựng phương pháp kiểm tra nội độc tố
94

4.1.1.4. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu tá dược điều chỉnh pH
133
4.1.1.5. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu điều kiện pha chế làm
tăng độ ổn định
137
4.1.1.6. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu lựa chọn bao bì đóng gói cho
sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ và
Carboplatin 150mg/lọ
139
4.1.2. Kết quả nghiên cứu quy trình đông khô sản phẩm Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150 mg/lọ
140
4.1.2.1. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ đông lạnh
140
4.1.2.2. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian đông lạnh
145
4.1.2.3. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ đông khô
147
4.1.2.4. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian đông khô
147
4.1.2.5. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số nhiệt độ sấy khô
149
4.1.2.6. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số thời gian sấy khô
150
4.1.2.7. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ
đông lạnh
155
4.1.2.8. Kết quả thực nghiệm nghiên cứu về thông số áp suất thời kỳ
đông khô
155

186
4.2.2.4. Kết quả thẩm định độ tuyến tính
187
4.2.2.5. Kết quả thẩm định giới hạn phát hiện
188
4.2.2.6. Kết quả thẩm định giới hạn định lượng
188
4.2.3. Kết quả kiểm tra tạp chất Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid theo
phương pháp HPLC
188
4.2.4. Tiêu chuẩn độ vô khuẩn
189
4.2.5. Tiêu chuẩn nội độc tố
190
4.2.6. Đánh giá chất lượng sản phẩm thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và 150mg/lọ thông qua kết quả so sánh chất lượng với
các thuốc Carboplatin khác trên thị trường
197
4.3. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ và
Carboplatin 150mg/lọ
199
4.4. Kết quả đào tạo công nhân về quy trình sản xuất và an toàn lao động
204
4.5. Kết quả theo dõi độ ổn định sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ và150mg/lọ
205
4.5.1. Ở điều kiện lão hóa cấp tốc
205
4.5.2. Ở điều kiện dài hạn
205
4.5.3. Độ ổn định sau khi hoàn nguyên, pha loãng

CÁC PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Số ca mới mắc ung thư ghi nhận được tại 5 tỉnh thành từ
2001-2004
1
Bảng 1.2. Các loại ung thư phổ biến tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004
2
Bảng 2.1. Chọn tủ an toàn sinh học theo mức độ bảo vệ cần thiết
42
Bảng 2.2. Sự khác nhau giữa các tủ an toàn sinh học cấp I, II, III
45
Bảng 3.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất, nghiên cứu
51
Bảng 3.2. Các thiết bị dùng kiểm nghiệm
53
Bảng 3.3. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản
phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
56
Bảng 3.4. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn tạo khung cho sản
phẩm Carboplatin 150 mg/lọ
56
Bảng 3.5. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu tá dược độn cho sản phẩm
Carboplatin 150 mg/lọ theo hướng tăng thể tích
57
Bảng 3.6. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản
phẩm Carboplatin 50 mg/lọ
58
Bảng 3.7. Mô hình thí nghiệm nghiên cứu chọn hệ dung môi cho sản
phẩm Carboplatin 150 mg/lọ

CT8, CT9
69
Bảng 3.17. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT7’,
CT8’ và CT9’
70
Bảng 3.18. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT10,
CT11, CT12
71
Bảng 3.19. Các thông số quá trình đông khô mẫu của công thức CT10’,
CT11’, CT12’
72
Bảng 3.20. Thiết kế thí nghiệm kiểm tra yếu tố ảnh hưởng
98
Bảng 3.21. Thiết kế thí nghiệm giới hạn nội độc tố
100
Bảng 3.22. Thiết kế thí nghiệm phép thử bán định lượng
101
Bảng 3.23. Thiết kế thí nghiệm nội độc tố trong phương pháp đo màu
105
Bảng 3.24. Các thông số thẩm định của quy trình sản xuất thuốc tiêm
đông khô Carboplatin
109
Bảng 3.25. Kế hoạch thử nghiệm ở các điều kiện sản phẩm thuốc tiêm
đông khô Carboplatin 50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
113
Bảng 3.26. Công thức cho 1 lọ bột đông khô Carboplatin 50mg
115
Bảng 3.27. Thông số kỹ thuật của quá trình đông khô 4 lô sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ
115

129
Bảng 4.13. Kết quả hàm lượng công thức 1B, 3A, 3B và 3C
130
Bảng 4.14. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 3A và 1B, 3B và 1B, 3A và 3B, 3C và 3B
131
Bảng 4.15. Kết quả độ ẩm công thức 3’A, 3’B và 3’C
131
Bảng 4.16. Kết quả hàm lượng công thức 3’A, 3’B và 3’C
132
Bảng 4.17. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 3’A và 3’B, 3’C và 3’B
133
Bảng 4.18. Kết quả độ ẩm công thức 3C, 4A, 4B và 4C
133
Bảng 4.19. Kết quả độ ẩm công thức 4A, 4B và 4C
134
Bảng 4.20. Kết quả hàm lượng công thức 4A, 4B, 4C và 3C
135
Bảng 4.21. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 3C và 4C, 4B và 4C, 4A và 4B
135
Bảng 4.22. Kết quả hàm lượng công thức 4’A và 4’B
136
Bảng 4.23. Kết quả hàm lượng công thức 4A, 5A và 5B
137
Bảng 4.24. Kết quả xử lý số liệu hàm lượng bằng chương trình Excel của
công thức 5A và 5B; 4A và 5A
137
Bảng 4.25. Kết quả hàm lượng công thức 4’A, 5’A và 5’B

149
Bảng 4.37. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT7, CT8, CT9
150
Bảng 4.38. Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức CT 7,
CT 8 và CT 9
151
Bảng 4.39. Kết quả hàm lượng Carboplatin của công thức CT 7,
CT 8 và CT 9
152
Bảng 4.40. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT7’, CT8’, CT9’
153
Bảng 4.41. Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức
CT7’, CT8’, CT9’
153
Bảng 4.42. Kết quả hàm lượng Carboplatin của công thức CT7’,CT8’
và CT9’
154
Bảng 4.43. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT10, CT11, CT12
155
Bảng 4.44. Kết quả độ mất khối lượng do sấy khô của công thức CT10,
CT11, CT12
156
Bảng 4.45. Kết quả khảo sát hàm lượng của công thức CT10, CT11, CT12
157
Bảng 4.46. Tổng kết các kết quả cảm quan, độ trong của dịch pha lại, độ
vô trùng các sản phẩm của công thức CT10’, CT11’, CT12’
158

167
Bảng 4.56. Bố trí 4 biến số và các mức X
M
, X
m
của 4 biến số
168
Bảng 4.57. Bố trí 4 thí nghiệm và kết quả
169
Bảng 4.58. Phân bố các giá mức cho 4 thí nghiệm cần khảo sát
169
Bảng 4.59. Phân bố các mức cơ bản cho 4 biến số của thí nghiệm lặp
169
Bảng 4.60. Bố trí thí nghiệm lặp (N
0
= 11) trong tối ưu hóa thành phần
công thức và các thông số quy trình đông khô sản phẩm
Carboplatin 150mg/lọ và kết quả của thí nghiệm lặp
170
Bảng 4.61. Bố trí thí nghiệm theo phương pháp Box- Willson để lựa chọn
công thức tối ưu của sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ và kết quả
172
Bảng 4.62. Bảng phân bố các mức x
i
cho các thí nghiệm 5, 6, 7 và 8
172
Bảng 4.63. Các hệ pha động thăm dò
179
Bảng 4.64. Các thông số sắc ký của năm pha động
179

150mg/lọ
203
Bảng 4.79. Số lượng Carboplatin 150mg/lọ và 50mg/lọ thu được của 4 lô
sản xuất mỗi loại
207
Bảng 5.1. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô sơ cấp
sản phẩm Carboplatin 50mg/5ml
210
Bảng 5.2. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô sơ cấp
sản phẩm Carboplatin 150mg/10ml
210
Bảng 5.3. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô thứ cấp
sản phẩm Carboplatin 50mg/5ml
211
Bảng 5.4. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ ở giai đoạn đông khô và sấy
khô sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ
211
Bảng 5.5. Nhiệt độ và thời gian gia nhiệt cho quá trình đông khô thứ cấp
sản phẩm Carboplatin 150mg/10ml
212
Bảng 5.6. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ ở giai đoạn đông khô và sấy
khô sản phẩm Carboplatin 150mg/lọ
212
Bảng 5.7. Thành phần công thức cho sản phẩm Carboplatin 50mg/lọ được
chọn sau khi tối ưu
213
Bảng 5.8. Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình đông khô sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ
214
Bảng 5.9. Chương trình gia nhiệt cho giá đỡ trong quy trình đông khô sản

144
Hình 4.3. Sắc ký đồ định tính Carboplatin
174
Hình 4.4. Thời gian lưu của peak thử và chuẩn của sản phẩm
Carboplatin 50mg/lọ
175
Hình 4.5. Thời gian lưu của peak thử và chuẩn của của sản phẩm
Carboplatin 150mg/lọ
175
Hình 4.6. Peak đồ pha động 1
176
Hình 4.7. Peak đồ pha động 2
177
Hình 4.8. Peak đồ pha động 3
177
Hình 4.9. Peak đồ pha động 4
178
Hình 4.10. Peak đồ pha động 5
178
Hình 4.11. Peak đồ mẫu trắng
183
Hình 4.12. Peak đồ mẫu giả định
184
Hình 4.13. Peak đồ mẫu chuẩn tạp
184
Hình 4.14. Peak đồ mẫu carboplatin ( tá dược và carboplatin )
185
Hình 4.15. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc diện tích pic theo nồng độ
187
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Đ:
Kết quả thẩm định đạt
DD:
Dung dịch
DĐVN III:
Dược điển Việt Nam xuất bản lần 3
DĐVN IV:
Dược điển Việt Nam xuất bản lần 4
DT:
Diện tích
EP 6:
European Pharmacopoeia 6
EU:
Endotoxin unit
GHD:
Giới hạn dưới
GHT:
Giới hạn trên
GMP- WHO:
Tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc của tổ chức y tế thế giới
HEPA:
Bộ lọc không khí hiệu năng cao
HPLC:
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HVAC:
Heating, Ventillation, and Air Conditioning
IR :
Infrared
Kl/tt:
Khối lượng/ thể tích

SX:
Sản xuất
TB:
Trung bình
TCCS:
Tiêu chuẩn cơ sở
TCVN:
Tiêu chuẩn Việt Nam
TLC:
Thin Layer Chromatography
TNMT:
Tài nguyên môi trường
TQ:
Trung Quốc
TT:
Thuốc thử
TTBYT:
Trang thiết bị y tế
TW2:
Trung ương 2
USP 24:
The united states pharmacopeia 24
USP 30:
The united states pharmacopeia 30
UV-Vis:
Quang phổ tử ngoại và khả kiến
Vđ:
Vừa đủ
VN:
Việt Nam

và 0310DT
Phụ lục 12: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 50mg/lọ ở giai
đoạn khằn nắp nhôm của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT với
thông số kiểm soát là độ kín của chai
Phụ lục 13: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
nguyên vật liệu sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và
0310DT
Phụ lục 14: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
phòng sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 15: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
larminar sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 16: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
thiết bị sử dụng trong sản xuất 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 17: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
thiết bị kiểm tra chất lượng của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 18: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn xử lý chai lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 19: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn pha chế của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT
Phụ lục 20: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn đóng lọ của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT và kết quả kiểm
soát thông số thể tích ở giai đoạn này
Phụ lục 21: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai
đoạn đông khô của 3 lô 0110DT, 0210DT và 0310DT, kết quả kiểm
soát thông số: độ đồng đều khối lượng và hàm lượng nước trong lọ
bột của các sản phẩm thu được sau khi đông khô
Phụ lục 22: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ về các
chỉ tiêu khác của các sản phẩm thu được ở 3 lô 0110DT, 0210DT
và 0310DT
Phụ lục 23: Dữ liệu thẩm định quy trình sản xuất Carboplatin 150mg/lọ ở giai

Phụ lục 42: Sơ đồ khí cấp phòng nghiên cứu thuốc đông khô
Phụ lục 43: Sơ đồ nguyên lý xử lý khí thải
Phụ lục 44: Các peak đồ của 5 pha động
Phụ lục 45: Các peak đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu chuẩn
Phụ lục 46: Các peak đồ thử tương thích hệ thống trong mẫu thử
Phụ lục 47: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 50mg/lọ (ở lô
nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn
qua hai lần phân tích
Phụ lục 48: Kết quả định lượng thuốc tiêm đông khô Carboplatin 150mg/lọ (ở lô
nghiên cứu) và các peak đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn
qua hai lần phân tích
Phụ lục 49: Bảng kết quả thẩm định độ đúng – tỷ lệ phục hồi và Các peak đồ
thẩm định độ đúng
Phụ lục 50: Các peak đồ thẩm định độ chính xác
Phụ lục 51: Các peak đồ thẩm định độ tuyến tính
Phụ lục 52: Các peak đồ thẩm định giới hạn phát hiện
Phụ lục 53: Các peak đồ kiểm tra tạp chất Cyclobutan-1,1-dicarboxylic acid
trong dung dịch tương thích, dung dịch chuẩn, dung dịch thử
Phụ lục 54: Hồ sơ phân tích độ vô trùng thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
Phụ lục 55: Hồ sơ phân tích nội độc tố thuốc tiêm đông khô Carboplatin
50mg/lọ và Carboplatin 150mg/lọ
Phụ lục 56: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc
tiêm đông khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô: 0110 DT, 0210 DT
và 0310 DT
Phụ lục 57: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc của thuốc
tiêm đông khô Carboplatin 150mg/ lọ- Lô: 0110 DT, 0210 DT
và 0310 DT
Phụ lục 58: Kết quả theo dõi độ ổn định ở điều kiện dài hạn của thuốc tiêm đông
khô Carboplatin 50mg/ lọ- Lô : 0110 DT, 0210 DT và 0310 DT

Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr. 685-688.
7.
Bộ Y tế (2005), Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc, Nxb Y học,
tr. 29-31.5
8.
Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB y học, tr 268-
269
9.
Bộ y tế, Tạp chí kiểm nghiệm thuốc (số 3.2005/tập 3- số 9) “Thẩm
định phương pháp phân tích trong nghiên cứu và kiểm nghiệm
thuốc”, Viện kiểm nghiệm, tr.25-29.
10.
BS. Đồng Ngọc Khanh , Ung Thư Buồng Trứng, Bệnh Viện Đa
Khoa Hoàn Mỹ Sài Gòn (18/01/2008)
11.
Cao Minh Quang (2000), Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm thuốc
phân viện kiểm nghiệm, tr. 27-28
12.
Cao Minh Quang- Đặng Văn Giáp (2002), Thực hành tốt sản xuất
thuốc GMP-Asean, Nhà xuất bản y học, tr. 189-196
13.
Carboplatin- thuocbietduoc.com.vn
14.
Dược Điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản y học Hà Nội
15.
Đặng Văn Giáp (01.2003), Phân tích thống kê trong kiểm nghiệm
dược phẩm, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.HCM, tr.50-57.
16.
Đặng Văn Giáp (01.2003), Trắc nghiệm giả thuyết trong nghiên cứu
khoa học- Khoa Dược, Đại học Y Dược TP.HCM, tr.10, 16, 42-44

Trần Thị Thu Hằng (2007), Dược lực học, nhà xuất bản Phương
Đông, tr. 839, 841-842, 847-853.