Bộ Y T Ế
TR Ư Ờ N G Đ Ạ I H Ọ C DUỢC h à n ộ i

NGUYỄN THỊ NGỌC

VAI TRỒ CỦA CÁC NGUYÊN TÔ VILUỢNG SINH HỌC VÀ KHẢO SÁT
MỘT Sỡ CHÊ PHẨM CHỨẠ10 NGUYÊN TÔ VILUỢNG
DÙNG LÀM THUỐC
(KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP Dược si KHOÁ 1997 - 2002)

Giáo viên hướng dẫn: PGS. TSKH. LÊ THÀNH PHƯỚC
TS. TRẦN ĐỮC HẬU
Nơi thực hiện:
BỘ M Õ N VÔ c ơ - H O Á L Ý

Thời gian thực hiện:

PHÒNG ĐĂNG K Ý THUốC- c ụ c Q UẢN L Ý
DƯỢC VIỆT NAM
3 - 5/2002

B à 1VỒỈ, th á n g 5 /2 0 0 2


& Ờ 3@ c M Ơ Q l

■Ẽit đầu Hin t u làn Aò» lá /¿Kự Uẽi
Qíợtiụễit Q'hị QiíỊọe


MỤC LỤC
Đặt vấn đề........................

Trang
J

Phần 1: Tổng quan vê các nguyên tô vi lượng sinh học..............

2

1.1. Phân loại nguyên tố sinh học................

2

1.1.1. Phân loại theo sinh hoá vô cơ.............

2

1.1.2. Phân loại theo thành phần tổng quát của cơ thể

3

1.1.3. Định nghĩa nguyên tô vi lượng sinh học.......

4

1.2. Vai trò sinh học của các nguyên tố vi lượng.

2.3.5. Sắt.......
2.3.6.Iod........
2.3.7. Mangan


2.3.8. Molybden........................

23

2.3.9. Selen..........................

24

2.3.10. Kẽm..............................

27

Phân 3: Khảo sát thuốc chứa 10 nguyên tố vi lượng hiện có trên thị
trườns - ............................................................... 30
3.1 Thống kê các thuốc & biệt dược chứa 10 nguyên tô được quan tám
.............................................................................................................................................................. ....

3.2 Nhận xét...........................
Phần 4: Kêt quả và bàn luận...........
Tài liệu tham khảo.........................
Phụ lục..........................

25
26



RDA:

Recommended Dietary Alloawances.

RNA:

Acid ribonucleic.

STT:

Số thứ tự.

Vit:

Vitamin.


ĐẶT VẤN ĐỀ

Những năm gần đây sức khoẻ của người dân đã được nâng cao rõ rệt.
Đó là nhờ đời sống vật chất và chăm sóc y tế tốt, hơn nữa là người dân đã có
ý thức "phòng bệnh hơn chữa bệnh
Những loại dược phẩm với nhiều hoạt chất và dạng bào chế mới mang
Công dụng phòng bệnh và nâng cao thể trạng ngày càng được các nhà sản
xuất và phân phối dược phẩm quan tâm. Hiện nay trên thị trường có nhiều
loại thuốc bổ, để phòng và ngăn ngừa một chứng bệnh nào đó hoặc bồi
dưỡng cơ thể. Chúng có thể là sản phẩm kết hợp của vitamin với khoáng vi
lượng và vĩ lượng, hoặc chỉ gồm những vi lượng kim loại phối hợp với
nhau.Vitamin và các khoáng như Na+, K+ , Ca2+..thì đã được nói đến nhiều
sự sống)

thực vật.
* Cơ thể người: c, H, o , N = 96 % khối lượng.
Ca, p, K, s = 3 %khối lượng
( Nhiều nhất: 0, H)
* Nguyên tố vi lượng có hàm lượng 10'3- 1012%
* Hiện đã chứng minh được các kênh (bơm) lon ở màng tế bào như:
N ầ, K+, da, CL.
Các nguyên tố sinh học

I

,

ì
Không có hoặc
chưa rõ vai trò
sinh hoá ở
ngưòi: Au, Pt,
Os,It, Re, Si,
Al... khí trơ

Tạo các phương tiện Y - Dược
Ag, Hg, Au, Pt, Si, Ti, Ta, He
nguyên tố phóng xạ ...

Các nguyên tô đôc, trơ hoăc
chưa rõ vai trò sinh lý

Sơ đồ 1: PHÂN LOẠI CÁC NGUYÊN Tố THEO SINH HOÁ
VÔ Cơ.

lượng rất nhỏ chỉ từ vài ịig/ngày đến vài mg/ngày, hoặc chỉ vài |ig/kg thức ăn
tinh đoi VƠI đọng vạt thi nghiệm. Hoặc đó là những nguyên tố có hàm lượng từ
10'12 -10'3% tính theo khối lượng khô của cơ thể. Hay những nguyên tố vi
lượng la nhưng nguyên tô kim loại hoặc phi kim loại, có tính chất không bị
phan huy sinh học, chi có một lượng rất nhỏ hoặc ở trạng thái vết trong cơ thể
Chung đong vai trò đông xúc tác trong các phản ứng enzym.
Từ thập kỷ 60 của thế kỷ XX, nhờ xuất hiện ngành hoá học mới - sinh
hoá vô cơ - có nhiệm vụ chính là làm rõ chức năng sinh học của các ion kim
loại ơ mức độ nguyên tử, phân tử, các nhà sinh hoá đã dựa vào những yếu tô
sống còn của một nguyên tố giúp phát triển hoặc làm suy yếu cơ thể mà chia
nguyen tô VI lượng thành 3 nhóm cơ bản: Nhóm tối cần thiết, nhóm có thể cần
và nhóm độc tố. Nhóm độc tố chính là những nguyên tố với hàm lượng nhỏ
nhưng có đặc tính giống như nguyên tố cần thiết, gây nguy hại cho sức khoẻ
đặc biệt là Pb, Hg...khi chúng thay thế nguyên tố thiết yếu. Như vậy, chúng
tôi co thê đinh nghĩa Nguyên tô vi lượng sinh học là những chất dinh
dưỡng vô cơ (kim loại và phi kim loại), chúng thiết yếu cho sự phát triển
bình thường của cơ thê người và động vật, nhưng chỉ với hàm lượng rất
nhỏ, khoảng 10'12- 10'3% khối lượng khô của cơ thể
Tất cả các nguyên tố vi lượng khi vào cơ thể đều phải tồn tại dưới dạng
phưc chat, khong được tôn tại dưới dạng ion tư do thì mới có tác dung và
khong gây độc cho cơ thê. Chúng có thê liên kết rất bền hoặc lỏng lẻo với các
phân tử hữu cơ, đây chính là những dạng trung gian để các nguyên tố vi lượng

4


được vận chuyển, phát huy tác dụng và giảm độc tính xuống tối thiểu. Có
nhiều cặp trong những nguyên tố vi lượng sinh học có thể có những đặc tính
hoá học rất giống nhau, điều này dẫn đến sự cạnh tranh vị trí liên kết do đó có
thể ảnh hưởng đến sự vận chuyển, bài tiết và tích luỹ mỗi nguyên tố. Hàm


1,8 kg

5. Phospho (P)

0,6 kg

6.Sulfur(S)

0,15 kg

12.Cobalt (Co3+)

4,3 mg

13. Crom (Cr3+)

5,7 mg

14.Đồng(Cu2+,Cu+) 85,75 mg
6,9mg
15. Fluorid (F)

* Ở khoáng vĩ

16. Sắt (Fe2+,Fe3+)

« 2500g

17Jod (I)


21. Kẽm (Zn)

« 2000mg

Do có hàm lượng rất nhỏ trong cơ thể, lại phân bố ở nhiều cơ quan khác
nhau nên việc xác định hàm lượng của mỗi nguyên tố rất khó khăn. Chỉ
khoảng 20 năm gần đây nhờ áp dụng những tiến bộ của KHKT các nhà

5


nghiên cứu mới tìm ra được một vài phương pháp định lượng với sai số có thể
chấp nhận được.
1.2. Vai trò sinh học của các nguyên tố vi lượng [10], [14] [18]
Từ những quan sát cổ xưa, con người đã biết sử dụng các chất khoáng
đe chưa tn bệnh tật. 5000 năm trước, người Trung Hoa đã khám phá ra rằng
tảo (giàu Iod) có thể chữa lành bướu cổ. Hippocrate đã sử dụng hỗn hợp nhiều
chất chứa khoáng như xương cá mực, asphalt (dầu hắc ín), Nhôm, phôi Đồng
và quả bồ đào để chữa trĩ. Những người lính La Mã có thói quen uống nước có
Sắt.
Nhiều công trình riêng lẻ của các nhà nghiên cứu từ thế kỷ 18, 19 đã
báo hiệu vai trò rất quan trọng của nhiều nguyên tố vi lượng như Zn, Cu, Co I
Mn>Fe.... đối vói sự sinh tồn và phát triển của thực vật, động vật và con
người. Tuy nhiên, chỉ đến Schussbert (1821-1898, một bác sĩ người Đức) thì
vai trò của các muối khoáng mới được hệ thống hoá trong một cuốn sách khoa
học có tính chất mở đường. Gabriel Bertrand, nhà nghiên cứu người Pháp
chứng minh Mangan và nhiều nguyên tô vi lượng khác can dự vào quá trình
hoạt hoá các enzym với liều lượng rất nhỏ, thậm chí chỉ cỡ phần triệu gam
trong 1 lít. Phát hiện này làm đảo lộn hiểu biết về sinh hoá trên cơ thể đến

enzym và nguyên tố vi lượng hoặc vitamin giúp cho tất cả các chức năng của
cơ thể sống hoạt động một cách bình thường và cơ thể khoẻ mạnh... Các
enzym sẽ không thể phát huy vai trò của mình nếu thiếu phần coenzym. Cụ
thể:
+ Se trong Glutathion peroxydase.
+ Mo, Fe trong Xanthinoxydase, Xanthindehydrogenase.
+ Mn trong Superoxyd dimustase (MnSOD).
+ Cu, Zn trong Superoxyd dimustase (CuZnSOD), Zn trong Amylase.
+ Fe trong Catalase.
+ Fe2+, Fe3+ trong các enzym vận chuyển hydro và vận chuyển
electron (các cytocrom của chuỗi hô hấp tế bào).
Ngoài ra còn có thể liệt kê hàng loạt các enzym khác chịu sự hoạt hoá của
nguyên tố vi lượng (bảng 2).

7


Bảng 2 .’Những nguyên tô vỉ lượng hoạt hoá các enzym.
Nguyên
tố vi

Những enzym có hoạt tính phụ thuộc vào nguyên tố vi lượng

lượng
Cu

Polyphenoloxydase, Ascorbinoxydase, Laccase, Aldolase

Zn



Xanthindehydrogenase.
Fe

Catalase,

Peroxdase,

Cytocrom,

Cytocromoxydase,

Nitritreductase, Xanthinoxydase và các enzym khác.
Se

Glutathion peroxydase...

v.v...
1.2.2. Các nguyên tố vi lượng liên quan khăng khít với tác dụng, trao đổi và
chuyển hoá các Vitamin, Hormon, Protid, Lipid, Glucid, các chất có hoạt tính
sinh học và các chất khoáng khác như :
+ Cobalt trong vitamin B12trong quá trình tạo máu.
+ 1 trong Hormon tuyến giáp.
+ Zn trong Insulin.
+ Các enzym chứa kim loại chuyển hoá Protid, Lipid.

8


+ Cu, Mn, Fe, Mo trong Flavoprotein đóng vai trò hết sức quan trọng


phụ lục 1. Nhưng nếu vì một lý do nào đó do rối loạn chuyển hoá hoặc bệnh
nặng thì việc bổ sung dược phẩm là hết sức cần thiết.
Việc bổ sung để duy trì hàm lượng tối ưu trong cơ thể cần phải chú ý
để giữ được cân bằng hàm lượng giữa các chất, tránh quá thừa hoặc quá thiếu
một nguyên tố nhất định.
Nhờ sự nghiên cứu các thí nghiêm trên động vật mà người ta đã phát
hiện ra những dấu hiệu thừa hay thiếu một nguyên tố nào đó, sau đó thử
nghiêm áp dụng cho cơ thể người. Sự cải thiện dấu hiệu lâm sàng của một
triệu chứng khi được bổ sung nguyên tố thiếu đã chứng minh được sự cần thiết
của nguyên tố vi lượng đối với sự hoạt động bình thường của cơ thể. Nhờ đó
người ta đã sản xuất ra những dạng bào chế chứa các nguyên tố vi lượng hoặc
kết hợp giữa nguyên tố vi lượng với các chất khác như: Vitamin, các acid
amin... để phòng và điều trị các trường hợp thiếu.

10


PHẦN 2
MƯỜI NGUYÊN TỐ VI LƯỢNG
ĐƯỢC
KHẲNG ĐỊNH
HIỆN
NAY
•
•
•
Trong khoá luận này chúng tôi chỉ đề cập đến 10 nguyên tố vi lượng thiết
yếu đã được khẳng định khoa học, do đó chúng đã được đưa vào các dạng bào
chế làm thuốc.

Cu

Cuprum

Đồng/ Copper

4

F

Fluorum

Fluor/ Fluorin

5

Fe

Ferrum

Sắt/ Iron

6

I

Iodum

Iod/ Iodine


Kẽm/ Zinc

Nhờ sự phát triển của sinh học phân tử và các phương pháp phân tích
hiện đại, nhiều nguyên tố vi lượng mới tiếp tục được phát hiện do những bằng
chứng về vai trò sinh học của chúng, ví dụ: Ni (Niken), Si (Silic), Sn (Thiếc),V
(Vanadi), B (Bo), Br (Brom), Li (Liti)...

11


Ngày nay, người ta đã tìm thấy trong cơ thể người có khoảng 70 nguyên
tố hoá học và cũng có thể tin rằng cơ thể con người chứa hầu hết các nguyên tố
trong bảng tuần hoàn. Ngoài hơn 20 nguyên tố sinh học được khẳng định
(xem sơ đồ 1), mỗi nguyên tố còn lại là có một vai trò nào đó, hay đơn thuần
chỉ vì phơi nhiễm (ô nhiễm) của cơ thể do môi trường sống và lao động (như
Hg, Pb, Ba....) vẫn là vấn đề còn tiếp tục khám phá.
Khoá luận này chỉ tổng kết 10 nguyên tố vi lượng nêu ở bảng 3.
2.2. Đặc tính hoá học và hàm lượng % trong yỏ trái đất của 10 nguyên tô
vi lượng được quan tâm hiện nay [8] (Bảng 4).

12


Bảng 4 : Đặc tính hoá học và hàm lượng % trong vỏ trái đất của 10 nguyên tố quan tâm
hiệu nguyên tố

STT

Co


25

42

34

30

55,84
[Ar]

126,90

54,93

95,94

78,96

65,39

[Kr]

[Ar]

[Kr]

[Ar]

[Ar]

58,93 51,99

3

Công thức electron (

[Ar]

[Ar]

63,54 18,99
[Ar]
[He]

3d74s2

3ds4s'

3d104s2

2s22p5

3d64s2

4d1#5s25ps 5d54s2

V IIA

vói n=max là số chu kỳ
nguyên tố)


7

Bán kính ion

1,18

0,79 (2+)

0 ,76(3+)

1,40 0,64
0 ,96(1+
) 1, 19( 1 )

0,69(3+)

0 ,58(6+)

0 ,72(2+)

0 ,022(7+)

0 ,69( 3+)

VI B

5 +, T

,6 +,7 +

Thế ion hoá(eV)

8,5

6,77

7,72

17,42

7,83

10,44

7,43

7,38

9,75

6,92

9

Độ âm điện

1,88

1,66


3 . 10'5

8 ,5 . 10-2

5 . 10-4

10'7

1, 3 . 102

trong vỏ trái đất


2.3. Vai trò sinh học của 10 nguyên tô vi lượng
2.3.1. Cobalt (Co) [1], [14], [18]
• Chức năng sinh học quan trọng nhất Cobalt được biết đến là thành
phần của vitamin B12 (Cobalamin ; chứa khoảng 4% Co ở mức oxy hoá 3+).
Vitamin B12 có vai trò thiết yếu liên quan đến tạo hồng cẩu ở tuỷ xương;
bảo vệ sự toàn vẹn của hệ thần kinh; tăng hiệu quả của hệ miễn dịch; ổn định
quá trình nhân đôi DNA trong tế bào; tổng hợp methionin.
Chỉ nguồn thức ăn động vật mới chứa vitamin B12. Nó không có trong
các loại thức ăn thực vật, vì thực vật không tổng hợp được vitamin này.
• Hội chứng thiếu hụt vitamin B12, cũng đồng nghĩa với thiếu hụt
nguyên tô vi lượng Co nằm trong phức chất Cobalamin, bao gồm: thiếu máu
ác tính với sự xuất hiện tế bào khổng lồ/ giảm bạch cầu, tiểu cầu, kéo dài thời
gian đông máu/ suy nhược hệ thần kinh (tê nhức, kiến bò, giảm cảm xúc, đi
đứng không vững).
Nguy cơ thiếu hụt Cobalamin thường ở những người ăn kiêng, rối loạn
hấp thu ở ruột, thiếu yếu tố hấp thu và vận chuyển Cobalamin, do sử dụng các
thuốc làm cản trở hấp thu B12(như Neomycin, Cochicin, Cimetidin...)

• Thiếu hụt Crom làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch; rối loạn chuyển hoá
glucid, lipid và cả protid; giảm sử dụng glucose ở người trung niên và cao
tuổi; giảm sinh trưởng và tổn thương giác mạc (nhất là ở động vật còn non và
trẻ sơ sinh).
• Crom được hấp thu qua đường ruột, vận chuyển trong máu bởi
transferin và cạnh tranh với sắt về vị trí gắn. Thải trừ chính qua nước tiểu, tuy
nhiên vẫn có một lượng nhỏ thải trừ qua mật và ruột non. Động vật mới sinh
dự trữ nhiều Crom, sau giảm dần theo tuổi.
• Nhu cầu của người lớn bình thường về Crom khoảng 60 - 100|ig/ngày.
Nói chung, qua dinh dưỡng hợp lý hàng ngày sẽ không thiếu hụt Crom. Được
khuyên nghị là không nên ăn những thức ăn quá tinh (xay sát, chế biến quá
kỹ). Tăng thêm khẩu phần Crom cho những người hoạt động nhiều về cơ bắp,
người ăn nhiều đường, người đang có bệnh tim mạch....

15


• Trong dinh dưỡng, Crom có độ an toàn cao, rất ít độc. Trong sản xuất
công nghiệp, người tiếp xúc thường xuyên với Crom có thể mắc bệnh nghề
nghiệp: dị ứng, chàm ở những chỗ có Crom dính lâu.
2.3.3. Đồng (Cu) [4], [14], [15], [16], [17], [18]
• Đồng là nguyên tố vi lượng, vi chất thiết yếu đối với cơ thể con người.
Nhiều metalloprotein chứa đồng được phân lập từ các mô động vật, bao gồm
cả tyrosinase, ascorbic acid oxydase, laccase, cytocrom oxydase, urincase,
monoamin oxydase, 5 - aminolevulinic acid dehydrase và dopamin - Ị3hydroxynase.
Đồng có chức năng hoạt động trong hấp thu và sử dụng sắt; vận chuyển
electron; chuyên hoá ở mô liên kết; tạo thành phospholipid; chuyển hoá purin;
và phát triển hệ thần kinh. Đặc biệt Đồng cùng với Kẽm có trong enzym
Superoxyd- dismustase (CuZn SOD) là chất antioxydant nội bào có chức năng
loại bỏ gốc tự do khơi nguồn c>2, bảo vệ tế bào. Ferroxydase I

qua mật và phân. Sự hấp thu Đồng giảm khi có mặt lượng lớn acid phytic, acid
ascorbic, Calci, Kẽm.
• Nhu cầu hàng ngày về Đồng đối với người lớn nằm trong khoảng
0,75- l,2mg. Nếu dinh dưỡng hợp lý hiện tượng thiếu Đồng rất ít xảy ra.
• Bệnh Wilson là bệnh do thiếu Ceruloplasmin, nên Đồng tự do tăng
cao trong các tổ chức đặc biệt ở não, gan, thận, gây ngộ độc, dẫn đến những
bất thường về thần kinh, tâm thần và tử vong. Đây là bệnh có yếu tố di truyền
do tổn thương gen, hiếm gặp. Có thể điều trị bằng D- penicillamin để loại
đồng tự do khỏi cơ thể. Gần đây người ta dùng liều cao của Kẽm để giải độc
Đồng rất hiệu quả, vì Kẽm được huy động ngược với Đồng trong cơ thể. Một
độc tính khác là Đồng tự do và dư thưa có thể xúc tác cho phản ứng Fenton,
đẩy nhanh vận tốc phản ứng sinh gốc tự do, rất nguy hại cho cơ thể (tương tự
như hiện tượng quá tải sắt trong cơ thể).


2.3.4. Fluor (F) [14], [18]
• Fluor co ai lực lớn với các câu trúc vôi của cơ thể (răng, xương)
Fluor thâm nhập vào Hydroxyapatit Ca5(P04)30H của răng để tạo thành tinh
thể Fluoroapatit Ca5(P04)3F hoàn hảo hơn, ngăn ngừa rất hiệu quả sự tấn công
cua acid sinh ra do vi khuẩn thoái biến Glucid trong khoang miệng. Vì thê
Fluor phòng chống mục răng, sâu răng.
Fluor tham gia cấu tạo xương, nơi điển hình có hàm lượng Fluor cao và
tăng dần trong cuộc đời cho đến tuổi 55. Tới 99% Fluor của cơ thể cố định
trong xương.
Ở những vùng mà hàm lượng Fluor trong nước cao sẽ làm tăng tỷ trọng
xương; sự loãng xương và vồi hoá động mạch chủ ở người già ít hơn, nhưng
cũng làm tăng độ giòn của xương. Fluor kích thích tổng hợp collagen ở giai
đoạn đầu tiên khôi phục vị trí xương gãy.
Trong cac mô mêm, thận là noi có hàm lương Fluor cao nhất. Calci và
Nhôm có thể làm giảm hấp thu Fluor và Natri clorid (NaCl) cản trở nhập Fluor

electrón trong hô hấp tế bào.
• Sắt trong những phân tử sinh học kể trên đã quyết định sự sống còn
của cơ thể qua sự vận chuyển oxy và sản xuất năng lượng ở tế bào.
Hội chưng thiêu hụt Săt bao gồm: bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược
sắc/ mệt mỏi, suy nhược, thờ ơ/ đánh trống ngực, tim đập nhanh khi gắng sức/
loet lưỡi, viêm miệng, viêm dạ dày/ bệnh móng chân lõm/ rối loạn ngôn ngữ.
Nguyên nhân của những hội chứng vừa kể là do giảm nồng độ các
enzym chứa Sắt (cytocrom c trong gan, thận, cơ xương và succinic
dehydrogenase ở thận và tim) và thiểu năng oxy của toàn cơ thể.
• Sắt (II) được hấp thu từ ruột non, vận chuyển trong máu dưới dạng sắt
(III) nhờ gắn vói transferin là p, - globulin (bước chuyển Fe2+ thành Fe3+ cần
cho sự chuyên trở là nhờ tác động của ceruloplasmin- một enzym chứa Đồng).
Sắt từ những tế bào hồng cầu già bị phân huỷ được cơ thể tái sử dụng, vì vậy
trong những điều kiện bình thường, sự mất sắt từ máu rất nhỏ, khoảng lmg

19


mỗi ngày đối với nam giới và thêm 0,5mg đối với phụ nữ trong những ngày
kinh nguyệt.
Sắt được dự trữ trong tuỷ xương, thành ruột, gan, lách- những cơ quan
chứa nhiều sắt nhất.
• Cơ thể trưởng thành cần 15mg sắt mỗi ngày. Bệnh thiếu máu do thiếu
hụt hấp thu Sắt đối với phụ nữ có thai, phụ nữ trong thời kỳ kinh nguyệt trẻ vị
thành niên là vấn đề y tế cộng đồng được quan tâm trên toàn thế giới. Người ta
tập trung nghiên cứu nguồn cung cấp sắt sẵn có trong thức ăn, cũng như
nguồn Sắt vô cơ. Những hợp chất sắt được cơ thể đồng hoá dễ dàng là sắt
amoni citrat, sắt Sulfat, Sắt gluconat, sắt fumarat, sắt amoni Sulfat.
Lượng Sắt hấp thu giảm bởi các hợp chất khử như acid ascorbic, các
phan tư co nhom sulfhydryl, cũng như Histidin và Lysin. Sự có mặt trong thức