BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

NGUYỄN THỊ HƯỜNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA THUỐC TP4 KẾT
HỢP FUCIDIN-H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐỊA GIAI
ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI

NGUYỄN THỊ HƯỜNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA THUỐC TP4 KẾT
HỢP FUCIDIN-H ĐIỀU TRỊ VIÊM DA CƠ ĐỊA GIAI
ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12 TUỔI
Chuyên ngành : Y học cổ truyền
Mã số


cùng nhiều Thầy Cô khác đã tận tình ủng hộ, giúp đỡ, chỉ đạo tôi nghiên cứu để
hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới tập thể cán bộ nhân viên Khoa Da liễuDị ứng, Khoa Đông y thực nghiệm, Khoa Khám bệnh, Khoa Dược, Khoa xét
nghiệm, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Trung tâm Huấn luyện và Đào tạo, Ban


Khoa học Quân sự cùng các Phòng, Khoa, Ban khác - Viện Y học cổ truyền
Quân Đội. Khoa Dược lý - Đại học Y Hà Nội. Ban Giám đốc, Phòng Kế
hoạch Tổng hợp, Khoa Huyết học, Khoa Sinh hóa - Viện Huyết học và Truyền
máu Trung ương, đã tận tình và tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới sự hợp tác và tình cảm qúi mến của các
bệnh nhân, là nguồn cổ vũ và động viên tôi vượt qua khó khăn để có kết quả
nghiên cứu này.
Tôi vô cùng biết ơn đến bố mẹ, chồng con, gia đình nội ngoại cùng bạn
bè và đồng nghiệp; những người đã cùng tôi chia sẻ khó khăn, hết lòng tạo điều
kiện giúp đỡ tôi trong cuộc sống và trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn
thành luận án.
Xin trân trọng cảm ơn!
Tác giả luận án

Nguyễn Thị Hường


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.
Tôi xin chịu trách nhiệm hoàn toàn với lời cam đoan của mình.

Nghiên cứu sinh

KN
LC
Mast
MBP
NXB

Thuật ngữ nước ngoài
Atopic Dermatitis
Alanin amino transferase
Aspartat amino transferase
Adenosine Triphosphate

cyclic Adenosine MonoPhosphate

Thuật ngữ tiếng Việt
Viêm da cơ địa

Bạch cầu
Bạch cầu ái toan
Bạch cầu ái kiềm
Bệnh nhân
Bàn tay
AMP vòng
Chức năng

Creatinin
Cộng sự
Dị nguyên
Eosinophil Chemotactic Factor
Eosinophin Cationic Protein

TG
Th
TLR
TXHC
UVA
UVB
VDCĐ
VK
VR
YHCT
YHHĐ

Nhóm đối chứng
Nhóm nghiên cứu
Rối loạn chức năng
Rối loạn miễn dịch
p chứng - thử
p trước - sau
Psoralene Ultra violet A
Scoring Atopic Dermatitis
Sau điều trị
Sau điều trị 2 tuần
Sau điều trị 4 tuần
Tế bào
Trước điều trị
Tiểu cầu
Thời gian
Lympho T giúp đỡ
Thụ thể toll-like
Tiếp xúc hóa chất

HỌC CỔ TRUYỀN ....................................................................................56
1.3.1. Tình hình nghiên cứu điều trị viêm da cơ địa bằng y học cổ truyền ở nước ngoài
......................................................................................................................................56
La Thụy Tĩnh, Sài Duy Hán (2012) [79]; báo cáo từ năm 2000 đến 2011 đã có 184 bài
báo nghiên cứu về VDCĐ, trong đó có 25 nghiên cứu là của Trung Quốc, đề cập đến
542 BN VDCĐ; thu thập được hơn 90 vị thuốc dùng để điều trị VDCĐ như sinh địa,
thuyền thoái, cam thảo, kim ngân hoa, bạch thược, phòng phong...; có nghiên cứu cho
rằng kim ngân hoa là vị thuốc ức chế miễn dịch tiềm năng.........................................56
1.3.2. Tình hình nghiên cứu điều trị viêm da cơ địa bằng y học cổ truyền ở trong nước
......................................................................................................................................58

Chương 2........................................................................................................59
CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......59
2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU................................................................59
2.1.1. Thuốc nghiên cứu TP4.......................................................................................59
2.1.2. Thuốc đối chứng.................................................................................................60
2.1.3. Thuốc bôi...........................................................................................................60
2.1.4. Thuốc, hóa chất và máy móc phục vụ cho nghiên cứu......................................60

2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............................................................61
2.2.1. Nghiên cứu thực nghiệm....................................................................................61
2.2.2. Nghiên cứu lâm sàng..........................................................................................61


2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................64
2.3.1. Nghiên cứu trên động vật thực nghiệm..............................................................64
2.3.2. Nghiên cứu trên lâm sàng ..................................................................................71

2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU......................................................76
2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU....................................................76

4.1. ĐỘC TÍNH CỦA THUỐC TP4 TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM
....................................................................................................................115
4.1.1. Khả năng gây dị ứng của TP4..........................................................................115
4.1.2. Độc tính cấp của TP4.......................................................................................116
4.1.3. Độc tính bán trường diễn của TP4...................................................................117
Đề tài “Nghiên cứu tác dụng của thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm da cơ địa
giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi”, dự kiến trên lâm sàng được thực hiện
bằng đường uống và điều trị trong 4 tuần; do vậy độc tính bán trường diễn trên thỏ
thực nghiệm cũng được thực hiện bằng đường uống và thời gian uống TP4 cũng là 4
tuần. ........................................................................................................................117

4.2. MỘT SỐ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CỦA THUỐC TP4 TRÊN ĐỘNG
VẬT THỰC NGHIỆM...............................................................................121
4.2.1. Tác dụng chống viêm cấp của TP4..................................................................121
4.2.2. Tác dụng chống viêm mạn của TP4.................................................................122
4.2.3. Tác dụng chống dị ứng của TP4.......................................................................123

4.3. KẾT QUẢ CỦA THUỐC TP4 KẾT HỢP FUCIDIN-H ĐIỀU TRỊ
VIÊM DA CƠ ĐIA GIAI ĐOẠN MẠN TÍNH Ở BỆNH NHÂN TRÊN 12
TUỔI..........................................................................................................124
4.3.1. Một số đặc điểm chung ở bệnh nhân nghiên cứu.............................................124
4.3.2. Kết quả điều trị trên lâm sàng..........................................................................134
4.3.3. Kết quả điều trị trên cận lâm sàng....................................................................143
4.3.4. Tác dụng không mong muốn............................................................................146

KẾT LUẬN..................................................................................................149
KIẾN NGHỊ.................................................................................................151
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


Bảng 3.27. Số lượng bạch cầu và giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan trước điều trị.............101
Bảng 3.28. Mức độ giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan trước điều trị...................................102


Bảng 3.29. Một số chỉ số sinh hóa và huyết học trước điều trị..........................................102
Bảng 3.30. Theo tính chất tổn thương................................................................................102
Bảng 3.31. Điểm SCORAD...............................................................................................103
Bảng 3.32. Kết quả sau điều trị 4 tuần theo tuổi đời của 2 nhóm......................................104
Tuổi đời 104
15 - 60

104

Nhóm

104

NNC

104

NĐC

104


105

10

105

1

105

2

105

0

105

Tỷ lệ % 105
53,85

105

9,09

105

34,48

105

17

105

20

105

2

105

4

105

Tỷ lệ % 105
30,77

105

54,55

105

58,62

105

66,67


2

105

8

105

6

105

6

105

Tỷ lệ % 105
15,38

105

36,36

105

6,90

105



105

1

105

0

105

0

105

Tỷ lệ % 105
0,00

105

0,00

105

0,00

105

3,33


30

105

10

105

10

105

Tỷ lệ % 105
100,00

105

100,00

105

100,00

105

100,00

105

100,00

106

Tốt

106

Số BN

106

2

106

0

106

17

106

2

106

Tỷ lệ % 106
4,35

106

Trung bình..........................................................................................................................106
Số BN

106

0

106

1

106

10

106

17

106

Tỷ lệ % 106
20,41

106

36,96

106


0,00

106

2,17

106

Tổng

106

Số BN

106

3

106

5

106

49

106

46


SĐT 4 tuần.........................................................................................................................109
p(t-s)

109

100 - ≤2000 (n=28)...........................................................................................................109
571,09±493,15....................................................................................................................109
470,19±405,93....................................................................................................................109
2000 (n=4)........................................................................................................................109
>2000

109

>2000

109


>0,05

109

Bảng 3.36. Số lượng bạch cầu và giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan..................................109
Bảng 3.37. Mức độ giá trị tuyệt đối bạch cầu ái toan........................................................109
Bảng 3.38. Một số chỉ số sinh hóa và huyết học................................................................111
Bảng 4.1. Thành phần và vai trò tác dụng của các vị thuốc trong TP4..............................114

4

tuần

theo thời gian mắc bệnh giữa 2 nhóm .......................................................107


DANH MỤC ẢNH

Ảnh 3.1. Hình thái vi thể gan thỏ
lô chứng (thỏ số 43) (HE x 400)..........................................................88
Ảnh 3.2. Hình thái vi thể gan thỏ
lô chứng (thỏ số 45) (HE x 400)..........................................................88
Ảnh 3.3. Hình thái vi thể gan thỏ.........................................................................................89
lô trị 1 (thỏ số 23) (HE x 400)..............................................................................................89
Ảnh 3.4. Hình thái vi thể gan thỏ.........................................................................................89
lô trị 2 (thỏ số 34) (HE x 400)..............................................................................................89
Ảnh 3.5. Hình thái vi thể gan thỏ.........................................................................................89
lô trị 2 (thỏ số 35) (HE x 400)..............................................................................................89
Ảnh 3.6. Hình thái vi thể thận thỏ........................................................................................89
lô chứng (thỏ số 45) (HE x 400)..........................................................................................89
Ảnh 3.7. Hình thái vi thể thận thỏ........................................................................................89
lô chứng (thỏ số 43) (HE x 400)..........................................................................................89
Ảnh 3.8. Hình thái vi thể thận thỏ........................................................................................90
lô trị 1 (thỏ số 27) (HE x 400)..............................................................................................90
Ảnh 3.9. Hình thái vi thể thận thỏ........................................................................................90
lô trị 2 (thỏ số 36) (HE x 400)..............................................................................................90
Ảnh 3.10. Hình thái vi thể thận thỏ......................................................................................90
lô trị 2 (thỏ số 34) (HE x 400)..............................................................................................90


phối hợp chăm sóc và điều trị rất chặt chẽ của rất nhiều yếu tố; trong đó có
vai trò gữi ẩm da là không thể thiếu được. Nghiên cứu điều trị viêm da cơ địa
bằng kem chứa corticoid, kem gữi ẩm chống khô da và kem có chứa corticoid


kết hợp chất giữ ẩm da; kết quả cho thấy, cả 3 loại kem đều có tác dụng điều
trị, nhưng loại kem giữ ẩm da kết hợp corticoid tốt hơn 2 loại trên [7].
Y học cổ truyền điều trị các bệnh da nói chung và bệnh viêm da cơ địa
nói riêng bằng nội ẩm ngoại đồ cũng đã mang lại những kết quả khả quan.
TP4 là chế phẩm của thuốc y học cổ truyền, được chiết xuất từ 13 vị
thuốc; có tác dụng làm giảm khô da và chống dị ứng (dưỡng huyết nhuận táo,
khứ phong chỉ dương), phù hợp với điều trị bệnh viêm da cơ địa giai đoạn mạn
tính, các loại dày da, khô da… TP4 đã được sử dụng điều trị viêm da cơ địa giai
đoạn mạn tính có hiệu quả tại Viện Y học cổ truyền Quân đội, hầu như không có
tác dụng phụ.
Trong nước; nghiên cứu áp dụng thuốc y học cổ truyền hoặc kết hợp y
học hiện đại với y học cổ truyền điều trị viêm da cơ địa một cách hệ thống và
khoa học vẫn chưa thấy được công bố, mà chỉ có một vài nghiên cứu về bệnh
eczema và những kinh nghiệm lưu truyền trong dân gian.
Xuất phát từ yêu cầu của thực tiễn và để góp phần làm phong phú
phương pháp điều trị bệnh viêm da cơ địa trên cơ sở đánh giá khoa học,
chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tác dụng của thuốc TP4 kết hợp
Fucidin-H điều trị viêm da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12
tuổi” với mục tiêu:
1. Xác định độc tính của thuốc TP4 trên động vật thực nghiệm.
2. Nghiên cứu một số tác dụng dược lý của thuốc TP4 trên động vật
thực nghiệm.
3. Đánh giá tác dụng của thuốc TP4 kết hợp Fucidin-H điều trị viêm
da cơ địa giai đoạn mạn tính ở bệnh nhân trên 12 tuổi.


Besnier (Besnier, 1892); để nhấn mạnh các yếu tố kết hợp với sốt mùa cỏ khô
(fever) và hen, có tính chất cơ địa gia đình, ngứa có vai trò đầu tiên trong sinh
bệnh học. Thuật ngữ atopy (Coca và Cooke, 1923); để mô tả một số biểu hiện
lâm sàng của sự quá mẫn cảm ở người, biểu hiện bằng hen xuyễn và sốt mùa
cỏ khô kết hợp với ban ngứa. “Atopic Dermatitis” (Sulzberger, 1930); để nhấn
mạnh mối liên quan giữa biểu hiện ngoài da với hen xuyễn và viêm mũi dị ứng.
- Thuật ngữ VDCĐ được sử dụng nhiều ở Việt Nam, nhưng chưa thống
nhất, được gọi với các tên như: viêm da thể tạng, viêm da atopy, chàm thể
tạng… Trong luận án này, chúng tôi sử dụng từ “Viêm da cơ địa” hay
“Atopic Dermatitis”.
1.1.2.2. Theo y học cổ truyền
- VDCĐ được mô tả đầu tiên ở sách “Ngoại Khoa Đại Thành”. Bệnh có
tên gọi “Tứ loan phong” (Theo sách “Ngoại Khoa Đại Thành” và sách “Y
Tông Kim Giám. Ngoại Khoa Tâm Pháp Yếu Quyết”) [16]. Bệnh phát sinh ở
tuổi nhỏ; gọi là “Thai liễm sang” [13], “Nải tiên” [13],[17],[18]. Bệnh phát
sinh ở thời kỳ thanh thiếu niên; gọi là “Thấp sang”, “Huyết phong sang” [13].
Bệnh danh “Huyết phong sang” được sử dụng trong các bệnh da [19],
[20]. Nguyên nhân gây bệnh thường do kết hợp của phong, thấp, nhiệt; trong
đó vai trò của phong là nổi bật; ở thể mạn tính thường do phong và huyết táo
phối hợp với nhau gây bệnh [21]. Huyết táo bì phu thất dưỡng; da không được
nhu nhuận dẫn đến da khô. Da khô dễ gây ngứa; ngứa nhiều, bệnh nhân (BN)
phải gãi; gãi nhiều, tổn thương xuất hiện (sang). Bệnh danh là khái quát toàn
bộ quá trình bệnh lý, quy luật diễn biến của bệnh [22]; sử dụng bệnh danh
“Huyết phong sang” đã phần nào nói lên nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của
VDCĐ, cũng tương đồng với triệu chứng da khô và ngứa theo y học hiện đại
(YHHĐ). Đề tài này, chúng tôi nghiên cứu VDCĐ ở BN trên 12 tuổi, do vậy
dùng bệnh danh “Huyết phong sang” là phù hợp.