BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO NHŨ TƯƠNG
NHỎ MẮT DICLOFENAC VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH
GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA CHẾ PHẨM
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, 2016


MỤC LỤC
Trang
BẢNG CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT .................................................................... vii
DANH MỤC BẢNG .............................................................................................. ix
DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................... xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2
1.1. THÔNG TIN VỀ DƢỢC CHẤT ACID DICLOFENAC ................................ 2
1.1.1. Công thức hóa học ........................................................................................ 2
1.1.2. Đặc tính lý hóa .............................................................................................. 2
1.1.3. Tác dụng, chỉ định ......................................................................................... 3
1.2. NANO NHŨ TƢƠNG ..................................................................................... 4
1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................... 4
1.2.2. Thành phần .................................................................................................... 4
1.2.3. Kỹ thuật bào chế nano nhũ tƣơng ................................................................. 4

3.1.2. Xác định tính tuyến tính ............................................................................... 55
3.1.3. Xác định độ đúng ......................................................................................... 57
3.1.4. Xác định độ lặp lại ....................................................................................... 58
3.1.5. Kết luận ........................................................................................................ 58
3.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ NANO NHŨ
TƢƠNG .................................................................................................................. 59
3.2.1. Bào chế nano nhũ tƣơng bằng kỹ thuật siêu âm .......................................... 59
3.2.2. Bào chế nano nhũ tƣơng bằng kỹ thuật siêu âm kết hợp đồng nhất hóa áp
suất cao ................................................................................................................... 80
3.2.3. Bào chế nano nhũ tƣơng bằng kỹ thuật phân cắt tốc độ cao ........................ 84
3.3. NÂNG QUY MÔ BÀO CHẾ.......................................................................... 98
3.3.1. Khảo sát lựa chọn thời gian siêu âm khi nâng quy mô ................................ 98
3.3.2. Đánh giá tính lặp lại của quy trình khi nâng quy mô bào chế .................... 103
3.4. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG CỦA NANO NHŨ TƢƠNG
NHỎ MẮT DICLOFENAC .................................................................................. 105
3.5. ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ MẮT ......... 106
3.6. KHẢO SÁT ĐẶC TÍNH CỦA MẪU NANO NHŨ TƢƠNG ĐƢỢC LỰA
CHỌN ĐỂ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG ........................................................ 107
3.7. THỬ KÍCH ỨNG MẮT TRÊN THỎ ............................................................ 108
3.8. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG CỦA NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ
MẮT TRÊN THỎ THÍ NGHIỆM......................................................................... 109
3.8.1. Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng diclofenac trong dịch tiền phòng ..... 109
3.8.2. Đánh giá sinh khả dụng và các thông số dƣợc động học ............................ 117
3.9. XÂY DỰNG TƢƠNG QUAN IN VITRO – IN VIVO TRONG THIẾT KẾ
CÔNG THỨC NANO NHŨ TƢƠNG NHỎ MẮT DICLOFENAC .................... 121
3.9.1. Đánh giá giải phóng dƣợc chất in vitro ....................................................... 121

v



vi


BẢNG CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
ADC

Acid diclofenac

AIC

The Akaike information criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike)

ANOVA Analysis of variance (Phân tích phƣơng sai)
AUC

The area under the curve (Diện tích dƣới đƣờng cong)

AUMC

Area under the first moment curve (Diện tích dƣới đƣờng cong nồng
độ × thời điểm).

BCS

Biopharmaceutics Classification System (Hệ thống phân loại sinh
dƣợc học)

CĐDH

Chất đồng diện hoạt


Công thức tối ƣu

D/N

Dầu/nƣớc

DAD

Diode Array Detector (Detector mảng quang diod)

DC

Dƣợc chất

DD

Dung dịch

ĐNH

Đồng nhất hóa

ECD

Electron capture detector (Detector điện hóa)

FDA

Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc – thực phẩm)


In vitro – in vivo correlation (tƣơng quan in vitro – in vivo)

vii


kl

Khối lƣợng

KTG

Kích thƣớc giọt

LC-MS

Liquid chromatography–mass spectrometry (Sắc ký lỏng khối phổ)

LLOQ

Lower limit of quantification (Giới hạn định lƣợng dƣới)

LQC

Lower quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp)

MCT

Medium-chain triglycerides (triglycerid có acid béo mạch trung bình)



Nano nhũ tƣơng

PdI

Polydispersity index (chỉ số đa phân tán)

PEG

Polyethylen glycol

PG

Propylen glycol

PL

Phụ lục

RSD

Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tƣơng đối)

SD

Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SKD

Sinh khả dụng



DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Độ tan của amlodipin trong các loại dầu và nano nhũ tƣơng ở 25 ±
1oC (n = 3) ............................................................................................................. 11
Bảng 1.2: Một số chế phẩm nano nhũ tƣơng nhỏ mắt .......................................... 21
Bảng 1.3: Một số đặc điểm giải phẫu, sinh lý của mắt ngƣời và mắt thỏ ............. 24
Bảng 1.4. Một số điều kiện chạy sắc ký định lƣợng ADC trong dịch tiền phòng 26
Bảng 2.5: Nguyên liệu sử dụng ............................................................................. 34
Bảng 2.6: Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu nano nhũ tƣơng nhỏ mắt
diclofenac .............................................................................................................. 35
Bảng 2.7. Thành phần tá dƣợc bào chế nano nhũ tƣơng acid diclofenac ............. 36
Bảng 2.8. Điều kiện bảo quản và chu kỳ lấy mẫu kiểm tra trong theo dõi độ ổn
định của NNT ADC ............................................................................................... 45
Bảng 2.9: Hệ thống phân loại các tổn thƣơng mắt ................................................ 47
Bảng 2.10: Các mô hình giải phóng khác nhau đƣợc sử dụng để phân tích dữ liệu
in vitro .................................................................................................................... 53
Bảng 3.11: Sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ acid diclofenac .............. 56
Bảng 3.12: Kết quả khảo sát độ đúng của phƣơng pháp HPLC ........................... 57
Bảng 3.13: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp HPLC .......................... 58
Bảng 3.14: Các thành phần trong công thức NNT ADC ....................................... 62
Bảng 3.15: Các biến độc lập .................................................................................. 63
Bảng 3.16: Các biến phụ thuộc .............................................................................. 64
Bảng 3.17: Thiết kế thí nghiệm bào chế NNT bằng kỹ thuật siêu âm .................. 65
Bảng 3.18: Ảnh hƣởng của thời gian siêu âm tới một số chỉ tiêu chất lƣợng của
chế phẩm nano nhũ tƣơng bào chế theo CT 16 (n = 3) .......................................... 66
Bảng 3.19: Phần trăm giải phóng DC, độ bền, KTG TB, thế zeta và PdI của NNT
ADC ....................................................................................................................... 67
Bảng 3.20: Kết quả luyện mạng neuron nhận tạo bằng FormRules 2.0 ............... 68

quản 1 tháng ở 40±2oC, độ ẩm 75±5% và so sánh với NNT mới bào chế (n = 3) 102
Bảng 3.40: Thành phần công thức bào chế nâng quy mô 1000 ml ...................... 103
Bảng 3.41: Kết quả đánh giá chất lƣợng NNT ở quy mô 100 ml và 1000 ml (n = 3) 104
Bảng 3.42: Dự thảo tiêu chuẩn chất lƣợng cho nano nhũ tƣơng nhỏ mắt
diclofenac ............................................................................................................. 105
Bảng 3.43: Đánh giá phần trăm giải phóng dƣợc chất của CTTƢ 2 (n = 3) ....... 108

x


Bảng 3.44. Bảng chấm điểm đánh giá tính kích ứng trên mắt thỏ ....................... 109
Bảng 3.45: Đáp ứng pic của mẫu trắng và mẫu chuẩn tại thời điểm trùng với thời
gian lƣu của diclofenac ........................................................................................ 110
Bảng 3.46: Tƣơng quan giữa nồng độ diclofenac trong dịch tiền phòng và diện
tích pic .................................................................................................................. 111
Bảng 3.47: Nồng độ diclofenac trong các mẫu chuẩn tính theo phƣơng trình hồi quy 112
Bảng 3.48: Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) ..................................... 113
Bảng 3.49: Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày ............................ 113
Bảng 3.50: Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại khác ngày ............................. 114
Bảng 3.51: Độ ổn định của mẫu sau xử lý bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ . 116
Bảng 3.52: Nồng độ dƣợc chất trong dịch tiền phòng mắt trái và mắt phải thỏ (n = 6) 117
Bảng 3.53: Tỉ lệ GP in vivo của NNT so với dung dịch ....................................... 119
Bảng 3.54: Các thông số dƣợc động học tính toán nhờ phần mềm Phoenix
WinNonlin 6.3 ....................................................................................................... 120
Bảng 3.55: Kết quả AIC của các môi trƣờng GP với các mô hình GP khác nhau 123
Bảng 3.56. Giá trị AIC theo tƣơng quan giữa mức độ GP in vitro trong các điều
kiện thử GP và mức độ GP in vivo của dƣợc chất ............................................... 125
Bảng 3.57. Phần trăm giải phóng dƣợc chất từ NNT ADC qua môi trƣờng pH 5,8
(n = 3) ................................................................................................................... 126
Bảng 3.58. Tiêu chuẩn chất lƣợng của nano nhũ tƣơng nhỏ mắt diclofenac ....... 127

Hình 3.18: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của loại hệ đệm và lƣợng CDH thân
nƣớc tới KTG T của NNT ADC .......................................................................... 74
Hình 3.19: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng CDH thân nƣớc và loại hệ
đệm tới thế zeta của NNT ADC ............................................................................ 75
Hình 3.20: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng Span 80 và pH tới thế zeta
của NNT ADC ....................................................................................................... 76
Hình 3.21: Đồ thị % DC giải phóng theo thời gian của mẫu NNT bào chế theo
CTTƢ dự đoán và thực tế. .................................................................................... 78

xii


Hình 3.22: Đồ thị biểu diễn sự thay đổi KTG theo thời gian ĐNH ...................... 82
Hình 3.23: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng CDH thân dầu và lƣợng PG
tới KTG T của NNT ADC .................................................................................. 91
Hình 3.24: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng Transcutol HP và lƣợng
CDH thân dầu tới KTG T của NNT ADC .......................................................... 92
Hình 3.25: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng PG và loại CDH thân nƣớc
tới PdI của NNT ADC ............................................................................................ 93
Hình 3.26: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng CDH thân nƣớc và lƣợng
CDH thân dầu đến thế zeta của NNT ADC .......................................................... 94
Hình 3.27: Mặt đáp biểu diễn ảnh hƣởng của lƣợng CDH thân nƣớc và lƣợng
Transcutol HP tới thế zeta của NNT ADC ............................................................ 95
Hình 3.28: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc kích thƣớc giọt trung bình vào thời gian
siêu âm ở quy mô 1000 ml .................................................................................... 99
Hình 3.29: Biểu đồ thể hiện tỉ lệ GP DC in vitro theo thời gian siêu âm ............ 101
Hình 3.30: Kết quả tính toán dự đoán tuổi thọ chế phẩm khi bảo quản ở điều kiện
5 ± 3oC .................................................................................................................. 107
Hình 3.31: Ảnh TEM của nano nhũ tƣơng diclofenac ......................................... 107
Hình 3.32: Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa nồng độ diclofenac trong dịch

độ hòa tan kém, các chế phẩm thuốc nhỏ mắt diclofenac hiện có trên thị trƣờng chủ
yếu ở dạng dung dịch có hiệu quả điều trị không cao [58].
Để cải thiện sinh khả dụng của diclofenac khi dùng cho mắt và tiếp cận dạng
bào chế thuốc mới theo công nghệ nano, đề tài: ―Nghiên cứu bào chế nano nhũ
tƣơng nhỏ mắt diclofenac và bƣớc đầu đánh giá sinh khả dụng của chế phẩm‖
đƣợc tiến hành nghiên cứu với các mục tiêu:
1. Xây dựng đƣợc công thức và quy trình bào chế nano nhũ tƣơng nhỏ mắt
diclofenac 0,1% ở quy mô phòng thí nghiệm.
2. Nâng quy mô bào chế, dự thảo đƣợc tiêu chuẩn cơ sở, đánh giá độ ổn định
cho nano nhũ tƣơng nhỏ mắt diclofenac 0,1%.
3. Đánh giá đƣợc sinh khả dụng của chế phẩm trên thỏ thí nghiệm và bƣớc
đầu thiết lập đƣợc tƣơng quan in vitro – in vivo của chế phẩm.

1


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. THÔNG TIN VỀ DƢỢC CHẤT ACID DICLOFENAC
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1: Công thức cấu tạo cCônacid diclofenac [142]
1.1.2. Đặc tính lý hóa
 Tính chất vật lý
 Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, hơi hút ẩm.
 Độ tan:
- Rất ít tan trong nƣớc, độ tan phụ thuộc pH nằm trong khoảng từ 17,8 mg/l ở
pH trung tính; ít hơn 1 mg/l ở pH acid. Diclofenac thƣờng tồn tại ở dạng muối hòa
tan có độ tan hơn dạng acid, dạng muối natri có độ tan là 1113 mg/l; dạng muối kali
có độ tan lớn hơn 2430 mg/l. ADC thuộc nhóm II trong BCS tan kém nhƣng thấm
tốt [64].

dịch kali hydroxyd trong methanol trong MT cloroform [8].
- Đo mật độ quang [9].
- Sắc kí lỏng hiệu năng cao HPLC [9].
1.1.3. Tác dụng, chỉ định
Diclofenac thuộc nhóm chống viêm không steroid - NSAIDs, có tác dụng ức
chế tổng hợp prostagladin rõ rệt, tạo ra tác dụng chống viêm, giảm đau mạnh.
Cơ chế tác dụng: diclofenac ức chế mạnh hoạt tính của cyclooxygenase COX1; COX-2, làm giảm đáng kể sự tạo thành prostaglandin, prostacylin và thromboxan
là những chất trung gian của quá trình viêm. Diclofenac cũng điều hòa con đƣờng
lioxygenase và sự kết tụ tiểu cầu [4].
Dược động học tại mắt: diclofenac đƣợc hấp thu nhanh vào thủy dịch sau khi
nhỏ mắt. Sau khi nhỏ một giọt lên giác mạc, Cmax đạt xấp xỉ 82 ng/ml sau thời gian
là 2,4 giờ. Nồng độ tìm thấy sau 4 giờ nhỏ thuốc là 20 ng/ml. Thời gian lƣu trú
thuốc trung bình trong thủy dịch là 7,4 giờ [43]. Giống nhƣ các thuốc NSAIDs
khác, diclofenac đƣợc gắn kết với 90 – 99% protein chính vì vậy mà có thể dễ dàng
tìm thấy nó ở các mô của tổ chức mắt sau khi nhỏ thuốc [52].
Hiện nay trên thị trƣờng mới chỉ có dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa NaDC, bao
gồm các biệt dƣợc: Diclofenac Sodium Ophthalmic Solution (Apotex), Diclofenac
Sodium Ophthalmic Solution (Falcon), Voltaren Ophthalmic (Novartis),… với nồng
độ 0,1 %.
Chỉ định: dung dịch nhỏ mắt 0,1% NaDC giảm đau các tổn thƣơng biểu mô do
chấn thƣơng, phẫu thuật, điều trị viêm sau phẫu thuật, các bệnh viêm mạn tính
không lây nhiễm, ngăn ngừa thu hẹp đồng tử trong phẫu thuật đục thủy tinh thể,
giảm các triệu chứng do viêm màng kết mạc [135].

3


1.2. NANO NHŨ TƢƠNG
1.2.1. Khái niệm
NNT là hệ phân tán siêu vi dị thể, có phân bố KTG nằm trong khoảng từ 20 500 nm, đƣợc hình thành từ hai chất lỏng không đồng tan, trong đó một chất lỏng là

4


1.2.3.1. Kỹ thuật phân tán hay nhũ hóa sử dụng năng lượng cao
Kỹ thuật này có thể đƣợc thực hiện trên các thiết bị nhƣ: thiết bị ĐNH phân
cắt tốc độ cao, thiết bị ĐNH áp suất cao, thiết bị siêu âm.
a. Bào chế nano nhũ tương với thiết bị đồng nhất hóa phân cắt tốc độ cao
Thiết bị ĐNH phân cắt tốc độ cao cấu tạo gồm một roto và một stato. Roto
đƣợc thiết kế bao gồm nhiều lƣỡi cắt, stato có nhiều khe hở hƣớng theo chiều dọc
hoặc đƣờng chéo xung quanh trục đồng hóa. Các lƣỡi cắt đƣợc đặt đồng tâm và nằm
bên trong stato. Khi roto quay, chất lỏng đƣợc ly tâm buộc phải đi qua các khe hở
của stato. Một lực hút đƣợc tạo ra và làm cho một lƣợng lớn chất lỏng đƣợc rút lên
vào khu vực bên trong roto. Hai lực tác động chủ yếu làm giảm KTG: thứ nhất, lực
ly tâm gây va chạm cơ học vào phần stato; thứ hai, lực phân cắt đƣợc tạo ra trong
vùng hỗn loạn giữa roto và stato. Khi tốc độ ĐNH tăng, các lực phân cắt cũng tăng
lên, làm giảm hơn nữa KTG [74].
Tuy nhiên, để thu đƣợc NNT với KTG TB nhỏ hơn 200 - 300 nm theo kỹ
thuật này là rất khó khăn [74].
b. Bào chế bằng thiết bị đồng nhất hóa áp suất cao
Đây là kỹ thuật đƣợc áp dụng rộng rãi nhất để bào chế NNT do thời gian bào
chế mẫu nhanh, KTG nhỏ và khoảng phân bố KTG hẹp [156]. Tuy nhiên, kỹ thuật
này khi sử dụng khá tốn kém, khó vệ sinh thiết bị [82], chỉ thích hợp với NNT D/N
mà thành phần dầu ít hơn 20%. Kem NNT có độ nhớt cao hoặc cứng sẽ khó bào chế
đƣợc NNT có KTG nhỏ hơn 200 nm [53]
- Kỹ thuật vi lƣu (microfluidizer): dựa trên nguyên tắc tia ngƣợc dòng (jet
stream). Thiết bị có một buồng tƣơng tác. Nhũ tƣơng qua một bơm áp suất cao đƣợc
chia làm hai dòng chất lỏng ở đầu vào buồng tƣơng tác, hai dòng chất lỏng đƣợc
tăng tốc do sự giảm đột ngột của đƣờng kính ống dẫn. Sau đó, hai dòng chất lỏng va
chạm từ hai hƣớng ngƣợc nhau dẫn đến sự phá vỡ các giọt ban đầu thành các giọt
nhỏ hơn [34], [61], [156].

vỡ, sinh ra năng lƣợng cơ học, chia nhỏ giọt nhũ tƣơng [82].
- Ƣu điểm: ít tốn kém, thiết bị dễ sử dụng.
- Nhƣợc điểm: toàn bộ mẫu có thể nóng quá mức, có thể nhiễm titan từ đầu dò
siêu âm, phân bố KTG rộng [156].
1.2.3.2. Kỹ thuật tự nhũ hóa hay nhũ hóa sử dụng năng lượng thấp
Năng lƣợng từ thế hóa học của các thành phần trong NNT. NNT đƣợc hình
thành do sự chuyển pha xảy ra trong quá trình nhũ hóa.
a. Phương pháp điểm đảo pha
Ở nhiệt độ hằng định, thay đổi tỉ lệ dầu - nƣớc. Khi tăng tỉ lệ khối lƣợng nƣớc
dẫn đến sự hình thành cấu trúc phân lớp hay liên tục, đến điểm đảo pha xảy ra sự
biến đổi độ cong của lớp CDH sẽ làm nhũ tƣơng chuyển từ loại N/D sang D/N
[110].

6


b. Phương pháp nhiệt độ đảo pha
Giữ nguyên các thành phần, thay đổi nhiệt độ. Phƣơng pháp này dựa trên sự
thay đổi độ tan của CDH không ion hóa loại polyoxyethylen theo nhiệt độ, CDH
loại này trở nên thân dầu khi nhiệt độ tăng do sự loại nƣớc của chuỗi
polyoxyethylen [110].
c. Phương pháp tự nhũ hóa
Phƣơng pháp tự nhũ hóa đƣợc báo cáo lần đầu tiên vào năm 1878. Có 3 cơ chế
chính của quá trình này:
- Sự không ổn định của pha nội (hiệu ứng Marangoni) gây nên bởi gradient
sức căng bề mặt khi diễn ra sự phân tán của các thành phần qua các giao diện bề
mặt phân tán và hình thành các giọt riêng biệt.
- Sự phân tán xảy ra là kết quả của sự giảm sức căng bề mặt gần nhƣ bằng 0
trong một thời gian ngắn. Điều này liên quan tới sự tăng diện tích bề mặt của khu
vực bề mặt liên kết.

Trong đó F là sự thay đổi diện tích bề mặt của giao diện,  là sức căng bề
mặt chuyển tiếp giữa các giọt của pha phân tán và MTPT, T là nhiệt độ, và S là sự
thay đổi entropy.
Trong cấu trúc NNT, năng lƣợng tự do Gibbs thay đổi theo hƣớng dƣơng làm
cho hệ phân tán giảm sức căng bề mặt dẫn đến quá trình tách lớp xảy ra tƣơng tự
nhƣ nhũ tƣơng thô. Sự sa lắng và tạo keo diễn ra dƣới tác động của lực hấp dẫn và
lực ly tâm. [74].
b. Đặc tính động học
Với dạng thuốc NNT các quá trình kết váng, sa lắng, kết bông, kết tụ thƣờng ít
xảy ra do KTG nhỏ, độ nhớt thấp, chuyển động Brown mạnh đã giảm đáng kể lực
hút giữa các tiểu phân. Ngoài ra, lớp CDH tƣơng đối dày (so với bán kính tiểu
phân) làm cho màng phim chất lỏng giữa các tiểu phân không bị phá vỡ hay thu hẹp
lại [136]. Tuy nhiên, quá trình kết tụ Ostwald (Ostwald ripening) đƣợc coi là cơ chế
chính gây nên sự mất ổn định của NNT [31], [110], [136].
Quá trình kết tụ Ostwald xảy ra do các tiểu phân kích thƣớc nhỏ có độ hòa tan
trong MTPT cao hơn các tiểu phân kích thƣớc lớn, làm cho các phân tử pha phân
tán tự động khuếch tán từ tiểu phân nhỏ qua MTPT sang các tiểu phân lớn, làm tăng
kích thƣớc hệ, dẫn đến tách pha.

8


KẾT VÁNG
KẾT TỤ

KẾT BÔNG
KẾT TỤ OSTWALD

Hình 1.3: Một số quá trình phá vỡ cấu trúc nhũ tƣơng [89]
Tốc độ kết tụ phụ thuộc vào độ hòa tan của phân tử pha phân tán trong MTPT

Lớp hấp phụ ion dƣơng
(bề mặt Stern)

Hình 1.4: Cấu tạo lớp điện thế kép [38]
Việc đo lƣờng thế zeta là rất quan trọng để nghiên cứu sự ổn định của hệ keo.
Giá trị tuyệt đối lớn hơn 30 mV sẽ cho thấy một hệ nhũ tƣơng ổn định [63].
d. Độ nhớt
Độ nhớt của NNT đƣợc tạo nên bởi CDH, nƣớc, dầu và nồng độ của chúng.
NNT chủ yếu tồn tại ở dạng nhũ tƣơng D/N; một số ít tồn tại ở dạng nhũ tƣơng
nƣớc/dầu vì vậy độ nhớt của chúng thƣờng rất thấp. Theo dõi sự thay đổi độ nhớt sẽ
giám sát đƣợc sự ổn định của NNT [33]. Độ nhớt của các sản phẩm thuốc nhỏ mắt
thƣờng là 10 mPa.s (10 cP), cao hơn so với độ nhớt của nƣớc mắt là 1,5 mPa.s (1,5
cP). Độ nhớt tăng làm tăng thời gian lƣu, giảm sự rửa trôi của nƣớc mắt, kể cả khi
chớp mắt. Kết quả nghiên cứu với các mẫu có độ nhớt nằm trong khoảng 10 - 100
mPa.s (cP) đã kết luận độ nhớt tốt nhất cho thuốc nhỏ mắt là 10 mPa.s (cP). Ở độ
nhớt này, mẫu thuốc nhỏ mắt cũng cho thấy không ảnh hƣởng đến lớp biểu mô giác
mạc, do có sự tăng tiết nƣớc mắt khi chớp mắt. Đồng thời, nghiên cứu cũng đã chỉ
ra độ nhớt 10 mPa.s (cP) không có tác dụng làm thay đổi đến thời gian lƣu thuốc tại
mắt [165].
Ngoài ra còn đánh giá một số đặc tính khác của hệ nano nhũ tƣơng nhƣ độ
bền, phần trăm dƣợc chất nhũ hóa, phần trăm giải phóng dƣợc chất, pH và hàm
lƣợng dƣợc chất.

10


1.2.5. Ƣu nhƣợc điểm của nano nhũ tƣơng
1.2.5.1. Ưu điểm
a. Tăng độ tan của dược chất.
Trong nghiên cứu của Faiyaz Shakeel và cộng sự (2009), NNT đƣợc sử dụng


Labrafac PG

12 ± 0,35

Triacetin : acid oleic (1:1)

25 ± 0,37

Nano nhũ tƣơng B1*

30 ± 0,31

(* Thành phần NNT B1: acid oleic (2%), Tween 20 (20%), Transcutol P
(10%), nước cất (68%), amlodipin (10mg))
Chế phẩm nano nhũ tƣơng rifampicin sử dụng cho đƣờng tiêm tĩnh mạch đã
đƣợc bào chế với các thành phần bao gồm: dƣợc chất là rifampicin 150 mg, Sefsol
218 15% (kl/kl), Tw 80 18,75% (kl/kl), Tw 85 6,25% (kl/kl) và 60% kl/kl nƣớc
muối sinh lý. M. Ahmed và cộng sự đã lựa chọn đƣợc các thành phần này sau khi
tiến hành nghiên cứu độ tan của rifampicin trong các loại dầu và CDH khác nhau
nhƣ Sefsol 218, IPP, IPM, triacetin, dầu oliu, dầu thầu dầu, Labrafac, Labrafil, Cre
EL, Labrasol, Tw 80, Tw 85, ethanol, PG. Kết quả cho thấy độ tan của rifampicin
trong Sefsol 218 (124,53 ± 4,52 mg/ml) là cao nhất so với các loại dầu khác trong

11


cùng điều kiện thực nghiệm vì thế Sefsol 218 đƣợc lựa chọn làm pha dầu để phát
triển CTTƢ. Dƣợc chất cũng có độ tan cao trong Tw 80 và Tw 85. Do đó Tw 80 và
Tw 85 đƣợc lựa chọn là CDH trong công thức. Các thành phần đƣợc lựa chọn với

CT đƣợc nghiên cứu bƣớc đầu cho thấy tác dụng đối đa đạt đƣợc sau 2 giờ, tác

12


dụng chống viêm duy trì lên tới 12 giờ, có sự giảm nhẹ về tác dụng khi theo dõi tiếp
đến 24 giờ. Khi sử dụng thuốc tiêm diclofenac thì nồng độ đỉnh đạt ở 5 giờ sau đó
giảm dần [151].
NNT domperidon dùng qua da đƣợc tiến hành đánh giá SKD in vivo trên chuột
bạch đƣợc nuôi dƣỡng trong điều kiện phòng thí nghiệm. Chuột đƣợc chia thành 2
nhóm, mỗi nhóm 8 con, 1 nhóm đƣợc cho uống hỗn dịch thuốc chứa domperidon,
một nhóm đƣợc đặt cố định NNT bào chế chứa domperidon trên da với diện tích
tiếp xúc là 2 cm2. Mẫu máu 0,2 ml sẽ đƣợc lấy ở nhóm chứng và nhóm thực
nghiệm, sau đó đem đi xử lý mẫu và định lƣợng hàm lƣợng domperidon. Kết quả
cho thấy AUC0 của NNT là 511,11 ± 31,8 ng/ml/h, trong khi AUC0 của hỗn
dịch dùng đƣờng uống là 144,80 ± 20,2 ng/ml/h. Kết quả này cho thấy SKD khi sử
dụng NNT domperidon dùng qua da tăng gấp 3,5 lần so với SKD đƣờng uống [15].
Jain và cộng sự (2009) đã tiến hành bào chế NNT dùng qua đƣờng niêm mạc
mũi đối với nitrendipin (NDP). SKD dùng qua đƣờng uống của NDP chỉ vào
khoảng 10 - 20% do bị chuyển hóa mạnh qua gan. Nghiên cứu GP và SKD in vivo
cho thấy dạng thuốc NNT chứa NPD có hoạt tính mạnh và có SKD khoảng 60,44%,
cao hơn đáng kể so với dạng viên nén trên thị trƣờng. NDP đƣợc hòa tan trong hệ
gồm Tween 80 : Transcutol P® : Solutol HS-15® với tỉ lệ 1:2:1. NNT đƣợc đánh giá
là an toàn khi dùng qua đƣờng mũi và phù hợp với mô học mũi với KTG TB là 98,5
nm. Nồng độ thuốc đƣợc tìm thấy sau 1 tháng là 99,58 ± 0,05%, và đƣợc đánh giá là
không có sự thay đổi đáng kể [67].
Faiyaz Shakeel và cộng sự năm (2014) đã bào chế thành công NNT
dầu/nƣớc/dầu của 5-fluorouracil (5 - FU) bằng phƣơng pháp tự nhũ hoá với mục
đích điều trị ung thƣ đại tràng. Một số đặc tính nhƣ hình thái bề mặt, phân bố KTG,
độ nhớt, chỉ số khúc xạ, độ truyền qua, nồng độ DC cũng đã đƣợc xác định. CTTƢ

618,6 nm và 79,5 nm. Trong khi DD curcumin 0,1% gần nhƣ ít hoặc không làm
giảm viêm tai chuột sau khi uống [155].
Daunorubicin là một loại thuốc tuyến đầu trong điều trị bệnh bạch cầu tủy bào
cấp tính tuy nhiên tính hữu dụng của nó bị hạn chế do độc tính mạnh trên hệ huyết
học và tim mạch, gây tử vong ở nhiều bệnh nhân khi điều trị bằng Daunorubicin.
Raquel S. Teixeira đã nghiên cứu bào chế NNT giàu lipid (LDE-daunorubicin) để
làm tăng SKD và giảm độc tính của daunorubicin. Nghiên cứu đƣợc tiến hành bằng
cách tiêm thuốc vào hai nhóm chuột: một nhóm đƣợc tiêm LDE-oDNR (NNT giàu
lipid - N-oleyl daunorubicin); một nhóm đƣợc tiêm chế phẩm daunorubicin thƣơng
mại. Sau đó đƣợc tiến hành theo dõi sau 32 ngày. Kết quả cho thấy nhóm đƣợc tiêm
LDE tăng cân bình thƣờng và tỉ lệ chết thấp hơn hẳn so với nhóm sử dụng chế phẩm
thƣơng mại. Điều này cho thấy độc tính của daunorubicin đƣợc giảm đi khi sử dụng
nó ở dạng thuốc NNT [140]
f. Sử dụng được trên nhiều đường dùng
NNT đƣợc sử dụng trực tiếp trên nhiều đƣờng dùng khác nhau nhƣ dùng ngoài
(trên da, trên mắt, trên mũi), đƣờng tiêm, đƣờng uống… Tất cả các đƣờng dùng này

14