BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN TRỊNH CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
VIÊN NANG ITRACONAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN TRỊNH CÔNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
VIÊN NANG ITRACONAZOL


Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và
PGS. TS. Nguyễn Văn Long là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết
lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này.
Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt của GS. TS. Võ Xuân Minh, PGS. TS.
Phạm Thị Minh Huệ, PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS. Nguyễn Trần Linh, TS.
Vũ Thị Thu Giang, TS. Nguyễn Văn Hân, TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và những
gợi ý quý báu giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Đàm Thanh Xuân, ThS.
Lê Thị Thu Hòa, ThS. Nguyễn Hạnh Thủy, PGS. TS. Cao Văn Thu, ThS. Lê Thị Thu
Hương cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công
nghiệp Dược, Bộ môn Vi sinh-Sinh học, Bộ môn Dược lực đã giúp đỡ tôi trong quá
trình công tác, học tập và thực hiện đề tài.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Tổ chức cán bộ,
Phòng Sau đại học đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận
án.
Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh
giá Tương đương sinh học, Phòng Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương,
Phòng thí nghiệm Hoá Vật liệu - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự
nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ
tôi trong suốt những năm qua.

Trần Trịnh Công
iv

MỤC LỤC
Lời cam đoan ii
Lời cảm ơn iii

1.4.2. Phương pháp bào chế pellet-hệ phân tán rắn 31
1.4.3. Đánh giá chất lượng pellet 32
1.5. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 33
1.5.1. Khái niệm 33
1.5.2. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc 34
1.5.3. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng bào chế ITZ 35
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 41
2.1.1. Nguyên liệu 41
2.1.2. Thiết bị 42
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.2.1. Phương pháp bào chế 43
2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol 47
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol 48
2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol 49
2.2.5. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu 53
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ TỐC ĐỘ HÒA TAN
CỦA ITRACONAZOL BẰNG KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HPTR 54
3.1.1. Kết quả thử độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal® và ITZ nguyên liệu 54
3.1.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang và tỷ lệ phối hợp trong HPTR tới
khả năng hòa tan của itraconazol 55
3.1.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của sự phối hợp chất mang tới khả năng hòa tan
của itraconazol………………………………………………………………… 62
3.1.4. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới khả năng hòa tan
của itraconazol 63
3.2. NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO PELLET-HPTR ITRACONAZOL
BẰNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI…………………………………….…… 66
3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi 66
vi


vii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AFM
: Kính hiển vi lực nguyên tử (Atomic force microscope)
AIDS
: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
(Acquired immune deficiency syndrome)
ATCC
: Ngân hàng chủng chuẩn Mỹ
(American type culture collection)
ATRA
: All-trans-retinoic acid
ATP
: Adenosine 5’-triphosphate
AUC
: Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian
(Area under the curve of concentration versus time)
CFU
: Khuẩn lạc
(Colony forming unit)
CLSM
: Kính hiển vi lase đồng tiêu cự
(Confocal lazer scanning microscope)
CM
: Chất mang
CS
: Cộng sự
CV

(Human immunodeficiency virus)
1
H-NMR
: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
(Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy)
HP-β-CD
: Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
viii

HPLC
: Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
HPMC
: Hydroxy propyl methyl cellulose
HPMCAS
: Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat
HPMCP
: Hydroxypropylmethylcellulose phtalat
HPTR
: Hệ phân tán rắn
HT
: Huyết tương
ITZ
: Itraconazol
IV
: Trong tĩnh mạch (intravenous)
Kl/Kl
: Khối lượng/khối lượng
LC-MS
: Sắc ký lỏng-khối phổ

: Sinh khả dụng
SPE
: Chiết pha rắn (Solid phase extraction)
TD
: Tá dược
TĐSH
: Tương đương sinh học
TGA
: Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis)
TLTK
: Tài liệu tham khảo
UV
: Tia tử ngoại (Ultra violet)
V/V
: Thể tích/thể tích (Volume/volume)
XRD
: Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction)
β-CD
: β-cyclodextrin
ix

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1:1 Các hoạt chất kháng nấm phân loại theo cấu trúc 4
Bảng 1.2:2 Tóm tắt một số HPTR của itraconzaol 24
Bảng 2.1:3 Các nguyên liệu, hóa chất, thuốc thử sử dụng trong nghiên cứu 41
Bảng 2.2:4 Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu 42
Bảng 2.3:5 Các thông số của thiết bị phun sấy Büchi B191 44
Bảng 2.4:6 Các giai đoạn phun dịch bao dược chất và thông số
của thiết bị tầng sôi Diosna Minilab 45
Bảng 3.1:8 Độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal

Bảng 3.19: Thông số các giai đoạn phun dịch bao dược chất
chế tạo pellet-HPTR itraconazol bằng thiết bị bao tầng sôi……… … 78
Bảng 3.20: Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 78
Bảng 3.21: Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký 80
Bảng 3.22: Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính 81
Bảng 3.23: Kết quả khảo sát độ đúng 81
Bảng 3.24: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp 82
Bảng 3.25: Đường kính vòng ức chế (mm x 10) và tỉ lệ hoạt lực (%)
của mẫu R so với chuẩn S…………………………………… ……… 84
Bảng 3.26: Đường kính vòng ức chế (mm x 10) và tỉ lệ hoạt lực (%)
của mẫu T so với chuẩn S………………………………………………84
Bảng 3.27: Kết quả xác định hàm lượng ITZ trong pellet Sporal
®
(R)
bằng hai phương pháp HPLC và VS…………………………… …… 85
Bảng 3.28: Kết quả xác định hàm lượng ITZ trong các mẫu pellet bào chế
bằng hai phương pháp HPLC và VS……………………………… … 86
Bảng 3.29: Độ hòa tan của ITZ từ pellet của các mẻ khác nhau 87
Bảng 3.30: Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho pellet HPTR itraconazol 88
Bảng 3.31: Hiệu suất và đặc tính pellet-HPTR ở qui mô mẻ khác nhau 89
Bảng 3.32: Một số tính chất của pellet-HPTR ở qui mô mẻ 600g pellet trơ 90
Bảng 3.33: Bảng phân bố kích thước pellet-HPTR ở qui mô mẻ 600g pellet trơ 90
Bảng 3.34: Độ hòa tan của ITZ từ viên nang và pellet bào chế 92
Bảng 3.35: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 4,
sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực 94
xi

Bảng 3.36: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 5,
sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực 94
Bảng 3.37: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 6,


Bảng 3.56: Tương quan giữa ĐK vòng ức chế và nồng độ của ITZ (n = 6) 115
Bảng 3.57: Bảng phân tích phương sai của phương trình hồi qui 116
Bảng 3.58: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày 117
Bảng 3.59: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày 117
Bảng 3.60: Nồng độ ITZ trung bình (TB) trong HT chó uống chế phẩm thử (T)
và chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian………………………… 118
Bảng 3.61: Nồng độ ITZ trung bình trong HT chó xác định
bằng hai phương pháp HPLC – MS/MS và VS………………… … 119
Bảng 3.62: Thông số DĐH của viên thử T 121
Bảng 3.63: Thông số DĐH của viên đối chiếu R 122
Bảng 3.64: Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln(AUC
0-∞
) 123
Bảng 3.65: Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln(C
max
) 123
Bảng 3.66: So sánh giá trị T
max
của 2 mẫu T và R bằng kiểm định phi tham số
Wilcoxon 124 xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Cơ chế hình thành pellet bằng phương pháp bồi dần


Hình 3.18: Hình ảnh thử khuếch tán trên các giếng thạch,
chủng C. albicans ATCC 10231 84
Hình 3.19: Đồ thị hòa tan của ITZ từ các mẻ pellet CT7 88
Hình 3.20: Đồ thị hòa tan của ITZ từ pellet, viên nang bào chế
và viên đối chiếu Sporal
®
………………………………………… … 92
Hình 3.21: Đồ thị dự đoán tuổi thọ viên nang ITZ bào chế (mẻ 5)
dựa vào tiêu chuẩn độ hòa tan bằng phương pháp ngoại suy 97
Hình 3.22: Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng 101
Hình 3.23: Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có chuẩn nội FELO 101
Hình 3.24: Sắc ký đồ mẫu huyết tương có chuẩn ITZ và FELO 102
Hình 3.25: Đồ thị biểu diễn mối tương quan tỷ lệ diện tích pic ITZ/FELO
và nồng độ ITZ trong huyết tương (ng/ml) 103
Hình 3.26: Đồ thị nồng độ ITZ trong huyết tương chó uống liều đơn
chế chế phẩm thử (T) và chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian 114
Hình 3.27: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa ĐK vòng ức chế và logarit nồng độ ITZ 115
Hình 3.28: Hình ảnh thử khuếch tán trên các giếng thạch
với chủng C. albicans ATCC 10231 và các nồng độ chuẩn ITZ 116
Hình 3.29: Đồ thị biểu diễn nồng độ ITZ trong HT theo thời gian (0-48 giờ)
của hai chế phẩm T và R xác định bằng LC-MS/MS và VS 120
Hình 3.30: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ ITZ
xác định bằng phương pháp VS và LC-MS/MS 120
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, do nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh do nấm ngày một gia
tăng trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Bên cạnh sự phát triển của các bệnh
nấm toàn thân, ngoài da ở người bình thường [48], [99], các bệnh nấm cơ hội cũng

4. Xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang.
5. Đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế được so với viên đối chiếu trên
chó thực nghiệm.
3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ
1.1.1. Bệnh nấm
Nhiễm nấm bề mặt cơ thể (da, tóc, móng ) đang là dạng bệnh phổ biến ở
người bình thường. Trong đó, theo số liệu dịch tễ học gần đây, bệnh nấm da chiếm tỷ
lệ cao nhất với tầm ảnh hưởng khoảng 1/5 đến 1/4 dân số thế giới [48].
Bên cạnh dạng bệnh nấm ở người bình thường, các bệnh nấm cơ hội cũng xuất
hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử vong [67], [91]. Những người phải sử dụng
ống thông, que thăm trong quá trình khám bệnh; những người phải trải qua giai đoạn
chăm sóc tích cực, phải sử dụng các liệu pháp miễn dịch khác nhau; liệu pháp
corticoid, kháng sinh phổ rộng dài ngày và những người được cấy ghép cơ quan hay tế
bào gốc; đặc biệt, đại dịch do virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) đã xuất
hiện nhiều bệnh nấm cơ hội mà trước đây chưa từng xảy ra [32], [35], [39], [71], [91],
[127]. Nguyên nhân chủ yếu do nấm Candida, Aspergillus, Zygomycetes,
Cryptococcus, Histoplasma, Penicillium …[67].
1.1.2. Thuốc điều trị
Mặc dù tỷ lệ bệnh nấm tăng cao trong những thập niên qua nhưng thực trạng
thuốc điều trị nấm còn hạn chế so với thuốc kháng khuẩn. Nguyên nhân chủ yếu là
do chi phí đầu tư nghiên cứu tìm thuốc kháng nấm chỉ mới được quan tâm trong vài
ba thập niên gần đây, khi các bệnh do nấm xuất hiện ngày một tăng. Hơn nữa, để tìm
được một hoạt chất có tác dụng chọn lọc với nấm, không hoặc có ít tác dụng bất lợi
là điều không dễ. Do là sinh vật nhân thật (Eucaryote), nên bộ máy tế bào của nấm có
nhiều đặc điểm tương tự động vật bậc cao và con người. Khi hoạt chất tác động vào
các con đường chuyển hoá của nấm cũng thường tác động vào các con đường chuyển
hóa tương ứng ở tế bào người [80].

Caspofungin, anidulafungin,
micafungin
7
Nhóm peptid-nucleosid
Nikomycin Z
8
Nhóm dẫn chất
tetrahydrofuran
Sordarin, azasordarin
9
Nhóm khác
Griseofulvin
Trong số các dược chất kháng nấm trên đây, itraconazol (ITZ) là chất có phổ
hoạt tính rộng (với cả nấm men, nấm sợi và nấm lưỡng hình), độc tính thấp và được
dùng phổ biến trên lâm sàng với cả hai mục đích dự phòng và điều trị. Đây là dược
chất duy nhất có hiệu quả điều trị với cả nấm men (Candida) và nấm sợi (Aspergillus)
bằng đường uống. Ngoài ra, itraconazol là dược chất có giá trị trong điều trị các bệnh
nấm nông (các bệnh ở da, tóc và móng) bằng liệu pháp theo nhịp do duy trì được nồng
độ cao trong các mô mỡ, da và keratin. Tuy nhiên, các chế phẩm đường uống của ITZ
thường có SKD thấp do hạn chế bởi độ tan trong nước rất thấp của dược chất này. Do
vậy, itraconazol đã được lựa chọn làm đối tượng nghiên cứu trong luận án này.
1.2. ITRACONAZOL
1.2.1. Công thức hóa học
- Công thức cấu tạo:
5 - Công thức phân tử: C
35
H

C) và tránh ánh sáng [3], [54]. Hoạt chất này được xếp vào nhóm 2 trong hệ
thống phân loại sinh dược học (có độ tan kém và tính thấm tốt) [97].
1.2.3. Phương pháp định lượng itraconazol trong chế phẩm
Để định lượng ITZ trong chế phẩm, trong hệ phân tán rắn (HPTR) và nguyên
liệu, một số phương pháp sau đây đã được áp dụng.
1.2.3.1. Phương pháp hóa lý
Các phương pháp hóa lý thường được ứng dụng để định lượng ITZ trong chế
phẩm, HPTR, nguyên liệu và xác định độ hòa tan của ITZ từ HPTR. Trong phương
pháp quang phổ tử ngoại, dược chất hoặc chế phẩm được hòa tan vào một lượng thích
hợp acetonitril và đo mật độ quang ở bước sóng 261 – 265nm [15], [43], [47], [108];
6

hòa tan trong methanol và đo quang ở bước sóng 262nm [20]; hoặc hỗn hợp methanol
: acid HCl 0,1N (1:1) và đo quang ở bước sóng 254nm với khoảng nồng độ tuyến tính
8-28 µg/ml [18] và 2-25 µg/ml [70]. Tùy theo dạng bào chế, dung môi để hoà tan mẫu
có thể là aceton (HPTR ITZ:PEG) [23] hoặc tetrahydrofuran (hỗn dịch nano đông khô
của ITZ (ITZ:Poloxamer 407:glycerol)) [86]. Phương pháp quang phổ tử ngoại cũng
được áp dụng để đánh giá độ hoà tan của ITZ trong môi trường acid dịch vị mô phỏng
(HCl 0,1N) không có enzym; môi trường pH ruột non (5,0-6,8), nồng độ ITZ hòa tan
từ các chế phẩm (viên nang, viên nén) và hệ phân tán của ITZ [14], [25], [85], [120].
Ngoài ra, hàm lượng ITZ trong nguyên liệu, HPTR và chế phẩm có thể được
xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) sử dụng cột C18 với
detector tử ngoại [37], [58], [63], [64], [83], [122] và huỳnh quang [17]. Trong phương
pháp này, ITZ được hòa tan trong một lượng dung môi thích hợp như ACN
(acetonitril) [41], [100]; DMSO (dimethylsulfoxid) [59], [60], [61]; methanol [62],
[73], trước khi được hòa tan vào pha động để tiêm sắc ký.
1.2.3.2. Phương pháp vi sinh (VS)
Trong các thập niên gần đây, định lượng thuốc kháng sinh nói chung, dược chất
kháng nấm và ITZ nói riêng bằng phương pháp VS được áp dụng ở nhiều phòng thí
nghiệm trên thế giới. Về độ đúng, độ lặp và độ đặc hiệu của phương pháp này có thể

Itraconazol là hoạt chất thân lipid cao và hòa tan rất ít trong các dung dịch nước
ở pH trung tính [97]. Sinh khả dụng của ITZ phụ thuộc vào dạng bào chế. Sinh khả
dụng tuyệt đối đường uống của dạng viên nang và dung dịch uống lần lượt là 30% và
55% [23], [54], [134], [138]. Môi trường acid dịch vị làm tăng khả năng hòa tan của
dạng viên nang và tối ưu hóa sự hấp thu [22], [97], [134]. Trái lại, sự hấp thu ITZ bị
giảm khi sử dụng đồng thời các thuốc gây giảm độ acid dịch vị, như các thuốc ức chế
bơm proton hoặc các thuốc kháng thụ thể H
2
. Hấp thu ITZ có thể tăng ở người khỏe
mạnh uống viên nang ITZ cùng với các loại đồ uống có tính acid như Coca-cola [130].
Thức ăn cũng có tác dụng làm tăng SKD của ITZ (uống ngay sau bữa ăn no) [22],
[67], [86], [97]. Công thức dung dịch uống của ITZ với hydroxy propyl beta
cyclodextrin (HP-β-CD) đóng vai trò phân tử chất mang (CM), đã làm tăng độ tan của
hoạt chất thân lipid và cải thiện SKD của ITZ tới gần 80%. Thức ăn và độ acid dịch vị
không làm tăng hấp thu của dung dịch uống [67], [97].
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (HT) của ITZ đạt được trong khoảng 2-5 giờ
sau khi uống liều đơn [53], [54], [56]. Nồng độ C
max
ở trạng thái ổn định đạt được
8

thường trong khoảng 15 ngày sau khi uống các liều 100; 200 và 400 mg/ngày lần lượt
là 0,5; 1,1 và 2,0 µg/ml [53], [56].
Itraconazol liên kết 99,8% với protein HT [54]. Bởi vậy, nồng độ của DC này
trong các dịch cơ thể (như dịch não tủy) thường thấp khi so sánh với nồng độ trong
HT. Sự tích tụ ITZ trong thủy tinh thể cũng có giới hạn [67]. Itraconazol có thể tích
phân bố lớn (11 lít/kg) và tập trung cao ở các mô như phổi, thận, cơ, xương và đường
tiêu hóa. Tương tự fluconazol, nồng độ cao ITZ được tìm thấy ở cơ quan sinh dục nữ.
Ngoài ra, nồng độ ITZ ở các mô keratin cao một cách bất thường, có thể gấp 19 lần
nồng độ trong HT. Điều này cho phép sử dụng liệu pháp ITZ gián đoạn hoặc theo nhịp

thể ảnh hưởng tới DĐH của itraconazol. Tương tự, itraconazol có thể làm thay đổi
DĐH của các DC khác cũng tham gia con đường chuyển hóa này. Itraconazol là một
chất ức chế CYP3A4 mạnh và đồng thời cũng là chất ức chế protein vận chuyển thuốc
xuyên màng P-glycoprotein. Khi sử dụng đồng thời ITZ và các DC này, việc điều
chỉnh liều dùng có thể cần được cân nhắc. Sau đây là các dạng tương tác của ITZ và
các DC khác khi được sử dụng đồng thời.
- Các dược chất có thể giảm nồng độ ITZ huyết tương: Các DC làm giảm độ acid
dịch vị (các thuốc trung hòa acid như nhôm hydroxid, các thuốc gây giảm tiết dịch vị
như các chất kháng thụ thể H
2
và các chất ức chế bơm proton) gây giảm hấp thu ITZ
từ viên nang. Do vậy, khi sử dụng đồng thời các DC này với ITZ cần được lưu ý và sử
dụng đồ uống có tính acid (như Coca-Cola
®
hoặc Pepsi
®
) để uống viên nang ITZ cũng
được khuyên dùng [67]. Với các thuốc có khả năng trung hòa acid (nhôm hydroxid)
được uống tối thiểu 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống viên nang ITZ. Khi sử dụng
đồng thời với các DC này, cần giám sát hiệu quả kháng nấm và hiệu chỉnh liều ITZ
hợp lý. Bên cạnh các DC làm giảm độ acid dịch vị, sử dụng đồng thời ITZ với các chất
gây cảm ứng enzym CYP3A4 mạnh (các DC kháng khuẩn: isoniazid, rifabutin,
rifampicin; các thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin và các
chất kháng virus như efavirenz, nevirapin) cũng có thể làm giảm SKD của ITZ và chất
chuyển hóa hydroxy-itraconazol, gây giảm đáng kể hiệu quả điều trị của chế phẩm này
[67]. Do đó, không khuyến cáo sử dụng đồng thời các DC gây cảm ứng enzym
CYP3A4 mạnh cùng ITZ, đồng thời không sử dụng các DC này trong vòng 2 tuần
trước và trong quá trình sử dụng ITZ, trừ khi lợi ích của việc sử dụng này vượt trội
10