Lời cảm ơn
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới:
PGS.TS Phạm Ngọc Bùng
Th.s Võ Quốc ánh
Là những ngời thầy đã tận tình hớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn
thành luận văn này. Chính sự quan tâm chỉ bảo của các thầy là nguồn
động viên lớn đối với tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học và các thầy cô giáo tr-
ờng Đại học Dợc Hà Nội đã dìu dắt tôi trong những năm học vừa qua.
Các thầy giáo, cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Vật
lý- Hóa lý, bộ môn Bào chế, bộ môn Dợc lý, bộ môn Dợc lâm sàng và
phòng thí nghiệm trung tâm đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt
quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, ngời thân và bạn bè đã luôn
ủng hộ và quan tâm để tôi có đợc kết quả nh ngày hôm nay.
Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2009
Thái Minh Dũng
mục lục
Độ hoà tan (%) ............................................................................................... 32
D90 .......................................................................................................................... 32
Y2(%) ............................................................................................................ 35
Y2(%) ............................................................................................................ 35
LM 200 ................................................................................................................... 41
1. Đã đánh giá đ ợc một số yếu tố ảnh h ởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào
chế bằng ph ơng pháp đông tụ từ nhũ t ơng: ................................................................. 56
Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc. ........................................................................ 56
Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng n ớc. ............................................................. 56
Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. .......................................................... 56
2. Đã xác định đ ợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng ph ơng pháp đông

Fenofibrate
FA
Acid fenofibric
SP
Hỗn hợp NaLS và PEG tỷ lệ 1 : 5
AUC(Area Under the Curve)
Diện tích dới đờng cong
C
max
Nồng độ đỉnh
T
max
Thời gian đạt nồng độ đỉnh
t
1/2
thời gian bán thải
PEG
Polyethylen glycol
PVP
Polyvinyl pyrolidone
SKD
Sinh khả dụng
LDL (Low Density Lipoprotein)
Lipoprotein tû träng thÊp
HDL (Hight Density Lipoprotein)
Lipoprotein tû träng cao
VLDL (Very Low Density
Lipoprotein tû träng rÊt thÊp
Lipoprotein)
HPLC (Hight Potency Liquid

Tài liệu tham khảo ..................................................................................... 57
Tài liệu tiếng việt ........................................................................................................... 57
1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại
học d ợc hà nội, tr 5 33, 111 143. ............................................................................. 57
2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học ,
NXB Y học, tr 87 88. ................................................................................................... 57
3. D ợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. ................................................... 57
4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. .............................................................. 57
5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật
bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. ....................................... 57
Tài liệu tiếng anh ............................................................................................................ 57
7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and
micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined
hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50. ................................................................ 57
8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have
we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. ....................................... 57
24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in
the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56 ..................... 59
1
38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on
lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2
diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd. ................................................................... 60
Bảng 3.1.2. Độ tan của FB ........................................................................................................
Bảng 3.1.3. Trạng thái tập hợp của hệ nóng chảy FB tá dợc.......................................... 31
Bảng 3.1.4. Bảng kích thớc tiểu phân khi thay đổi chất nhũ hoá. ............................................
Bảng 3.1.5. Bảng công thức xác định các yếu tố ảnh hởng ......................................................
Bảng 3.1.6. Kết quả khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ các mẫu ............................................
Bảng 3.1.7. Các mức và khoảng biến thiên biến độc lập .........................................................
Bảng 3.1.8. Các công thức thực nghiệm đợc xây dựng theo mô hình .....................................
Bảng 3.1.9. Giá trị của các biến đầu ra tơng ứng ......................................................................

nhân gây ra các biến chứng nghiêm trọng nh: Xơ vữa động mạch, đái tháo đ-
ờng, gan nhiễm mỡ... Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan đến chế độ
ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, và có xu hớng ngày càng tăng trong xã hội
phát triển.
Fenofibrat là dẫn chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric, đợc đa vào sử dụng
năm 1990 và đợc FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid máu vào
năm 1998. Fenofibrat có nhiều u điểm vợt trội so với các dẫn chất cùng nhóm,
tần suất và cờng độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các thuốc thuộc
nhóm statin trong điều trị chứng tăng lipid[13], [39], [7]. Hiện nay fenofibrate
là một trong những thuốc hạ lipid máu đợc kê đơn nhiều nhất.
Tuy nhiên sinh khả dụng của fenofibrat thờng rất thấp và không ổn định do
độ hoà tan kém. Những tác dụng phụ hay gặp của Fenofibrate tuy không
nghiêm trọng nhng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tơng đối cao, có
thể lên tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh
nhân. Việc giảm liều dùng của thuốc sẽ làm giảm sự biến động của sinh khả
dụng và nồng độ thuốc trong máu, nhờ đó có thể giảm đợc các tác dụng không
mong muốn của thuốc.
Trên thế giới, nhiều tác giả đã công bố kết quả nghiên cứu về các giải pháp
bào chế làm tăng độ hòa tan của dợc chất fenofibrat nhằm mục đích tăng sinh
khả dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng
fenofibrate của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có ảnh hởng
quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng của thuốc. Khi độ hòa tan của
fenofibrat tăng, liều dùng đợc giảm từ 300mg/ngày xuống còn 200mg/ngày, và
160mg/ngày.
Hiện nay, ở Việt nam chúng tôi cha thấy có công trình nghiên cứu nào về
kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat đợc công bố. Vì vậy chúng tôi
1
thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang
fenofibrat với hai mục tiêu sau:
-Lựa chọn đợc biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó bào

ợng hoá bằng phơng trình: [1]
v = K.A.(C
s
-C
t
).
v: tốc độ hoà tan.
3
K: hằng số tốc độ hòa tan.
A: diện tích bề mặt tiếp xúc của dợc chất với môi trờng hòa tan.
C
s
: độ tan bão hoà của dợc chất.
C
t
: nồng độ chất tan trong dung dịch ở thời điểm t.
Từ phơng trình trên cho ta thấy, tốc độ hòa tan của dợc chất phụ thuộc vào
bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và môi trờng hòa tan. Để tăng tốc độ hoà tan của
dợc chất trong dung môi nhất định chúng ta có thể có thể tăng A bằng cách
giảm kích thớc tiểu phân. Phơng pháp giảm kích thớc tiểu phân ít thay đổi về
đặc tính lý hoá và ít ảnh hởng đến độ bền của dợc chất. Hiện nay, nhiều dợc
chất đã đợc dùng dới dạng bột siêu mịn nh: các corticoid, FB, griseofulvin ...
1.2. Biện pháp làm tăng độ hoà tan của dợc chất ít tan
1.2.1. Thay đổi kích thớc tiểu phân và dạng thù hình của dợc chất
Kích thớc tiểu phân:
Kích thớc tiểu phân có ảnh hởng rất lớn đến tốc độ hoà tan cũng nh độ tan
của dợc chất ít tan. Tốc độ hoà tan của một chất có liên quan tới cấu trúc hoá
học và tỉ lệ thuận với diện tích bề mặt của chất tan [1]. Muốn tăng diện tích bề
mặt của chất tan thì phải giảm kích thớc tiểu phân.
Các biện pháp làm giảm kích thớc tiểu phân:

tan trong nớc, tăng độ ổn định của dợc chất từ đó làm tăng SKD của chúng.
1.2.3. Dùng các chất diện hoạt
Dợc chất ít tan thờng có bề măt sơ nớc, khó thấm nớc. Vì vậy khi xây dựng
quy trình bào chế cho các dợc chất ít tan cần có các biện pháp cải thiện tính
thấm của dợc chất, làm bề mặt dợc chất có khả năng thấm nớc tốt hơn. Có nhiều
biện pháp để tăng tính thấm của dợc chất nh: dùng chất diện hoạt, thêm tá dợc
độn thân nớc, [1]. Trong đó phơng pháp dùng chất diện hoạt là một phơng
pháp hay dùng.
Khi dùng ở nồng độ thấp chất diện hoạt phân tán trên bề mặt dợc chất,
5
làm giảm sức căng bề mặt của dợc chất và dung môi giúp dợc chất dễ hoà tan
hơn. Nếu nồng độ tăng lên đến ngỡng tạo micell, các phân tử hoặc tiểu phân
chất tan đợc phân tán, hấp thu vào trong cấu trúc micell hoặc vào giữa các lớp
micell, các phân tử chất tan sẽ không tham gia vào cân bằng của dung dịch ở
trạng thái bão hoà, do vậy có thể tăng độ tan.
Sự có mặt của chất diện hoạt ở một nồng độ nhất định làm giảm tốc độ
tháo rỗng của dạ dày và tăng hấp thu của dợc chất [1].
1.2.4. Các biện pháp khác:
Ngoài ra để làm tăng khả năng hoà tan của dợc chất ngời ta cũng có thể
thay thế dạng base hay dạng acid ít tan bằng dạng muối tơng ứng, sử dụng tá d-
ợc đệm,...
Tuy nhiên để làm tăng độ hoà tan của dợc chất chúng ta không chỉ dùng
đơn lẻ một phơng pháp mà nên phối hợp nhiều phơng pháp.
1.3. Tổng quan về bệnh tăng lipid máu
1.3.1. Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu [2]
- Tăng lipid máu sinh lý
Gặp sau bữa ăn, triglycerid tăng sớm và cao nhất, sau đó là phospholipid,
cuối cùng là cholesterol. Lipid tăng sau khi ăn thờng ở dạng hạt nhỏ làm huyết
tơng đục.
Tăng lipid máu do huy động: khi tốc độ huy động cao hơn bình thờng, hầu

1.4. Fenofibrat
1.4.1. Công thức hoá học [41]
Công thức phân tử: C
20
H
21
ClO
4
Khối lợng phân tử: 360,8
Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoate.
1.4.2. Tính chất
Fenofibrat là bột kết tinh màu trắng, thực tế không tan trong nớc
(<0,5mg/lit), tan tốt trong methylen clorid, tan ít trong cồn [11], [28].
Fenofibrat thân dầu, trung tính, hệ số phân bố D/N logP = 5,24 [27].
1.4.3. Độ ổn định
Bền vững ở nhiệt độ thờng, nhiệt độ nóng chảy 79-82 C [11], [27].
1.4.4. Dợc lý và cơ chế tác dụng
Fenofibrat (FB) là một dẫn chất của acid fibric, có tác dụng hạ lipid máu.
Sau khi uống FB nhanh chóng bị thuỷ phân bởi các enzym esterase thành một
chất chuyển hoá có hoạt tính là acid fenofibric [27].
Thông qua việc hoạt hoá PPARII (Peroxisome Proliferator Activated
Receptor type II), FA làm tăng phân huỷ lipid và loại trừ các tiểu phân giàu
triglycerid khỏi huyết tơng nhờ hoạt hoá lipoprotein lipase và giảm sản xuất
apoprotein CIII, tăng tổng hợp apoprotein AI và AII. Từ đó làm giảm đợc các
thành phần gây xơ vữa động mạch dẫn nh: làm giảm LDL (chủ yếu LDL nhỏ
nặng), giảm VLDL và tăng HDL. Trong các thử nghiệm lâm sàng, FB làm giảm
cholesterol toàn phần 20-25%, giảm trigliceride 40-55% và tăng HDL 10-30%
[3], [4], [27].
8
FB đợc điều trị tăng lipid huyết tuýp IIa, IIb, III, IV, V cùng với một chế

bữa ăn [3], [4], [27].
Chế phẩm và liều dùng:
Chế phẩm: một số chế phẩm của FB đang lu hành trên thị trờng nh:
- Lipanthyl: Lipanthyl supra, Lipanthyl 200M, Lipanthyl 100.
- Fenohexal (100 mg).
- Fenofibrat Domesco (100 mg).
Liều dùng:
- Ngời lớn: nên đi kèm với chế độ ăn kiêng. Uống 1 viên Lipanthyl
200M/ngày (trong bữa ăn chính) hoặc 1 viên Lipanthyl Supra 160 mg/ngày
hoặc 3 viên 100 mg/ngày.
- Trẻ em > 10 tuổi: Có thể điều trị kết hợp với chế độ ăn đợc kiểm soát
chặt chẽ 3 tháng. Liều tối đa khuyên dùng là 5mg/kg/ngày.
1.5. Một số nghiên cứu về fenofibrat
1.5.1. Các đặc tính của fenofibrat
Các dẫn chất của acid fibric là một nhóm thuốc quan trọng và đợc sử dụng
rộng rãi trong điều trị tăng lipid máu từ những năm 1960 [8]. Thuộc nhóm dẫn
chất này có clorfibrat đợc dùng rộng rãi từ những năm 1970, gemfibrozil đợc
giới thiệu vào những năm 1980 đợc xem là một bớc tiến mới trong điều trị lipid
máu. Tuy nhiên, do tác dụng phụ gặp phải với một tần suất tơng đối cao đặc
biệt là sự nghi ngờ về ảnh hởng trên thận và sự tơng tác dợc động học với nhóm
statin làm giảm phạm vi sử dụng của các hoạt chất này [12].
FB là hoạt chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric. FB ra đời vào năm 1975,
đợc đa vào sử dụng những năm 1990 đã và đợc FDA chấp nhận năm1998. FB
có nhiều u điểm hơn hẳn các dẫn chất khác về tần suất và cờng độ của các tác
dụng phụ gặp phải, đặc biệt không có tơng tác dợc động học với các dẫn chất
thuộc nhóm statin [12], [24], [38], [9]. Vì vậy có thể phối hợp FB và các dẫn
10
chất thuộc nhóm statin để tăng hiệu quả điều trị [13], [39], [7].
Ngoài tác dụng làm giảm triglycerid, LDL-C(cholesteron xấu), cholesterol
toàn phần (TC) và apolipoprotein B, fenofibrat còn tăng đáng kể HDL-C

fenofibrat dạng vi hạt bằng phơng pháp phun CO
2
siêu tới hạn. Kết quả cho thấy
biện pháp này làm tăng đáng kể độ hoà tan của FB và đã tìm đợc tá dợc đồng
kết tủa với FB cho kết quả hoà tan là tốt nhất. Cũng trong năm này, Munoz A.
[29] và cộng sự giảm kích thớc tiểu phân của FB bằng cách tạo vi hạt sau khi
trộn với NaLS để cải thiện độ thấm ớt của FB. Tạo vi hạt FB bằng cách va đập
FB trong một buồng chứa kín có nhiều rãnh chắn. Các hạt tiểu phân lớn vỡ ra vì
va đập, các tiểu phân thu đợc đều có kích thớc dới 50àm. Các kết quả thử
nghiệm cho thấy FB dạng này có khả năng hấp thu cao hơn, giảm liều FB dùng
hàng ngày, kiểm soát tốt hơn lợng FB đợc hấp thu. Do đó kiểm soát đợc nồng
độ FA trong máu, và nâng cao hiệu quả điều trị cũng nh giảm đợc các tác dụng
không mong muốn.
Năm 1998 tác giả Guay D.R. [18] khi thử so sánh tác dụng hạ mỡ máu từ
nang thờng và nang bào chế bằng vi hạt FB đã cho kết quả dạng nang chứa vi
hạt FB có sinh khả dụng cao hơn, tác dụng điều trị hạ mỡ máu tốt hơn. Nang FB
300mg bào chế từ bột nguyên liệu thông thờng và nang FB 200mg bào chế từ vi
hạt FB tơng đơng về sinh khả dụng và tác dụng điều trị. Nh vậy, sử dụng dạng
vi hạt FB để bào chế nang thuốc đã làm giảm liều điều trị từ 300mg xuống còn
200mg.
Để cải thiện khả năng hoà tan và nâng cao sinh khả dụng của FB, đã có các
nghiên cứu bào chế theo phơng pháp khác nhau.
Các tác giả Vogt M., Kunath K., Dressman JB. [41] đã thực hiện nghiên
cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của FB bằng phơng pháp tạo vi hạt, nghiền
có phối hợp chất diện hoạt và phun sấy. Bằng phơng pháp phân tích nhiệt vi sai
và nhiễu xạ tia X, các tác giả đã xác định đợc có sự chuyển từ dạng kết tinh
12
sang dạng vô định hình của FB khi áp dụng phơng pháp phun sấy. Cả 3 phơng
pháp đều tăng đáng kể độ hòa tan của FB so với nguyên liệu ban đầu. Vogt M.
và cộng sự tiến hành khảo sát độ hòa tan của các chế phẩm FB 100mg dạng tiêu

dạ dày. Các tác giả Guivarcch PH., Vachon MG., Fordyce D. [20] và Najib j.
[31] đã nghiên cứu ảnh hởng của thức ăn đến sinh khả dụng của viên bào chế từ
vi cầu FB, kết quả cho thấy hai nhóm uống thuốc khi đói và khi no có các thông
số dợc động học tơng đơng nhau.
Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng
của dạ dày (không phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB
dới dạng nano đã đợc công bố.
Sauron R. và cộng sự tiến hành đánh giá tơng đơng sinh học của các thuốc
dạng nano 145mg với cỡ hạt <400 nm, nang FB 200mg bột vi hạt và dạng viên
nén 160mg bột vi bao, thử nghiệm đợc tiến hành trên ngời tình nguyện. Kết quả
cho thấy dạng nano 145mg với cỡ hạt <400 nm là tơng đơng sinh khả dụng với
dạng nang FB 200mg bột vi hạt và dạng viên nén 160 mg bột vi bao, đồng thời
nó không phụ thuộc vào thức ăn [33].
Một nghiên cứu mới đây của Hanafy A. và cộng sự [22], năm 2007, cũng
chỉ ra rằng dạng hỗn dịch nano DissoCubes

với cỡ hạt khoảng 338nm và dạng
hạt nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) cỡ hạt < 58 nm là tơng dơng sinh
khả dụng. Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn dạng hỗn dịch vi hạt
có kích thớc hạt < 5 àm.
Tuy nhiên, hiện nay trên thị trờng cha thấy đa vào sử dụng các chế phẩm
bào chế chứa FB dạng nano và dạng siêu vi cầu, các chế phẩm bào chế không
phụ thuộc vào chế độ ăn và thức ăn.
1.5.2.Các phơng pháp định lợng FB trong huyết tơng
Các nghiên cứu tơng đơng sinh học của hoạt chất FB đã đợc tiến hành từ
rất lâu. Năm 1993, Guichard J.P. đã thực hiện so sánh sinh khả dụng của FB
14
dạng vi hạt Lipanthyl 67M và FB dạng tiêu chuẩn Lipanthyl 100 [19]. Năm
2004, Guivarch P.H. tiến hành nghiên cứu về sinh khả dụng của các dạng bào
chế FB về sự phụ thuộc vào thức ăn [20]. Gần đây (vào năm 2006 và năm

pháp chiết pha rắn tự động kết hợp với HPLC. Phơng pháp đợc áp dụng thành
công trong so sánh sinh khả dụng của viên nang Lidose
TM
và dạng vi hạt FB.
Cột Nuleosil RP 8, thể tích tiêm mẫu 100àl, pha động methanol và acid
phosphoric 0,04 M tỷ lệ 60: 40, detecter 288 nm đợc sử dụng. Chất chuẩn nội
cũng đợc dùng, phơng pháp cho phép định lợng FA từ nồng độ 0,25 mg/ml.
15
1.6. Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc
Phơng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và thử tơng đơng sinh học đợc c
quan quản lý thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm Mỹ đa ra năm 1938 nhằm yêu cầu
các nhà nghiên cứu phải cung cấp những thông tin về độ an toàn và tác dụng
của một hoặc nhiều hoạt chất trong chế phẩm thuốc trớc khi đợc bán ra thị tr-
ờng. Vài thập niên trớc Cục quản lý thực phẩm và thuốc của Mỹ đã cho phép
thay thế một chế phẩm đã và đang sử dụng bằng một chế phẩm mới mà không
đòi hỏi phải lặp lại các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng vì
các nghiên cứu thờng tốn nhiều thời gian và tiền bạc. Lý do căn bản là việc đa
ra những thông số đặc trng của sinh khả dụng, dợc động học và kết quả thống
kê trong những nghiên cứu của thuốc thử nghiệm có thể thay đổi theo thực tế
điều trị so với thuốc cũ, do đó mà không cần thử nghiệm lâm sàng [32].
1.6.1. Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hởng
Sinh khả dụng (F) là đại lợng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dợc chất từ một
chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung và đa đến nơi tác dụng.
Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoài đ-
ờng tĩnh mạch (uống, tiêm dới da...) với AUC của dạng tiêm tĩnh mạch của
cùng một loại thuốc, cùng một liều thuốc:
F= AUC
uống tiêm dới da
/AUC
tiêm TM

+ Thời gian lu lại của thuốc ở dạ dày.
+ Tốc độ tới máu.
+ Tuổi, thai kỳ, thể trọng.
+ Các yếu tố bệnh lý.
1.6.2. Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc
Trớc khi tiến hành đánh giá sinh khả dụng in vivo chúng ta phải tiến hành
thử nghiệm hòa tan in vitro. SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đờng uống
bị giới hạn trớc hết bởi tốc độ và mức độ hòa tan của dợc chất từ dạng thuốc.
- Thuốc đối chứng: nên sử dụng các loại thuốc đã có tài liệu chứng minh về
SKD và tơng đơng sinh học, đảm bảo độ an toàn và hiệu lực điều trị. trong nghiên
cứu đánh giá sinh khả dụng tuyệt đối thì thuốc dùng để đối chứng phải là thuốc
tiêm tĩnh mạch. Trong nghiên cứu đánh giá SKD tơng đối thì có thể lựa chọn các
thuốc đã đợc sử dụng lâu dài, rộng rãi trong và ngoài nớc [1], [32].
- Thuốc thử: cần phải chuẩn bị đầy đủ các dữ liệu về trắc nghiệm hòa tan,
độ ổn định....
- Đối tợng thử thuốc: động vật và ngời tình nguyện.
Mô hình động vật đợc dùng để đánh giá SKD trong các trờng hợp: thuốc
17
đang nghiên cứu đợc thử nghiệm trên động vật trớc khi thử trên ngời. Thuốc
không đợc tiêm tĩnh mạch cho ngời khi đánh giá SKD tuyệt đối do có nhiều
phản ứng không mong muốn hoặc độc tính cao. Thuốc do nồng độ trong máu
thấp, khó định lợng, dùng động vật thử có thể tăng liều, khi đó nồng độ thuốc
trong máu đủ lớn để định lợng bằng phơng pháp thích hợp. Tuy vậy giữa ngời
và động vật có sự khác nhau lớn về chuyển hóa thuốc trong cơ thể, chuyển hóa
thuốc ở ngời diễn ra chậm hơn ở động vật [1].
Các động vật hay đợc sử dụng để đánh giá SKD là chó, thỏ, khỉ, chuột. Chó
thờng đợc sử dụng rộng rãi cho các nghiên cứu thuốc dùng đờng uống [1], [32].
Khi lựa chọn động vật thí nghiệm cần chọn con khỏe mạnh, tơng đối đồng
đều về cân nặng và giới tính. Súc vật đợc lựa chọn làm thí nghiệm phải đợc theo
dõi và không đợc đa vào cơ thể bất kỳ một loại thuốc nào trong vòng 2 tuần trớc

max
, T
max
, AUC
0-

, AUC
0-tn
(t
n
là thời điểm lấy mẫu cuối).
Sinh khả dụng F trong trờng hợp uống liều đơn đợc tính nh sau:
F = (AUC
0-tn
)thử / (AUC
0-tn
)đối chiếu x 100%.
Hoặc F = (AUC
0-

)thử / (AUC
0-

)đối chiếu x 100%.
Cách kết luận về tơng đơng sinh khả dụng in vivo và tơng đơng sinh học
theo quy định của FDA:
Nếu 80% F 125 % với độ tin cậy 90% thì kết luận hai thuốc tơng đơng
về sinh khả dụng in vivo.
Nếu 80% F 125 % với độ tin cậy 90% và 70% C
max