BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN TRỊNH CÔNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG
VIÊN NANG ITRACONAZOL
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số: 62.72.04.02
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
Hà Nội, năm 2014
Công trình được hoàn thành tại:
Bộ môn: Bào chế, Bộ môn: Công nghiệp Dược,
Bộ môn: Vi sinh-Sinh học, Bộ môn: Dược lực –
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Trung tâm: Tương đương Sinh học –
Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa
PGS. TS. Nguyễn Văn Long

CLSM
: Kính hiển vi lase đồng tiêu cự
(Confocal lazer scanning microscope)
CM
: Chất mang
CV
: Hệ số biến thiên (Coefficient of variation)
DAD
: Detector mảng diod (Diode array detector)
DC
: Dược chất
DC-CM
: Dược chất-chất mang
DC-TD
: Dược chất-tá dược
DĐH
: Dược động học
DĐVN
: Dược điển Việt Nam
DLS
: Tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering)
DMSO
: Dimethylsulfoxid
DSC
: Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning
calorimetry)
ĐK (Φ)
: Đường kính
FTIS
: Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier

: Itraconazol
IV
: Trong tĩnh mạch (intravenous)
Kl/Kl
: Khối lượng/khối lượng
LC-MS
: Sắc ký lỏng-khối phổ
(Liquid chromatography-mass spectrum)
LLOQ
: Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of
quantification)
MIC
: Nồng độ ức chế tối thiểu
(Minimal inhibitory concentration)
MRT
: Thời gian lưu trú trung bình (Mean retention time)
ND
: Nhân đường
PEG
: Polyethylen glycol
PHPMA
: Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylat]
PLX
: Poloxame
PTL
: Phân tử lượng
PTN
: Phòng thí nghiệm
PVA
: Alcol polyvinic (Polyvinyl alcohol)

MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của luận án
Ngày nay, do nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh do nấm ngày
một gia tăng trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Bên cạnh sự phát
triển của các bệnh nấm toàn thân, ngoài da ở người bình thường, các bệnh
nấm cơ hội cũng ngày càng xuất hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử
vong.
Itraconazol (ITZ) là một dược chất (DC) kháng nấm tổng hợp, thuộc
nhóm azol. Dược chất này được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với cả hai
mục đích: dự phòng và điều trị nhiều loại bệnh nấm khác nhau.
Itraconazol có nhiều ưu điểm: độc tính thấp hơn so với các DC kháng nấm
khác, phổ hoạt tính rộng (với cả nấm men, nấm sợi và nấm lưỡng hình) và
là DC duy nhất đạt hiệu quả điều trị bằng đường uống với cả Candida và
Aspergillus, là hai loại bệnh nấm phổ biến nhất hiện nay. Tuy nhiên, ITZ
là DC thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (độ tan trong
nước rất thấp và tính thấm tốt qua màng sinh học), sinh khả dụng (SKD)
của các dạng bào chế từ dược DC này thường thấp khi dùng qua đường
uống.
Với mong muốn góp phần cải thiện SKD các chế phẩm kháng nấm
ITZ ở Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng
viên nang itraconazol ” đã được thực hiện.
2. Mục tiêu của luận án
- Nghiên cứu tăng độ tan của ITZ bằng hệ phân tán rắn và bào chế
được viên nang ITZ.
- Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế.
- Bước đầu đánh giá SKD viên nang bào chế trên chó thực nghiệm.
3. Nội dung của luận án
Để thực hiện các mục tiêu đề ra, luận án gồm các nội dung sau:
- Bào chế hệ phân tán rắn để làm tăng độ tan của itraconazol.
- Bào chế pellet itraconazol từ hệ phân tán rắn.

trong huyết tương chó: LC-MS/MS và vi sinh (VS). Phương pháp ghép
nối HPLC với detector khối phổ là kỹ thuật phân tích thuốc trong dịch
sinh học hiện đại, có độ nhạy và độ chính xác cao chưa được triển khai
nhiều trong nước. Phương pháp VS chưa được triển khai trong nước, cho
phép đánh giá hoạt lực toàn phần (cả chất gốc và các chất chuyển hóa có
hoạt tính kháng nấm) của thuốc trong huyết tương, bổ sung cho kết quả
của LC-MS/MS, chỉ định lượng được dược chất gốc. Đồng thời, có thể
cho phép ứng dụng phương pháp này trong các nghiên cứu về tác dụng
dược lý, tương đương điều trị các chế phẩm của dược chất này.
5. Cấu trúc của luận án
Luận án gồm 146 trang (không kể danh mục các công trình nghiên
cứu, phụ lục và tài liệu tham khảo), 66 bảng, 30 hình. Bố cục gồm các
phần: Đặt vấn đề (2 trang); tổng quan (38 trang); nguyên liệu, thiết bị và
phương pháp nghiên cứu (13 trang); kết quả nghiên cứu (71 trang); bàn
luận (20 trang); kết luận và đề xuất (2 trang); danh mục các công trình đã
công bố liên quan đến luận án (1 trang). Luận án có 138 tài liệu tham
khảo (12 trang) và 9 phụ lục.
Chương 1. TỔNG QUAN
Phần tổng quan trình bày các nội dung: Đại cương về ITZ; Hệ phân
tán rắn: khái niệm, phân loại, ưu điểm, chất mang thường dùng, các
phương pháp chế tạo và đánh giá HPTR; Pellet: khái niệm, thành phần,
ưu điểm, kỹ thuật bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần và đánh giá
chất lượng pellet. Khái niệm về SKD, TĐSH, các phương pháp đánh giá
SKD. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng
bào chế ITZ.
3

Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị

để lựa chọn CM và phương pháp bào chế.
■ Phương pháp bào chế pellet-HPTR itraconazol
Pellet-HPTR itraconazol được bào chế bằng phương pháp bồi dần
dung dịch DC-CM lên pellet trơ (nhân đường) trong thiết bị bao tầng sôi
Diosna Minilab.
■ Bào chế viên nang cứng itraconazol giải phóng ngay
Pellet-HPTR itraconazol đạt tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm
được đóng vào nang cứng bằng phương pháp thủ công, không dùng pellet
trơ để độn. Hàm lượng ITZ trong một viên nang là 100 mg.
2.2.2. Phương pháp tiêu chuẩn hóa sản phẩm
■ Đánh giá chất lượng HPTR: Đo độ hòa tan của ITZ, phổ nhiễu xạ
tia X, phân tích nhiệt vi sai và theo dõi độ ổn định.
■ Đánh giá chất lượng pellet-HPTR
4

- Hiệu suất bào chế pellet: Dựa trên tỷ lệ giữa khối lượng pellet thu
được trên tổng khối lượng nguyên liệu rắn ban đầu.
- Độ trơn chảy; khối lượng riêng biểu kiến.
- Phương pháp xác định độ ẩm: Sử dụng cân xác định độ ẩm.
- Định lượng ITZ trong pellet: Sử dụng 2 phương pháp HPLC và VS
(phương pháp khuếch tán trên thạch, 3 liều 2 chế phẩm).
- Đánh giá độ hòa tan ITZ: Tiến hành thử độ hòa tan theo USP 35.
- So sánh đồ thị hòa tan DC: Sử dụng hệ số tương đồng f
2
.
■ Đánh giá chất lượng viên nang cứng ITZ
- Hình thức: quan sát bằng mắt thường.
- Độ đồng đều khối lượng: theo DĐVN IV.
- Định lượng ITZ: Phương pháp HPLC.
- Độ hòa tan DC: USP 35.

định theo hướng dẫn của FDA.
5

+ Phương pháp vi sinh (VS): Sử dụng phương pháp khuếch tán trên
các giếng thạch (môi trường SDA 2%) với chất chuẩn là ITZ, chủng kiểm
định C. albicans ATCC 10231, được thẩm định theo các tiêu chí: độ
tuyến tính, độ đúng và độ lặp.
■ Phương pháp tính toán các thông số dược động học:
- Các giá trị T
max
, C
max
thu được nhờ quan sát dữ liệu trực tiếp từ
nồng độ thuốc trong máu tại từng thời điểm.
- AUC: diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian được tính
theo phương pháp hình thang.
- Hằng số tốc độ thải trừ λ
z
: được tính từ độ dốc đường cong logarit
nồng độ ITZ trong huyết tương theo thời gian tại những điểm lấy mẫu
cuối cùng của pha thải trừ.
Khi đánh giá SKD, so sánh giá trị AUC, C
max
được thực hiện bằng
phương pháp phân tích phương sai và khoảng tin cậy 90%. So sánh giá trị
T
max
dựa trên kiểm định phi tham số Wilcoxon.
■ Xử lý số liệu và biểu thị các kết quả nghiên cứu:
- Phương pháp ngoại suy dự đoán tuổi thọ của thuốc: Sử dụng phần

pháp đưa HPTR của ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ (bào chế pellet-
HPTR) bằng thiết bị bao tầng sôi đã được lựa chọn.
3.2. Bào chế pellet-HPTR itraconazol
Quá trình chế tạo pellet-HPTR bằng phương pháp bao tầng sôi chịu
ảnh hưởng của các yếu tố thuộc về kỹ thuật (các thông số thiết bị) và các
yếu tố thuộc về công thức dịch bồi.
3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi
Dựa vào tài liệu tham khảo và kết quả khảo sát HPTR, tiến hành bồi
mỗi mẻ 200g pellet trơ (nhân đường Φ 850-1000 µm) và cố định công thức
dịch bồi như sau (CT1):
Itraconazol 100,0 g
HPMC E6 150,0 g
Ethanol 96% 1150,0 g
Dicloromethan 1725,0 g
Qua đánh giá hiệu suất và tính chất các mẫu pellet-HPTR thu
được, các thông số bồi thích hợp tương ứng với các giai đoạn của quá
trình bồi được chọn (bảng 3.11).
Bảng 3.11: Thông số thích hợp cho các giai đoạn
của quá trình bồi dung dịch ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ
Thông số Giai đoạn
Áp
suất
phun
(bar)
Tốc
độ
gió

80
55
5
1
1,2
Giai đoạn 3
(Phần dịch còn lại)
3,4
85
55
6
1
1,2
Với các thông số thiết bị được chọn tương ứng với 3 giai đoạn của
quá trình bồi, pellet-HPTR thu được có hình cầu, đều, trơn bóng và đạt
hiệu suất cao (77,8-88,6%).
3.2.2. Nghiên cứu lựa chọn công thức và qui trình bào chế
- Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của Φ nhân đường: Nhân
đường (ND) có Φ 710-850µm cho pellet có độ hòa tan của ITZ tốt hơn
7

loại nhân đường Φ 850-1000µm.
- Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của tỉ lệ ITZ và HPMC E6:
Kết quả đánh giá pellet-HPTR thu được từ các tỷ lệ ITZ và HPMC E6
khác nhau cho thấy tỷ lệ ITZ và HPMC E6 ở mức 1:1,5 cho độ hòa tan
của DC từ pellet gần với viên đối chiếu.
- Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất diện hoạt: Khi thêm
Tween 80 vào công thức bồi, độ hòa tan của ITZ từ pellet tăng lên. Trong
đó, pellet ITZ chứa Tween 80 với tỉ lệ 6% (CT7) có độ hòa tan của ITZ
tốt (tương đương với viên đối chiếu ).

tan hoàn toàn.
- Phun bao dược chất: Dung dịch DC-CM được phun lên pellet trơ bằng
thiết bị bao tầng sôi Diosna minilab (ống Wurster ở đáy với đường kính
8

vòi phun 1,2 mm) gồm các bước sau:
+ Cho pellet trơ (Φ 710-850µm; 200 g) vào máy; sấy pellet trơ ở 50
o
C
trong 10 phút.
+ Cài đặt các thông số và tiến hành phun dịch theo 3 giai đoạn như trong
bảng 3.11.
Khi quá trình phun dịch kết thúc, tiếp tục làm khô pellet ở nhiệt độ
50-55
o
C/10 phút và làm nguội pellet DC bằng dòng khí khô ở 20-25
o
C
khoảng 10-20 phút trong thiết bị bao tầng sôi. Để pellet thu được khô tự
nhiên ở nhiệt độ phòng khoảng 2 giờ, sau đó sấy ở 50
o
C trong khoảng 6
giờ đến độ ẩm ≤ 4 %. Rây lấy phân đoạn có kích thước 0,8 đến 1,25 mm.
Tính hiệu suất và khảo sát đặc tính.
3.2.4. Xây dựng tiêu chuẩn pellet-HPTR itraconazol
Tiến hành bào chế 3 mẻ (mẻ 1, mẻ 2 và mẻ 3) với công thức (CT7) và
qui trình đề xuất, thu được pellet với hiệu suất trung bình 90,4 %. Trong
đó, pellet đường kính 0,8-1,0 mm chiếm 5,8%; pellet kích thước 1,0-1,25
mm chiếm 92,4%.


bề mặt nhẵn, bóng,
màu vàng nhạt
Hình cầu, đều,
bề mặt nhẵn, bóng,
màu vàng nhạt
Khối lượng riêng
biểu kiến (g/ml)
0,79 ± 0,01
0,80 ± 0,01
Tốc độ trơn chảy (g/giây)
7,10 ± 0,07
7,27 ± 0,09
Hiệu suất tạo pellet (%)
90,4 ± 0,6
92,4 ± 0,5
Hàm lượng ITZ
trung bình (%)
22,8 ± 0,4
22,4 ± 0,2
3.3.2. Đề xuất quy trình bào chế viên nang cứng ITZ giải phóng ngay
Quy trình bào chế và tiêu chuẩn chất lượng cho viên nang ITZ được
đề xuất trên cơ sở khảo sát nâng quy mô bào chế pellet-HPTR lên 3000
nang/mẻ (tương ứng 600g pellet trơ/mẻ). Mỗi viên nang chứa một lượng
pellet-HPTR tương đương 100 mg ITZ, được đóng trong vỏ nang số 0,
không độn pellet trơ.
3.3.3. Đánh giá chất lượng viên nang bào chế
Kết quả đánh giá chất lượng viên nang bào chế thu được như sau:
+ Hình thức: Viên nang có vỏ màu hồng - tím, bên trong chứa các
hạt pellet nhỏ hình cầu, màu vàng nhạt.
+ Độ đồng đều khối lượng: 447,0 mg ± 7,5 % (413,5-480,5 mg).

2

(so với
Sporal)
Viên
nang
9,6
±
0,9
17,8
±
1,8
28,6
±
0,9
40,5
±
1,7
54,5
±
2,3
67,9
±
1,1
76,9
±
0,8
80,9
±
1,3

1,0
81,2
±
1,0
83,0
±
1,3
84,7
±
0,3
79,2
Sporal
8,6
±
1,6
17,4
±
1,4
30,6
±
1,8
42,8
±
3,7
56,6
±
3,5
71,1
±
2,1

Kết quả dự đoán tuổi thọ của chế phẩm bằng phương pháp ngoại suy
dựa vào 2 chỉ tiêu độ hòa tan và hàm lượng DC cho thấy: viên nang có
tuổi thọ khoảng 38 tháng. Tuy nhiên, theo quy định, hạn dùng dự kiến
của chế phẩm không được lớn hơn 2 lần thời gian nghiên cứu độ ổn định
11

ở điều kiện thực. Do vậy, dự kiến hạn dùng của viên nang nghiên cứu
khoảng 24 tháng.
3.4. Kết quả đánh giá sinh khả dụng
3.4.1. Xây dựng, thẩm định phương pháp và kết quả định lượng ITZ
trong huyết tương chó
3.4.1.1. Phương pháp LC-MS/MS
A) Kết quả xây dựng phương pháp phân tích
a) Lựa chọn điều kiện sắc ký và khối phổ xác định ITZ và chuẩn nội:
Từ tham khảo tài liệu và các kết quả thực nghiệm sơ bộ, điều kiện sắc
ký và các thông số của detector khối phổ để định lượng ITZ và FELO
(nội chuẩn) bằng kỹ thuật ghép nối HPLC với detector khối phổ (LC-
MS/MS) được xác định như sau:
- Điều kiện sắc ký:
+ Cột RP C18

(150 x 4,6 mm); 5 µm. Nhiệt độ cột 30
o
C.
+ Pha động: MeOH–MeCN–isopropanol–amoni acetat 2 mM
(45:35:10:10).
+ Tốc độ dòng: 0,8 ml/phút.
+ Thể tích tiêm mẫu: 25 µl.
+ Chuẩn nội: Felodipin 200 ng/ml.
- Thông số của detector khối phổ với nguồn ion hóa ESI (+):

cầu của phương pháp phân tích. Tỷ lệ thu hồi hoạt chất và nội chuẩn cao
(77,2 - 83,3% với ITZ và 88,4% với FELO).
C) Định lượng itraconazol trong huyết tương
Trên 12 chó thí nghiệm (CTN) được bố trí theo qui trình lấy mẫu, xử
lý và định lượng như đã mô tả ở mục 3.4.1.1 (phần A). Kết quả trong
bảng 3.55 và hình 3.26 cho thấy:
Bảng 3.55: Nồng độ ITZ trung bình (TB) trong HT chó
uống chế phẩm thử (T) và chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian (n=12)
Thời điểm
(giờ)
Chế phẩm T
(ng/ml)
Chế phẩm R
(ng/ml)
TB
SD
TB
SD
0
0
0
0
0
0,5
23,6
14,9
32,1
25,4
1
172,3

71,3
215,1
92,7
24
164,9
41,8
159,1
65,9
36
124,2
27,5
123,6
59,3
48
95,6
23,4
101,9
54,1
72
63,7
18,7
65,5
36,2
96
39,5
10,0
37,9
18,9
(ng/ml)
Chế phẩm R
(ng/ml)
TB
SD
TB
SD
0
0
0
0
0
0,5
0
0
18
64
1
406
125
205
184
1,5
762
212
528
159
2
942
244

332
118
48
290
164
322
184
72
88
131
101
198
96
0
0
41
97
3.4.1.2. So sánh kết quả định lượng của phương pháp LC-MS/MS và VS
Khảo sát mối tương quan của kết quả định lượng thu được bằng 2
14

phương pháp VS và LC-MS/MS tại các thời điểm lấy mẫu cho thấy: có
mối tương quan khá chặt chẽ và phụ thuộc liều (hình 3.30). Hệ số tương
quan của kết quả 2 phương pháp định lượng là R
2
= 0,85 và phương trình
hồi qui của mối tương quan là C
vs
(y) = 2,40 x C
LC-MS/MS


(h*ng/ml)

z
(giờ
-1
)
T
X

517,4
3,3
12525
14598
0,0207
SD
100,3
0,6
1823
1935
0,0041
R
X

419,5
4,0
11831
13861
0,0269
SD

ln(AUC
0-∞
)
ln(C
max
)
Trình tự
0,0204
0,0265
CTN (trình tự)
0,3947
0,0711
Thuốc
0,3035
0,0034
Giai đoạn
0,0053
0,0100
CI (90 %)
(0,9405 ; 1,2768)
(1,1274 ; 1,4010)
Bảng 3.66: Kết quả so sánh giá trị T
max
của 2 mẫu T và R
bằng kiểm định phi tham số Wilcoxon
Test
T_stat
L_stat
p
Trình tự

max
khác nhau đáng
kể cả cận dưới và cận trên (1,1274 và 1,401 so với 0,8 và 1,25).
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. Về biện pháp tăng độ tan của itraconazol bằng HPTR
Itraconazol là một DC thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh
dược học, có độ tan thấp và khả năng thấm tốt qua màng sinh học. Như
vậy, sinh khả dụng của DC này bị giới hạn chủ yếu bởi tốc độ của quá
trình hòa tan từ dạng thuốc rắn uống vào dịch tiêu hóa. Để giải quyết vấn
16

đề này, biện pháp chế tạo HPTR đã được chọn. Theo các thông tin được
công bố mới đây (năm 2014 của Sarnes và cs; De Smet và cs ) đã cho
thấy: cải thiện độ tan của ITZ bằng HPTR và đưa HPTR lên pellet trơ là
một định hướng đúng đắn để cải thiện SKD của DC này.
Quá trình khảo sát các HPTR (hai và ba thành phần) với một số CM
gồm: PEG, PVP, HP-β-CD, Eudragit E100 và HPMC E6, được điều chế
bằng các phương pháp khác nhau như đun chảy, dung môi và phun sấy
cho thấy một số điểm đáng lưu ý như sau:
- Các HPTR của ITZ với PEG 4000 và 6000, PVP K30, Eudragit E100
đều có khả năng cải thiện độ hòa tan của ITZ từ HPTR so với ITZ nguyên
liệu và HHVL. Tuy nhiên, tỷ lệ hòa tan của ITZ từ các HPTR này vẫn
chưa đáp ứng được yêu cầu cho dù có tỷ lệ CM trong HPTR cao.
- Hệ phân tán rắn của ITZ và HP-β-CD cải thiện đáng kể độ hòa tan của
ITZ so với các chất mang PEG, PVP K30, Eudragit E100 cùng tỷ lệ. Hệ
ITZ:HP-β-CD tỷ lệ 1:5, cho độ hòa tan của ITZ có thể so sánh với viên
đối chiếu Sporal
®
. Do HP-β-CD là CM dễ hút ẩm và có tỷ lệ cao trong
HPTR, khối bột thu được có thể tích tăng, khó đóng nang, dễ hút ẩm

trong dòng không khí khô của hệ thống bao tầng sôi. Giai đoạn loại dung
môi được tiếp nối bởi giai đoạn đồng kết tủa lên pellet trơ. Do quá trình
loại dung môi hiệu quả, thiết bị bao tầng sôi là hệ thống thích hợp để điều
chế HPTR từ dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ hoặc nước.
- Khi dung dịch hay hỗn dịch bồi dần được phun qua vòi phun, do tác
động của không khí nóng thổi vào trong quá trình bồi, các giọt sẽ bị khô
và có thể trở nên quá nhớt. Do vậy, khi bám được vào nhân sẽ rất khó
khuếch tán đồng đều trên bề mặt, sẽ tạo pellet với nhiều hình dạng khác
nhau. Thậm chí, các giọt có thể bị khô trước khi tới được bề mặt nhân
(nhất là khi dùng dung môi hữu cơ) tạo thành các nhân con. Để khắc phục
hiện tượng này, vòi phun dịch phải được lắp và điều chỉnh sao cho khối
“sương mù hình nón” có thể bao phủ được toàn bộ khối nhân đang chuyển
động và quãng đường đi của các giọt tới bề mặt nhân là ngắn nhất. Đồng
thời, dịch phun phải được pha ở nồng độ thích hợp (8%).
- Đây là phương pháp chế tạo pellet-HPTR một bước, qui trình ngắn gọn,
thông số kỹ thuật dễ kiểm soát, pellet có giới hạn phân bố kích thước
tương đối hẹp, hiệu suất bào chế cao, có độ lặp lại tương đối tốt và phù
hợp cho qui mô sản xuất lớn. Pellet-HPTR thu được có đồ thị giải phóng
DC gần với viên đối chiếu (f
2
> 50). Hình ảnh SEM của pellet-HPTR cho
thấy rõ bề dày của lớp bao và cấu trúc xốp tạo thuận lợi cho sự hòa tan
của ITZ. Pellet-HPTR được tiêu chuẩn hóa như một bán thành phẩm, có
thể dễ dàng đóng nang cứng mà không cần bất kỳ bước xử lý nào tiếp
theo. Tuy nhiên, phương pháp này đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng là
máy bao tầng sôi và có thể gây ảnh hưởng tới môi trường.
- Về các thông số của quá trình:
+ Về tốc độ phun dịch: Tốc độ phun dịch phải được kiểm soát và điều
chỉnh hợp lý. Nếu tốc độ phun dịch quá thấp, có thể làm khô dung dịch
bao DC, làm mất sản phẩm gây giảm hiệu suất. Nếu tốc độ dịch phun quá

thuộc vào trang thiết bị sử dụng, đặc tính của pellet trơ, dược chất, cỡ mẻ
sản xuất, dung môi và tốc độ phun dịch.
4.2.2. Công thức bào chế
- Pellet trơ: Pellet trơ là nhân đường, có các thành phần trơ hoặc trung
tính về mặt dược lý. Kích thước nhân đường giữ một vai trò quan trọng.
Với kích thước quá lớn (˃1000 µm) nhân đường sẽ có ít diện tích bề mặt
để bao lớp DC-CM, làm cho lớp này dày hơn, gây khó khăn cho quá trình
bào chế do phải kéo dài thời gian làm khô để giảm thiểu lượng dung môi
tồn đọng. Khi điều kiện làm khô quá mức có thể gây ảnh hưởng bất lợi tới
độ hòa tan của ITZ. Do vậy, các điều kiện này phải được kiểm soát chặt
chẽ trong quá trình sản xuất. Khi sử dụng nhân đường có kích thước nhỏ
(có tổng diện tích bề mặt lớn hơn) sẽ tạo lớp bao DC-CM mỏng hơn, giai
đoạn làm khô sẽ ngắn hơn. Tuy vậy, nhân đường có kích thước quá bé
(nhỏ hơn 610 µm) sẽ gây ra các bất lợi do có xu hướng kết dính trong quá
trình bao. Nhân đường kích thước 710-850 µm là khá tối ưu do dung hòa
được cả hiện tượng kết tụ pellet cũng như không phải duy trì giai đoạn
làm khô quá mức.
- Chất mang và tỷ lệ phối hợp: Chất mang được chọn là polyme thân
nước HPMC (Methocel
®
, Pharmacoat
®
) sử dụng loại có độ nhớt thấp
HPMC E6. Polyme này vừa là CM vừa có vai trò là TD dính, ít hút ẩm và
thích hợp với phương pháp phun sấy. Với việc sử dụng HPMC E6, ITZ
tồn tại trong HPTR ở dạng tiểu phân vô định hình hoặc dung dịch rắn
được xác nhận bằng kỹ thuật quét nhiệt vi sai và phổ nhiễu xạ tia X. Dạng
19

chế phẩm pellet-HPTR này đã hạn chế tối đa sự tiếp xúc ẩm cũng như sự

khả năng cải thiện SKD do làm tăng tính thấm của DC qua màng sinh học.
- Với công thức chế tạo pellet-HPTR đã chọn, sản phẩm thu được có hàm
lượng ITZ trong khoảng 22-23% (kl/kl), nang cứng số 0 là thích hợp với
hàm lượng viên 100 mg.
4.3. Về phương pháp định lượng ITZ trong nguyên liệu và pellet
Để định lượng ITZ trong nguyên liệu hoặc pellet, 2 phương pháp:
HPLC và VS được áp dụng. Việc định lượng ITZ trong pellet hoặc viên
nang bằng 2 phương pháp cho phép đánh giá đầy đủ chất lượng DC kháng
sinh cả về hàm lượng và hoạt lực. Ngoài ra, phương pháp VS có chi phí
thấp hơn và có thể thực hiện được ở các tuyến cơ sở mà không cần các
thiết bị đắt tiền. Do vậy, nên cân nhắc ứng dụng phương pháp này để định
lượng ITZ trong chế phẩm. Với việc áp dụng phương pháp VS còn cho
phép đánh giá ảnh hưởng của quá trình bào chế, các tương tác có thể xảy
ra giữa DC và TD gây ảnh hưởng tới chất lượng chế phẩm.
20

4.4. Về bào chế viên nang itraconazol
Theo mục tiêu của đề tài, viên nang ITZ được thiết kế dựa trên bán
thành phẩm pellet-HPTR với hàm lượng 100 mg ITZ. Thông thường, vỏ
nang cứng gelatin dễ rã trong dịch vị, ít ảnh hưởng đến giải phóng DC từ
pellet-HPTR đóng nang. Do đó, chất lượng nang thuốc điều chế được phụ
thuộc chủ yếu vào công đoạn bào chế pellet-HPTR.
4.4.1. Giai đoạn bào chế pellet-hệ phân tán rắn itraconazol
- Kết quả khảo sát trên thiết bị bao tầng sôi Diosna minilab cho thấy, khi
tiến hành bồi dung dịch 8% lượng rắn (ITZ và HPMC) theo 3 giai đoạn:
giai đoạn 1 khoảng 10% lượng dịch phun, giai đoạn 2 khoảng 20% lượng
dịch phun và giai đoạn 3 với phần dịch phun còn lại (khoảng 70%) với các
thông số bồi tương ứng tăng dần: áp suất khí phun từ 2,0 tăng lên 3,4 bar,
tốc độ phun dịch từ 3 tăng lên 6 ml/phút và tốc độ gió từ 80 tăng lên 85%;
các thông số còn lại gồm: nhiệt độ khí vào (55

trước khi đánh giá SKD, TĐSH hay sử dụng trong điều trị. Đồng thời,
giúp tìm nguyên nhân và biện pháp khắc phục các tác động của quá trình
21

bào chế, các tương tác của DC và TD có thể có ảnh hưởng tới chất lượng
chế phẩm.
- Về hàm lượng dicloromethan tồn dư trong chế phẩm: Dicloromethan
là một dung môi thuộc nhóm 2 (các dung môi phải hạn chế sử dụng), với
hàm lượng cho phép trong chế phẩm nhỏ hơn 600 ppm (tức ít hơn 600
µg/g pellets). Để giảm lượng dung môi tồn dư trong chế phẩm này có thể
sử dụng 2 phương pháp: Sấy bằng nhiệt thông thường và sấy bằng vi
sóng. So sánh kết quả loại dung môi bằng 2 phương pháp cho thấy: Sấy
bằng vi sóng cho hiệu quả cao hơn đáng kể (kết quả đánh giá lượng dung
môi tồn dư trước và sau khi sấy pellets ở 60
o
C trong 48 giờ trong trống
quay chân không (25 kPa) và trong thiết bị tạo chân không (25 kPa) có vi
sóng (1-1,2 kW) cho thấy: Lượng dung môi tồn dư chỉ giảm từ 2.550 ppm
xuống 1.310 ppm, cao hơn nhiều so với phương pháp sấy bằng vi sóng,
giảm từ 2.550 xuống chỉ còn dưới 250 ppm) (Gilis và cs 2003). Do điều
kiện thời gian và kinh phí hạn chế, trong phạm vi luận án này, tiêu chí tồn
dư dicloromethan trong chế phẩm mặc dù đã có kế hoạch nhưng chưa
được thực hiện để đưa vào luận án. Nếu đề tài tiếp tục, sẽ thực hiện trong
nội dung thẩm định công thức và qui trình sản xuất.
Viên nang của 3 mẻ xây dựng qui trình (qui mô 3000 nang/mẻ), sau
khi kiểm tra đạt tiêu chuẩn được đánh giá SKD so với viên đối chiếu
Sporal
®
.
4.5. Về theo dõi độ ổn định của viên nang itraconazol