Header Page 1 of 146.
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
**********************

LÊ VIẾT NHO

NGHIÊN CỨU SỰ BIỂU LỘ CỦA EGFR, HER2
VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG,
NỘI SOI, MÔ BỆNH HỌC
Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY

Chuyên ngành: Nội – Tiêu hóa
Mã số: 62.72.01.43

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HUẾ - 2014

Footer Page 1 of 146.


Header Page 2 of 146.

Công trình được hoàn thành tại:
ĐẠI HỌC HUẾ - TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. TRẦN VĂN HUY
Phản biện 1:

Phản biện 2:

còn xấu, với tỷ lệ sống thêm 5 năm khoảng 28%. Hóa trị liệu là một
điều trị cần thiếtnhưngchỉ cải thiện tiên lượng ở một số bệnh nhân có
chọn lọc và độc tính cao. Hiện nay, chưa có dấu ấn sinh học nào giúp
lựa chọn bệnh nhân vào các liệu pháp hóa trị.
Bằng các kỹ thuật nghiên cứu tế bào ung thư ở mức phân tử,
trong đó có kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD), người ta đã
xác định nhiều yếu tố phân tử rất liên quan với quá trình phát sinh và
tiến triển UTDD, trong đó có EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor) và HER2(Human EpidermalGrowth Factor Receptor 2).
Các thuốc điều trị đíchức chế EGFR và/hoặc HER2đang mang lại
nhiều hứa hẹn trong điều trị UTDD. Kết quả thử nghiệm ToGA cho
thấyở các bệnh nhân UTDD tiến triển HER2 dương tính,thuốc kháng
HER2trastuzumab làm giảm nguy cơ tử vong, kéo dài thời gian sống
thêm và dung nạp tốt.Điều này gợi ý cần phải chọn lựa đối tượng vào
các điều trị đích thông qua các dấu ấn phân tử EGFR, HER2. Tại
Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về sự biểu lộ của EGFR, HER2
trong UTDD.
2. Mục tiêu đề tài này là:
- Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh
học và tần suất biểu lộ của EGFR, HER2ở bệnh nhân UTBMDD.
- Đánh giá mối liên quan giữa sự biểu lộ của EGFR, HER2 với
các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học.

Footer Page 3 of 146.


Header Page 4 of 146.

2


Header Page 5 of 146.

3

CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ UTDD
1.1.1.Dịch tễ học UTDD: UTDD là loại ung thư thường gặp. Việt
Nam thuộc khu vực có tỷ lệ mắc UTDD trung bìnhmức cao.
1.1.2.Các yếu tố nguy cơ của UTDD: UTDD là hậu quả của tương
tác giữa yếu tố vật chủ, môi trường và đặc biệt là nhiễm H. pylori.
1.2.GIẢI PHẪU BỆNHUTDD
1.2.1.Vị trí: gồm ung thư tâm vị và UTDD không thuộc tâm vị.
1.2.2.Hình ảnh đại thể: Borrmann phân loại hình ảnh đại thể UTDD
thành 4 týp là: týp I (dạng polyp), týp II (dạng nấm), týp III (dạng
loét) và týp IV (dạng thâm nhiễm).
1.2.3.Vi thể: UTBM là loại UTDD thường gặp nhất.
1.2.3.1. Phân loại mô bệnh học UTDD của Lauren: Laurenchia
UTBMT thành 2 thể chính là thể ruột và thể lan tỏa.
1.2.3.2. Phân loại mô bệnh học UTDD của TCYTTG: TCYTTG chia
UTBMDD thành 9 thể:ống nhỏ, thể nhú, thể nhầy,thể tế bào nhẫn.
Các thể mô bệnh học khác thường ít gặp.
1.2.3.3.Độ biệt hóa của UTDD: có 3 mức độ: tốt, vừa và kém.
1.2.4.Đánh giá giai đoạn UTDD: Hiện nayđánh giá giai đoạn UTDD
thường dựa trên cách đánh giá khối u (Tumor), hạch vùng (Node) và
tình trạng di căn xa (Metastasis), gọi tắt là cách đánh giá TNM.
1.3.CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG UTDD
1.3.1.Triệu chứng lâm sàng: Triệu chứng cơ năng và toàn thân không
đặc hiệu. Triệu chứng thực thểxuất hiện muộn. Bệnh nhân khi có các
triệu chứng này thì bệnh đã ở giai đoạn tiến triển, không thể phẫu
thuật triệt để được.

quan trọng của quá trình phát sinh ung thư đồng thời cũng là yếu tố
kích thích sự tăng trưởng ác tính của tế bào ung thư. HER2 là đối tác
dị nhị trùng hóa của EGFR. Do vậy, HER2 là dấu ấn phân tử được
dùng làm chỉ số tiên lượng cùng với EGFR trong nhiều loại ung thư,
kể cả UTDD.

Footer Page 6 of 146.


Header Page 7 of 146.

5

1.4.2.Các kỹ thuật đánh giá EGFR và HER2 trong UTDD
Có khá nhiều kỹ thuật để đánh giá tình trạng EGFR, HER2. Hiện
nay,kỹ thuật thường được sử dụnglà lai tại chỗ và HMMD.
1.4.3.Vai trò của EGFR và HER2 trong tiên lượng UTDD
Sự biểu lộ EGFR và/hoặc HER2 là những yếu tố tiên lượng độc
lập trong UTDD. Nhưng cũng có một ít nghiên cứu có kết quả khác.
EGFR và/hoặc HER2 thường có đồng biểu lộ với nhiều dấu ấn phân
tử khác nên có thể tồn tại nhiều yếu tố phân tử và con đường khác
nhau cùng ảnh hưởng lên phát sinh và tiến triển UTDD.
1.4.4.Vai trò của EGFR và HER2 trong dự đoán đáp ứng điều trị
UTDD
- EGFR: Han báo cáo 7 bệnh nhân có biểu lộ EGFR + EGF và
TGF-a huyết thanh thấp cho thấy đều đáp ứng với cetixumab, trong
khi tỷ lệ đáp ứng của 27 bệnh nhân còn lại chỉ có 37% (p
2.2.2.Cỡ mẫu: 90
2.2.3.Cácbướctiếnhành: Các bệnh nhân được hỏi tiền sử, thăm khám
lâm sàng, đánh giá về vị trí, đặc điểm hình ảnh trên nội soi, sinh
thiết, nhuộm HE xác nhận chẩn đoán, phân loại mô bệnh học và
nhuộm EGFR, HER2, ghi nhận kết quả phân loại TNM.
2.2.4.Thu thập các dữ liệu lâm sàng
2.2.5.Thu thập kết quả xét nghiệm Hemoglobin máu
2.2.6.Thu thập dữ liệu nội soi
- Vị trí tổn thương: Tâm vị và không thuộc tâm vị.
- Phân loại hình ảnh đại thểtheo Borrmann gồm 4 thể: dạng pôlip, dạng nấm, dạng loét và dạng thâm nhiễm.
- Sinh thiết tổn thương

Footer Page 8 of 146.


Header Page 9 of 146.

7

+ Dụng cụ: kim sinh thiết FB-25K-1, đường kính2mm.
+ Kỹ thuật sinh thiết: Sinh thiết kẹp.
+ Số mẫu sinh thiết: ≥6 mảnh kích thước ≥2mm.
2.2.7.Thu thập dữ liệu mô bệnh học
2.2.7.1.Nơi thực hiện kỹ thuật
- Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Đại học Y Dược và Bệnh viện
Trung ương Huế cố định, chuyển đúc và vùi nến mẫu mô sinh thiết
- Khoa Giải phẫu bệnh – tế bào Bệnh viện K: nhuộm HE
2.2.7.2.Kỹ thuật: Phương pháp HE thường quy.
2.2.7.3.Đọc kết quả:
- Chẩn đoán xác định UTBM dạ dày

1+: Nhuộm màng yếu và không hoàn toàn >10% tế bào u.
2+: Nhuộm màng vừa và hoàn toàn >10% tế bào u.
3+: Nhuộm màng mạnh và hoàn toàn > 10% tế bào u.
+ HER2:gồm 4 mức điểm 0 đến 3+:
0: Không phản ứng hoặc nhuộm màng bào tương trên bất kỳ tế
bào u nào.
1+: Các đám tế bào u bắt màu nhạt, bất chấp tỷ lệ (tuy nhiên, một
đám phải có ít nhất 5 tế bào).
2+: Có đám tế bào u bắt màu hoàn toàn từ yếu đến vừa ở màng tế
bào mặt đáy - bên hoặc mặt bên bất chấp tỷ lệ.
3+: Có đám tế bào u bắt màu đậm hoàn toàn ở màng tế bào mặt
đáy - bên hoặc mặt bên bất chấp tỷ lệ.
Chỉ HER2 2+ và 3+ mới được coi là dương tính.
2.2.10.Phương pháp xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 19.0.So sánh trung bình: kiểm định Ttest. So sánh tỷ lệ bằng kiểm định Khibình phương. Ý nghĩa thống
kê:p< 0,05.

Footer Page 10 of 146.


9

Header Page 11 of 146.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ
3.1.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh
học và sự biểu lộ của EGFR, HER2 trong UTBMDD
3.1.1.Đặc điểm giới tính: Trong số 90 bệnh nhân được tiếp nhận vào
nghiên cứu, có 66 nam và 24 nữ. Tỷ lệ nam/nữ: 2,75/1.
3.1.2.Đặc điểm về tuổi: Tuổi của bệnh nhânUTBMDDtừ 26- 92,

3.1.8.Sự biểu lộ của EGFR và HER2 trong UTBMDD
Có23 (25,6%) bệnh nhân nhuộmEGFR dương tính và19 (21,1%)
bệnh nhân nhuộm HER2 dương tính và 10 bệnh nhân (11,1%) bệnh
nhân đồng biểu lộ EGFR và HER2.
Cáckhối uEGFR âm tínhcó tỷ lệ biểu lộ HER2 dương tính thấp
hơn so với các khối u EGFR dương tính(p < 0,01).
3.2.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR và HER2 với đặc điểm
lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học
3.2.1.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với giới tính
- Sự biểu lộ EGFR ở nam là 27,3% và ở nữ là 20,8%. Sự khác
biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
- Sự biểu lộ HER2 ở nam là 24,2% và ở nữ là 12,5%. Sự khác
biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
3.2.2.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với tuổi
- Sự biểu lộ EGFR không khác nhau giữa các nhómtuổi của
bệnh nhân (p > 0,05).
- Sự biểu lộ HER2cũng không khác nhau giữa các nhóm tuổi
của bệnh nhân(p > 0,05).
3.2.3.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với tổng trạng của
bệnh nhân
Tổng trạng của bệnh nhân không có liên quan với sự biểu lộ
EGFR (p > 0,05) cũng nhưHER2 (p > 0,05).

Footer Page 12 of 146.


Header Page 13 of 146.

11



21

25,0

90

23

25,6

Tổng cộng

> 0,05

Nhận xét: Các khối u ở tâm vị có tỷ lệ biểu lộ EGFR cao hơn các
khối u không thuộc tâm vị (33,3% so với 25,0%). Tuy nhiên sự khác
biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
3.2.4.2.Mối liên quan giữa sự biểu lộ HER2 với vị trí khối u
Bảng 3.25: Mối liên quan giữa sự biểu lộ HER2
với vị trí khối u
Vị trí khối u

Số

Biểu lộ

lượng

HER2

> 0,05

Nhận xét: Các khối u ở tâm vị có tỷ lệ biểu lộ HER2 cao hơn các
khối u không thuộc tâm vị. Tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa
thống kê (p > 0,05).

Footer Page 13 of 146.


12

Header Page 14 of 146.

3.2.4.3.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR với đặc điểm đại thể
Bảng 3.26: Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFRvới đặc điểm đại thể
Phân loại Borrmann

Số

Biểu lộ

lượng

EGFR

%

p

n

50,0

90

23

25,6

Tổng cộng


0

0

90

19

21,1

Tổng cộng



4

9,1

Thể ống nhỏ

48

19

39,6

Thể nhầy

7

1

14,3

Thể tế bào nhẫn

14

2

14,3

Thể không biệt hóa


Tổng cộng

90

23

25,6

Phân loại Lauren

Phân loại TCYTTG

Thể lan tỏa

44

4

9,1

Thể ống nhỏ

48

14

29,2

Thể nhầy

7

1

14,3

Thể tế bào nhẫn

14

1


5

10,6

Tổng cộng

90

19

21,1

Phân loại Lauren

Phân loại TCYTTG
>0,05

Độ biệt hóa
0,05).Theo mức độ biệt hóa, các khối u biệt hóa tốt và vừa biểu
lộ HER2cao hơn các khối u biệt hóa kém (p < 0,05).

Footer Page 16 of 146.


Header Page 17 of 146.

Footer Page 17 of 146.


Header Page 18 of 146.

16

- Các yếu tốliên quan đến kỹ thuật nhuộm HMMDcũng có thể
ảnh hưởng lên kết quả nhuộm HMMD.
- Mẫumô nghiên cứu: Một số tác giả thực hiện trên mẫu mô
phẫu thuật. Tuy nhiên, khối u dạ dày thường không đồng nhất, nên tỷ
lệ biểu lộ HER2 trên mẫu mô sinh thiết không hoàn toàn đồng nhất
với mẫu mô phẫu thuật vì mẫu sinh thiết khá nhỏ 2-3mm.
Vì vậy, xây dựng tiêu chuẩn đánh giá riêng kết quả nhuộm
HMMD mẫu mô sinh thiết là cần thiết với cả EGFR lẫn HER2. Bên
cạnh đó, đặc điểm của đối tượng nghiên cứu, nhất là đặc điểm mô
bệnh học, cũng có thể ảnh hưởng lên kết quả nhuộm HER2.
4.1.7.3.Đồng biểu lộ EGFR và HER2
Tỷ lệ đồng biểu lộ EGFR và HER2 là 11,1%. Có mối liên quan có
ý nghĩa thống kê giữa sự biểu lộ EGFR và HER2 (p < 0,01).
Matsubara ghi nhận tỷ lệ đồng biểu lộ EGFR và HER2 là
15%.Czyzewska xác định sự biểu lộ EGFR có liên quan với sự biểu
lộ HER2 trên mẫu khối u tiên phát lẫn trên mẫu hạch di căn.
Có nhiều yếu tố phân tử họ HER có liên quan với UTDD. Có thể
đây là một nguyên nhân làm cho một số bệnh nhân UTDD không
đáp ứng với điều trị đơn đích EGFR hoặc HER2. Vì vậy, tiếp cận đa
đích là một trong những hướng lựa chọn mới hiện nay.
4.2.Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với các đặc điểm
lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học
4.2.1. Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với giới tính

biểu lộ EGFR ở các khối u 1/3 trên, 1/3 giữa và 1/3 dưới không có sự
khác nhau.
- 50% ung thư tâm vị biểu lộ HER2, trong khi chỉ có 19% ung
thư không thuộc tâm vị biểu lộ HER2. Tuy nhiên, sự khác biệt chưa
có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
Pinto-de-Sousa (2002) xác nhận có sự liên quan có ý nghĩa giữa
sự biểu lộ của HER2 với vị trí khối u. Tỷ lệ ung thư hang vị biểu lộ
HER2 là 7,2%, thấp hơn so với ung thư tâm vị (23,8%) và ung thư ở
đáy và thân vị (25,0%) (p=0,01).Lordick cũng ghi nhận tỷ lệ biểu lộ

Footer Page 19 of 146.


Header Page 20 of 146.

18

HER2 thay đổi theo vị trí khối u: 32% với khối u ở chỗ nối dạ dày
thực quản và 18% với khối u dạ dày.
Tanner ghi nhận khuếch đại HER2 thường gặp trong UTBMT chỗ
nối dạ dày thực quản hơn UTDD (24,0% so với 12,2%).
Ung thư tâm vị có hai bệnh nguyên riêng biệt. Một nhóm giống
UTDD phần xa là hậu quả của viêm dạ dày teo do H. pylori. Nhóm
khác giống với UTBMT thực quản có khả năng là hậu quả của bệnh
trào ngược dạ dày thực quản. Có lẽ đây là yếu tố làm ung thư tâm vị
và ung thư không thuộc tâm vịbiểu lộ HER2khác nhau.
4.2.4.2. Mối liên quan giữa sự biểu lộ EGFR, HER2 với đặc điểm đại thể
- Sự biểu lộ EGFR trong UTDD dạng polyp và dạng thâm
nhiễm cao hơn so với UTDD dạng nấm, dạng loét với tỷ lệ lần lượt
là 46,2%, 42,9%, 29,7%, 9,1% (p < 0,05).

thể lan tỏa (41,3% so với 9,1%, p < 0,01).
Lemoinecũngghi nhận sự biểu lộ EGFR trong thể ruột cao hơn thể
lan tỏa ( 27% và 12%).
- Theo phân loại TCYTTG, với tỷ lệ biểu lộ EGFR trong thể
ống nhỏ cao hơn thể nhầy, thể tế bào nhẫn và thể không biệt hóa
(39,6% so với 14,3%, 14,3% và 4,8%, p < 0,05).
Takehana nhận thấy 7 trường hợp EGFR 3+ chủ yếu thuộc
UTBMT thể ống nhỏ biệt hóa tốt và vừa, ngược lại 2 trường hợp ung
thư biểu mô nhuộm EGFR 2+ thuộc UTBMT thể biệt hóa kém trong
khi thể tế bào nhẫnkhông có biểu lộ EGFR.
- Sự biểu lộ EGFR có liên quan với mức độ biệt hóa. Tỷ lệ biểu
lộ EGFR trong UTDD biệt hóa tốt và biệt hóa vừa cao hơn hẳn so
với UTDD biệt hóa kém (41,4% và 50% so với8,5%; p < 0,001).
Yasui ghi nhận thể biệt hóa tốt biểu lộ EGFR cao hơn thể biệt hóa
kém trong cả UTDD sớm lẫn UTDD tiến triển. Czyzewska nhận thấy
66,7% khối u biệt hóa vừa biểu lộ EGFR, nhưng chỉ có 20% u biệt
hóa kém biểu lộ EGFR(p = 0,04).
4.2.5.2.Mối liên quan giữa sự biểu lộ HER2 với đặc điểm mô bệnh học
- Theo phân loại Lauren, 32,6% thể ruột biểu lộ HER2, cao hơn
thể lan tỏa, chỉ có 9,1% có biểu lộ HER2(p

21

Leeghi nhậncác khối u biệt hóa biểu lộ HER2 cao hơn các khối u
không biệt hóa (26,4% so với 9%).Raziee nhậnthấy biểu lộ HER2
trong UTDD biệt hóa tốt là 41%, biệt hóa vừa là 11%, biệt hóa kém
là 7% (p = 0,001).Kim ghi nhận sự biểu lộ HER2 trong thể biệt hóa
tốt và vừa cao hơn thể biệt hóa kém.
Lý do HER2biểu lộ chọn lọc hơn trong UTDD thể ruột, thể ống
nhỏ, biệt hóa tốt và vừa là phức tạp và cần phải tiếp tục nghiên cứu
thêm vì không phải tất cả các khối u thể ruột đều biểu lộ HER2. Hơn
nữa, UTDD thể ruột thể ống nhỏ, biệt hóa tốt và vừa là những thể
ung thư có tiên lượng khả quan hơn so với thể lan tỏa, trong khi biểu
lộ HER2 thường có liên quan với tiên lượng xấu.
Điều này cho thấy nếu chỉ dựa trên đặc điểm mô bệnh học, không
thể tiên lượng chính xác UTDD. Vì vậy, việc phân loại UTDD theo
hướng phân tử có thể là hướng đi mới cần được nghiên cứu thêm.

Footer Page 23 of 146.


Header Page 24 of 146.

22
KẾTLUẬN

Qua nghiên cứu sự biểu lộ EGFR, HER2 bằng kỹ thuật nhuộm
hóa mô miễn dịch và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh
nội soi, mô bệnh học trên 90 bệnh nhân UTBMDD từ tháng 1/2010 12/2011, chúng tôi có một số kết luận như sau:
1.Về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và tỷ lệ biểu

kê với vị trí khối u, nhưng có liên quan với đặc điểm đại thể khối u
theo phân loại Borrmann. Sự biểu lộ EGFR cao nhất ở khối u dạng
polyp và dạng thâm nhiễm (50,0%), tiếp theo là dạng nấm (30,6%),
dạng loét (10,5%). Sự biểu lộ HER2 cao nhất ở khối u dạng polyp
(50,0%), tiếp theo là dạng nấm (25,0%), dạng loét (13,2%) và thấp
nhất là thể thâm nhiễm không có biểu lộ HER2.
- Sự biểu lộ EGFR, HER2 có liên quan với thể mô học theo
phân loại Lauren, với tỷ lệ biểu lộ EGFR, HER2 trong thể ruột cao
hơn thể lan tỏa (41,3% so với 9,1%, p < 0,01; 32,6% so với 9,1%, p
< 0,01). Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới, sự biểu lộ EGFR
có liên quan với thể mô học, với tỷ lệ biểu lộ EGFR cao nhất trong
thể ống nhỏ (39,6%). Sự biểu lộ EGFR, HER2 cũng có liên quan với
mức độ biệt hóa, với tỷ lệ biểu lộ EGFR, HER2 trong thể biệt hóa tốt
và vừa cao hơn so với thể biệt hóa kém (41,4%, 50% so với 8,5%, p
< 0,001; 27,6%, 42,9% so với 10,6%, p < 0,05).
KIẾN NGHỊ
Qua nghiên cứu này, chúng tôi có một số kiến nghị như sau:
- Tiến hành xét nghiệm thường quy HMMD khảo sát sự biểu lộ
EGFR, HER2 ở các bệnh nhân UTBMDD để xác định nhóm bệnh
nhân có thể chỉ định điều trị bằng các thuốc điều trị đích như
trastuzumab nhằm cải thiện tiên lượng của bệnh nhân UTBMDD.

Footer Page 25 of 146.