LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong Luận án là trung thực và chưa từng có ai công bố trong các công trình nghiên
cứu trước đây. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong Luận án đã được chỉ rõ nguồn gốc
xuất xứ.
NGHIÊN CỨU SINH

Lê Đức Anh

i


LỜI CẢM ƠN
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Lưu Văn Chính, PGS TS Lê Mai
Hương Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ
Việt Nam đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện Luận
án này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, các Cô, cán bộ Viện Hóa học các hợp
chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giảng dạy, hướng
dẫn và giúp đỡ em hoàn thành các học phần và các chuyên đề trong Chương trình đào
tạo.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tập thể các cán bộ Phòng Tổng hợp hữu cơ, Viện
Hóa học các hợp chất thiên nhiên đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện Luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Lãnh đạo Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên,
Học viện Khoa học và công nghệ, Hội đồng khoa học, Bộ phận quản lý đào tạo và các
phòng ban đã giúp đỡ, tạo điều kiên thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và
nghiên cứu tại cơ sở.
Tôi cũng xin cảm ơn Đảng ủy, Lãnh đạo Viện Hóa học - Vật liệu, Viện Khoa học
và Công nghệ quân sự, Bộ Quốc phòng và tập thể phòng Hóa sinh đã cho phép, tạo điều
kiện về thời gian, thiết bị nghiên cứu, động viên tinh thần cho tôi trong quá trình học tập

1.2.2.2 Tổng hợp toàn phần murrayafoline A ............................................................... 11
1.2.3 Tổng hợp một số dẫn xuất của murrayafoline A ..................................................16
1.2.4 Hoạt tính sinh học của murrayafoline A và các dẫn xuất ....................................23
1.2.4.1 Hoạt tính chống ung thư .................................................................................... 23
1.2.4.2 Hoạt tính tim mạch ............................................................................................ 25
1.2.4.3 Hoạt tính kháng khuẩn ...................................................................................... 28
1.2.4.4 Hoạt tính chống virus ........................................................................................ 29
1.2.4.5 Hoạt tính kháng viêm......................................................................................... 29
1.2.4.6 Hoạt tính chống sốt rét ...................................................................................... 30
1.3 Khái quát về chalcone ............................................................................................. 31
1.3.1 Giới thiệu về chalcone .......................................................................................... 31
1.3.2 Phản ứng tổng hợp chalcone ................................................................................32
1.3.2.1 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmidt........................................32
1.3.2.2 Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig ........................................................ 33
1.3.2.3 Tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff ............................................................... 34
1.3.2.4 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất cơ kim ....................................................... 34
1.3.2.5 Tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α, β-dibromchalcone ................................ 35
1.3.2.6 Tổng hợp bằng phản ứng quang hóa (Fries) .................................................... 35
1.3.2.7 Tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone ...............................................36
iii


1.3.2.8 Hoạt tính sinh học của chalcone .......................................................................36
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................. 38
2.1 Đối tượng nghiên cứu............................................................................................... 38
2.2 Phương pháp nghiên cứu ......................................................................................... 38
2.3 Hóa chất, thiết bị nghiên cứu ................................................................................... 43
2.3.1 Hóa chất, dung môi .............................................................................................. 43
2.3.2 Thiết bị dùng cho nghiên cứu ...............................................................................43
2.4 Phương pháp đánh giá hoạt tính sinh học................................................................ 43

.......................................................................................................................................61
3.5.5 Qui trình chung tổng hợp bismurrayafoline A 149 và tổ hợp của murrayafoline A
với acridone 151 ............................................................................................................62
3.5.6. Tổng hợp murrayafoline A với các sesquiterpene ...............................................63
3.5.7 Tổng hợp các dẫn xuất khác của murrayafoline A....................................................... 65
3.6 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A thông qua chuyển hóa nhóm -OCH3 .......67
3.6.1 Tổng hợp 1-hydroxy-3-methylcarbazole (29) ......................................................... 67
3.6.2 Qui trình chung cho phản ứng ester hóa 1-hydroxy-3- methylcarrbazole ...........68
3.6.3 Qui trình O-allyl hóa 1-hydroxy-3-methylcarbazole (172) ..................................68
3.7 Đánh giá hoạt tính sinh học các dẫn xuất của murrayafoline A ............................. 69
3.7.1 Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của murrayafoline A ................69
3.7.2 Đánh giá khả năng ức chế khối u trên thạch mềm ...............................................69
CHƯƠNG IV: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 70
4.1 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2'-hydroxychalcone ..................70
4.2 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 4'-hydroxychalcone thông qua cầu
liên kết trimethylene ......................................................................................................77
4. 3 Tổng hợp các tổ hợp của murrayafoline A và các 2',4'- dihydroxychalcone thông
qua cầu liên kết 4-methylene-1-ethylene-1,2,3-triazole ................................................82
4.4 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A có mạch ngoài là các β-amino alcohol ....89
4.5 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A với các amine thông qua cầu liên kết
trimethylene ................................................................................................................... 98
4.6 Tổng hợp các dẫn xuất của murrayafoline A thông qua chuyển hóa nhóm -OCH3 .....115
4.7 Thử nghiệm hoạt tinh sinh học của các dẫn xuất mới của murrayafoline A ....................121
4.7.1 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất murrayafoline A và các
hydroxychalcone, các 1-ester và 1-alloxy ...................................................................121

v


4.7.2 Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất có mạch ngoài là các β-amino alcohol

Hình 1.2.3.2: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 66........................................................... 17
Hình 1.2.3.3: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất murrayquinone A 67 ............................. 18
Hình 1.2.3.4: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất biscarbazole 68, 69 ............................... 19
Hình 1.2.3.5: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất biscarbazole 72, 73 ............................... 20
Hình 1.2.3.6: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất biscarbazole 74 .....................................20
Hình 1.2.3.7: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất biscarbazole 73, 76 ............................... 21
Hình 1.2.3.8: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất nhờ chuyển hóa nhóm 1-OCH3 .............22
Hình 1.2.3.9: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất nhờ chuyển hóa nhóm -NH- .................22
Hình 1.3.1: Cấu trúc tổng quát của chalcone ...................................................... 31
Hình 1.3.2.1.1: Sơ đồ tổng hợp chalcone bằng phản ứng Claisen-Schmids .......32
Hình 1.3.2.1.2: Sơ đồ phản ứng phụ Canizaro .................................................... 33
Hình 1.3.2.2: Sơ đồ tổng hợp chalcone bằng phản ứng Wittig ........................... 33
Hình 1.3.2.3: Sơ đồ tổng hợp chalcone từ các bazơ Schiff .................................34
vii


Hình 1.3.2.4: Sơ đồ tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất cơ kim.......................... 34
Hình 1.3.2.5: Sơ đồ tổng hợp chalcone từ các dẫn xuất α,β-dibromchalcone ....35
Hình 1.3.2.6: Sơ đồ tổng hợp dihydroxychalcone bằng phản ứng quang hóa (Fries)
............................................................................................................................. 35
Hình 1.3.2.7: Sơ đồ tổng hợp chalcone từ các β-chlorovinyl ketone ..................36
Hình 2.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng giữa azide và alkyne ......................................40
Hình 4.1: Sơ đồ tổng hợp 6 dãy dẫn xuất mới của murrayafoline A ..................70
Hình 4.1.1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của murrayafoline A với các 2'-hydroxychalcone
............................................................................................................................. 72
Hình 4.1.2: Một phần phổ 1H-NMR của dẫn xuất 90 .........................................72
Hình 4.1.3: Một phần phổ HSQC của dẫn xuất 90 .............................................73
Hình 4.1.4: Một phần phổ HMBC của dẫn xuất 90 ............................................73
Hình 4.1.5: Công thức cấu tạo của dẫn xuất 90 ..................................................74
Hình 4.2.1: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của murrayafoline A với các 4'hydroxychalcone .................................................................................................78

Hình 4.5.13: Công thức cấu tạo của 3-(1-methoxy-3-methyl-9H-carbazol-9-yl)propan-1-ol
(163) ...................................................................................................................113
Hình 4.5.14: Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 166 ..........................................................114
Hình 4.6.1: Quá trình tổng hợp các ester của murrayafoline A ........................115
Hình 4.6.2: Phổ 1H-NMR của (3-methyl-9H-carbazolyl-1)cinnamate (168) ...116
Hình 4.6.3: Phổ 13C-NMR của (3-methyl-9H-carbazolyl-1)cinnamate (168) ..117
Hình 4.6.4: Phổ MS của (3-methyl-9H-carbazolyl-1)cinnamate (168) ............117
Hình 4.6.5: Cấu trúc của (3-methyl-9H-carbazolyl-1)cinnamate (168) ............118
Hình 4.6.6: Sơ đồ tổng hợp 1-(allyloxy)-3-methyl-9H-carbazole (172) ...........119
Hình 4.6.7: Phổ 1H-NMR của 1-(allyloxy)-3-methyl-9H-carbazole (172) .......119
Hình 4.6.8: Phổ 13C-NMR của 1-(allyloxy)-3-methyl-9H-carbazole (172) ......120
Hình 4.6.9: Phổ MS của 1-(allyloxy)-3-methyl-9H-carbazole (172) ................120
Hình 4.6.10: Cấu trúc của 1-(allyloxy)-3-methyl-9H-carbazole (172) .............121
Hình 4.7.4: Hình ảnh khối u Hep-G2 trên thạch mềm không có và có xử lý với Meiso
(116) ...................................................................................................................127

ix


DANH MỤC BẢNG
Bảng 4.1.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A và 2'-hydroxychalcone
............................................................................................................................................................... 74
Bảng 4.1.2: Dữ liệu phổ 13C-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A và 2'-hydroxychalcone
............................................................................................................................................................... 76
Bảng 4.2.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A và 4'-hydroxychalcone . 80
Bảng 4.2.2: Dữ liệu phổ 13C-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A và 4'-hydroxychalcone 81
Bảng 4.3.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A và 2', 4'- dihydroxychalcone .. 86
Bảng 4.3.2: Dữ liệu phổ 13C-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A và 2', 4'- dihydroxychalcone88
Bảng 4.4.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của các dẫn xuất murrayafoline A có mạch ngoài là các βamino alcohol ...................................................................................................................................... 93
Bảng 4.4.2: Tín hiệu phổ 13C-NMR của các tổ hợp có mạch ngoài chứa nhóm β-amino alcohol

TOFMS

Time-of-flight mass spectroscopy

ESI-MS

Electrospray Ionization Mass Spectroscopy: Phổ khối ion hóa phun điện

IR

Infrared Spectroscopy: Phổ hồng ngoại

UV

Ultraviolet spectroscopy: Phổ tử ngoại

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng từ

H-NMR

hạt nhân proton
13

C-NMR

Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Phổ cộng hưởng
từ hạt nhân carbon-13



br: broad

Các chữ viết tắt khác
IC50

: Nồng độ tác dụng ức chế 50% sự tăng sinh của tế bào (Inhibitory
concentration of 50% of cell proliferation)

ED50

: Liều có hiệu quả 50% trên tổng số đối tượng thử nghiệm (effective dose
of 50%)

LD50

: Liều gây chết 50% trên tổng số đối tượng thử nghiệm (Lethal dose of 50%)

MIC

: Nồng độ ức chế tối thiểu- Minimmum inhibitory concentration

Tnc

: Nhiệt độ nóng chảy
xi


AZT


SW480

: Dòng tế bào ung thư đại tràng SW480

MCF-7

: Dòng tế bào ung thư vú MCF-7

P338

: Dòng tế bào ung thư bạch cầu chuột

MOLT

: Dòng tế bào ung thư đại thực bào

PKC

: Protein kinase C

HIV

: Human immunodifciency virus type

FPP

: Fanesyl diphosphate

ZSS1


m-CPBA

: meta- Chloroperbenzoic acid

PTSA

: p-Toluensulfonic acid (pTsOH), tosylic acid (TsOH)

THP

: Tetrahydropyranyl

NCI

: National Cancer Institute

PM

: N-(4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl)N-methylmethanesulfonamide

SRB

: Sulforhodamine B

OD

: Optical Density
xii



theo hướng thứ hai một số dẫn xuất cũng đã được tổng hợp tuy nhiên các công bố vẫn
1


chưa nhiều. Theo hướng này, đề tài của luận án đề cập tới tổng một số dẫn xuất lai giữa
murrayafoline A và các thuốc generic hoặc các dẫn xuất có hoạt tính sinh học khác đã
biết rõ cơ chế tác dụng sinh học, đánh giá hoạt tính gây độc tế bào để bổ sung các dữ
liệu về hóa học và hoạt tính sinh học của hoạt chất này.
Trên cơ sở tham khảo các tài liệu về murrayafoline A và các dẫn xuất của nó,
chúng tôi phát hiện thấy hướng tổng hợp lai hóa với các hoạt chất khác vào các trung
tâm phản ứng -NH-, -OCH3 với số lượng không nhiều. Vì vậy chúng tôi dặt ra mục tiêu
của luận án:
•

Chuyển hóa nhóm -NH- của carbazole này bằng cách lai hóa chúng với các
chalcone, sesquiterpene như artemisinin, zerumbone, PM, các amine dị vòng
thông qua các cầu liên kết khác nhau.

•

Can thiệp hóa học vào các nhóm chức -OCH3 để tổng hợp các dẫn xuất mới (các
ester và ether).

•

Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất tổng hợp được.

•

Thử nghiệm hoạt tính kháng u trên thạch mềm.



nguồn carbazole alkaloid phong phú nhất. Ngoài ra, carbazole alkaloid còn được phân
lập từ thực vật bậc thấp và từ một vài loài vi khuẩn Streptomyces khác nhau. Năm 2002
Knölker thông báo nguồn carbazole alkaloid tự nhiên còn được tìm thấy ở tảo lục Hyella
caespitosa, ở một số loài nấm Aspergillus, một số loài vi khuẩn Actinomadura, và lớp
hải tiêu Didemnum granulatum [9].
Các nghiên cứu về hóa thực vật cũng cho thấy hầu hết các carbazole alkaloid phân
lập từ họ cam (Rutaceae) đều có một nhóm thế chứa oxy gắn vào vị trí số 3 của khung
carbazole và một nhóm chứa oxy gắn vào vị trí số 1 hoặc 2. Cấu trúc của các alkaloid
này có thể biến đổi từ những carbazole có cấu trúc đơn giản thành các phân tử carbazole
mới có chứa các hợp phần terpene gắn thêm vào [10].
1.1.2.2 Các dẫn xuất 3-methylcarbazole tự nhiên
Khi so sánh đặc điểm cấu trúc những carbazole alkaloid phân lập được từ thực
vật các nhà khoa học nhận thấy dẫn xuất 3-methylcarbazole (3) có thể được coi là chất
trung gian quan trọng trong quá trình tổng hợp nhiều dẫn xuất carbazole tự nhiên của
nó. Các dẫn xuất của 3-methylcarbazole được tìm thấy ở các chi Clausena, Murraya,
Glycomis... Trong đó, nhóm 3-methyl có thể được chuyển hóa thành các dạng dẫn xuất
chứa oxy như: -CH2OH, -CHO, -COOH, -COOMe [8,11]. Từ cấu trúc cơ bản của 3methylcarbazole và các dẫn xuất của nó, người ta có thể chia các dẫn xuất 3methylcarbazole thành các dạng dẫn xuất như sau: 3-methylcarbazole và một số dẫn
xuất tạo thành bởi các chuyển hóa của nhóm methyl và -NH-; Một số dẫn xuất 3methylcarbazole có nhóm oxy hóa gắn trên khung carbazole ở vị trí số 1 có hoạt tính
sinh học; Một số dẫn xuất 3-methylcarbazole có nhóm thế chứa oxy gắn ở vị trí số 2 của
khung carbazole có hoạt tính sinh học; Một số dẫn xuất 3-methylcarbazole có nhóm
chứa oxy gắn vào các vị trí khác của khung carbazole có hoạt tính sinh học; Các dẫn
xuất 3-methylcarbazole có nhóm chứa oxy gắn với nitơ ở vị trí số 9 của khung carbazole
và một số dẫn xuất 3-methylcarbazole thuộc nhóm carbazole-1,4-quinone alkaloid.
* 3-methylcarbazole và một số dẫn xuất tạo thành bởi các chuyển hóa của nhóm
methyl và -NH- điển hình
Tên loài
Glycomis pentaphylla


Glycosmis pentaphylla

[18,19]

methyl carbazole-3carboxylate (5)
Clausena lansium

[21]

9-carbethoxy-3methylcarbazole (6)

M. koenigii

(7) Có khả
năng kháng
hai dòng tế
9-Formyl-3-methylcarbazole bào ung thư
(7)
B16
và
P338 trên
chuột

[17]

* Một số dẫn xuất 3-methylcarbazole có nhóm oxy hóa gắn trên khung carbazole
ở vị trí số 1 có hoạt tính sinh học điển hình
Đối với nhóm chất 3-methylcarbazole có nhóm chứa oxy gắn trực tiếp vào khung
carbazole ở vị trí số 1 được tìm thấy chủ yếu ở chi Murraya (họ Rutaceae) phân bố nhiều
trên khu vực Nam Á. Trong các bài thuốc dân gian, lá và vỏ của cây Murraya được sử


[22-25]

Hoạt
kháng
thư

tính
ung

Có khả năng
kháng
vi
khuẩn gram
(-), gram (+)
và nấm

[23,26,27]
[28]

[29]

clausine E (10)
C. excavata

[30,31]

6,7-dimethoxy-1-hydroxy-3methylcarbazole (11)
M. koenigii


Glycozolidol (13)

Có khả năng
kháng nhiều loại
vi khuẩn gram
(+), gram (-)

G. pentaphylla

6


Có khả năng
làm tan nhanh
cục máu đông
và là nguyên
nhân gây co
mạch

C. excavata
Clausine B (14)

[30]

* Một số dẫn xuất 3-methylcarbazole có nhóm chứa oxy gắn vào các vị trí khác
của khung carbazole có hoạt tính sinh học điển hình
Tên loài

Hoạt tính



1-formyl-3-methoxy-6methylcarbazole (16)
R1 = H; R2 = CH3
R3 = CHO
micromeline (17)
R = prenyl; R2 = H; R3 = H
1

* Các dẫn xuất 3-methylcarbazole có nhóm chứa oxy gắn với nitơ ở vị trí số 9
của khung carbazole
Cho đến nay nhóm chất 3-methylcarbazole phân lập từ thực vật có nhóm thế chứa
oxy gắn với nitơ ở vị trí số 9 được công bố rất hạn chế. Năm 1988, N-methoxy-3formylcarbazole (3-formyl-9-methoxycarbazole) (18) là chất đầu tiên được Furukawa
và cộng sự phân lập từ tự nhiên trong vỏ rễ loài M. euchrestifolia [19]. Bốn năm sau,
nhóm

này

tiếp

tục

công

bố

phân

lập

được

hiện thấy từ loài thực vật này.
1.2. Khái quát về murrayafoline A và dẫn xuất của chúng
1.2.1 Murrayafoline A
Cũng giống như các carbazole khác, murrayafoline A là một carbazole alkaloid
có 3 vòng ngưng tụ trong đó vòng ở giữa là vòng pyrole, một vòng benzene có chứa các
nhóm thế methoxy và methyl ở các vị trí 1 và 3. Murayafoline A có công thức phân tử
là C14H13ON (MS: 211), tên hóa học 1-methoxy-3-methyl-9H-carbazole, công thức cấu
tạo như sau:

8


Hình 1.2.1: Cấu trúc murrayafoline A (8)
Murrayafoline A là chất rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 52-53oC, không tan
trong nước, tan tốt trong methanol, acetone, dichloromethane….
Murrayafoline A có đặc điểm phổ như sau: UV λmax 225, 243, 251 (sh), 292,
330, 334 (sh) nm (1-oxygen carbazole). IR νmax 3480 cm-1. 1H NMR: δ 7,96 (H, N-H); δ
7,87 (d, J = 8 Hz) tương ứng với H-5 ở vòng carbon không thế; 3H tương ứng với δ 6,97,3 (overlap). Tín hiệu của nhóm thế methoxy có độ chuyển dịch hóa học δ 3,76 và
nhóm methyl δ 2,40; Tín hiệu của H-4 và H-2 có độ chuyển dịch hóa học tương ứng là
7,33 và 6,55; các nhóm methoxy và methyl gắn với các nguyên tử carbon C-1 và C-3,
hai nhóm này có độ dịch chuyển hóa học lần lượt là 3,76 và 2,40 ppm [27].
Nguồn cung cấp murrayafoline A chủ yếu từ chi Murraya, một số loài thuộc chi
này được phân bố rộng rãi ở khu vực Nam Á, trong y học dân tộc chúng thường được
sử dụng trong các bài thuốc điều trị nhiều bệnh như đau đầu, đau răng, đau dạ dày, bệnh
cúm, bệnh thấp khớp, sốt rét, giảm đau, viêm não, côn trùng và rắn cắn. Ở Ấn Độ
Murraya euchrestifolia Hayata được sử dụng như là gia vị tự nhiên cho món cà ri còn ở
khu vực Đông Nam Á, vỏ, lá và quả của M. paniculata được sử dụng để giải nhiệt. Chi
Murraya thuộc họ Rutaceae (họ cam) rất giàu carbazole alkaloid, ngoài ra một số
carbazole alkaloid trong đó có murrayafoline A còn được phát hiện từ một số loài thuộc
chi Glycosmis, các nghiên cứu về hóa thực vật của các chi này cho thấy bộ khung

nguyên liệu cho các mục đích nghiên cứu và ứng dụng, các nhà khoa học bắt đầu tập
trung vào nghiên cứu tổng hợp carbazole này, việc đầu tiên cần tiếp cận là nghiên cứu
quá trình sinh tổng hợp murrayafoline A để có thể can thiệp vào quá trình này hoặc bắt
trước quá trình sinh tổng hợp nó trong thực vật. Năm 1971 Maske đã đề nghị con đường
sinh tổng hợp các dẫn xuất 3-methyl carbazole alkaloid trong thực vật [47], theo đó quá
trình sinh tổng hợp các 3-methyl carbazole alkaloid được bắt đầu từ axít shikimic qua
hợp chất trung gian anthranilic axít như sau:

10


Hình 1.2.2.1: Sơ đồ sinh tổng hợp các dẫn xuất 3-methyl carbazole alkaloid
1.2.2.2 Tổng hợp toàn phần murrayafoline A
Do murrayafoline A và các dẫn xuất có nhiều hoạt tính quý nên nhiều nhóm
nghiên cứu đã tập trung vào việc tổng hợp toàn phần dẫn xuất này nhằm tìm ra nguồn
cung cấp murrayafoline A ổn định cho các mục đích nghiên cứu ứng dụng thay thế cho
nguồn thực vật cung cấp murrayafoline A ngày càng cạn kiệt. Ngoài murrayafoline A
thì các carbazole alkaloid khác cũng được quan tâm tổng hợp và trong quá trình tổng
hợp toàn phần các alkaloid này phải qua giai đoạn tổng hợp murrayafoline A, do vậy
khi trình bày tổng hợp toàn phần chất đó thì các quá trình này cũng được xem như là tài
liệu tham khảo rất hữu ích cho tổng hợp murrayafoline A và các dẫn xuất của nó.
Một trong những con đường chung trong tổng hợp toàn phần murrayafoline A là
tổng hợp Indole Fischer bắt đầu từ dẫn xuất 27 [48]. Năm 1968, Chakraborty và các
cộng sự đã tổng hợp murrayanine (2) đi qua dẫn xuất trung gian murrayafoline A. Như
vậy, điều lý thú ở chỗ là murayafoline A xuất hiện lần đầu tiên từ tổng hợp thuần túy và
phải tới 17 năm sau người ta mới phát hiện ra nó trong tự nhiên.

Hình 1.2.2.2.1: Sơ đồ tổng hợp murrayafoline A đi từ hợp chất 27
Đến năm 1985, J. Moody và cộng sự [49] đề xuất con đường tổng hợp
murrayafoline A đi từ chất đầu là indole-2-carboxylate (30), trong phương pháp tổng

Ackermann và các cộng sự đưa ra [52]. Trong công trình này xúc tác palladium được sử
dụng cho phản ứng domino giữa dẫn xuất 1,2-dihaloarene (45) và dẫn xuất thế của
aniline (46), phản ứng cho hiệu suất murrayafoline A lên tới 72%.

Hình 1.2.2.2.5: Sơ đồ tổng hợp murrayafoline A đi từ hợp chất 45
Năm 2000, Guoqiang Lin và cộng sự [53] đã đưa ra phương pháp tổng hợp toàn
phần một số carbazole alkaloid đi từ các hóa chất đơn giản, dễ kiếm trong đó
murrayafoline A được tổng hợp theo qui trình gồm 5 bước từ 6-nitro-m-cresol (47) với
hiệu suất tổng là 16% theo sơ đồ sau:

13