BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
----------

NGUYỄN VĂN ĐẠT
1201113

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA CÁC
HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG
NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN
THUỐC MỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
----------

NGUYỄN VĂN ĐẠT
1201113

TỔNG QUAN VỀ VAI TRÒ CỦA CÁC
HỢP CHẤT TỰ NHIÊN TRONG
NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN
THUỐC MỚI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS.TS. Nguyễn Thu Hằng
Nơi thực hiện:

CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ NGHIÊN CỨU VÀ PHÁT TRIỂN THUỐC MỚI CÓ
NGUỒN GỐC TỰ NHIÊN ................................................................................................. 3
1.1. Đại cương về hợp chất tự nhiên .................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm ............................................................................................................ 3
1.1.2. Phân loại .............................................................................................................. 3
1.1.3. Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới ...... 3
1.2.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc mới từ tự nhiên ............................................. 5

1.3. Quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc mới hiện nay............................................ 10
1.3.1. Lựa chọn bệnh ................................................................................................... 11
1.3.2. Lựa chọn mục tiêu phân tử ................................................................................ 11
1.3.3. Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học................................................... 12
1.3.4. Tìm kiếm chất dẫn đường .................................................................................. 13
1.3.5. Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường .................................................. 13
1.3.6. Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của chất dẫn đường.......................... 14
1.3.7. Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore) ............................... 15
1.3.8. Tối ưu hóa cấu trúc ............................................................................................ 15
1.3.9. Nghiên cứu chuyển hóa ..................................................................................... 15
1.3.10. Thử tiền lâm sàng .............................................................................................. 16
1.3.11. Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp và dạng bào chế............................. 16
1.3.12. Thử lâm sàng ..................................................................................................... 16
1.3.13. Đăng ký, sản xuất và lưu hành .......................................................................... 17
1.3.14. Đăng ký bảo hộ bản quyền phát minh sáng chế ................................................ 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................. 18
1.1.

Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................... 18


PHỤ LỤC


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

CBD

Convention on Biological Diversity (Hiệp định về đa dạng sinh
học)

FDA

Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm Hoa Kỳ)

DOS

diversity - oriented synthesis (tổng hợp định hướng đa dạng)

HCTN

hợp chất tự nhiên

HTS

high through-put screening (sàng lọc hiệu năng cao)

NCPT

nghiên cứu và phát triển



ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ hàng nghìn năm qua, tự nhiên đã là nguồn nguyên liệu quan trọng cung cấp
các thuốc phòng ngừa và điều trị bệnh tật, nhiều thuốc trong số đó vẫn được sử dụng
trong y học hiện đại ngày nay [59], [178]. Năm 1804, morphin - hợp chất tự nhiên
đầu tiên có tác dụng giảm đau được Friedrich Wilhelm Sertürner phân lập từ cây
thuốc phiện (Papaver somniferum L.) [99]. Sự kiện này được đánh giá là thành tựu
vĩ đại nhất trong lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc mới, mở đầu cho thời đại của các
hợp chất tinh khiết [175]. Năm 1928, penicillin - kháng sinh đầu tiên được Alexander
Fleming phát hiện từ loài nấm Penicillium notatum [65], đánh dấu kỷ nguyên vàng
của các hợp chất tự nhiên (HCTN) nói chung và kháng sinh nói riêng [8], đồng thời
là động lực thúc đẩy sự ra đời của hàng loạt kháng sinh mới vẫn được sử dụng cho
đến ngày nay giúp nhân loại vượt qua thảm họa nhiễm trùng [202]. Năm 1967,
artemisinin - một sesquiterpenlacton được phát hiện từ cây thanh hao hoa vàng
(Artemisia annua L.) là thuốc được lựa chọn để điều trị các thể sốt rét đã kháng
quinin hoặc cloroquin góp phần đẩy lùi căn bệnh sốt rét. Giải thưởng Nobel Y học
2015 được trao cho thành tựu này là minh chứng rõ ràng cho những đóng góp của
artemisinin đối với nhân loại và khẳng định tầm quan trọng của HCTN trong y dược
học [136]. Không chỉ đóng vai trò là các thuốc điều trị, HCTN còn là nguồn nguyên
liệu cung cấp các chất dẫn đường tiềm năng để phát triển thuốc mới. Rất nhiều thuốc
điều trị quan trọng được phát triển từ chất dẫn đường có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt
trong lĩnh vực thuốc điều trị ung thư [39], [55], [130], [169].
Cuối thế kỷ XX, sự ra đời một số kỹ thuật hiện đại như hóa tổ hợp (combinatorial
chemistry), sàng lọc hiệu năng cao (high through-put screening) đã tạo ra một cuộc
cách mạng trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển (NCPT) thuốc mới. Những kỹ
thuật này giúp con người có thể tạo ra hàng triệu hợp chất hóa học mới, sàng lọc “siêu
tốc” và được kỳ vọng sẽ là những giải pháp giúp tiết kiệm đáng kể thời gian và tiền
bạc [174]. Nhiều chương trình phát triển thuốc mới dựa trên hóa tổ hợp với chi phí
hàng tỷ USD đã được tiến hành trong vài thập kỷ gần đây nhưng kết quả thu được

chia thành các nhóm nhỏ hơn theo khung cấu trúc của phần genin: glycosid tim,
saponin, diterpenoid, anthranoid, flavonoid, coumarin và tanin.
1.1.3. Nguồn nguyên liệu cung cấp các hợp chất tự nhiên để phát triển thuốc mới
Các HCTN có thể được khai thác từ nhiều nguồn nguyên liệu khác nhau như thực
vật, vi sinh vật, nấm, động vật và một số nguồn khác. Theo số liệu thống kê của FDA
[150], từ năm 1931 đến năm 2013 đã có 547 thuốc có nguồn gốc tự nhiên được phê
duyệt, trong đó các thuốc từ thực vật chiếm tỷ trọng lớn nhất đến 47%, tiếp đến là
thuốc từ vi sinh vật (30%), thuốc từ nấm (23%) và thuốc có nguồn gốc khác (5%).
1.1.3.1. Hợp chất tự nhiên từ thực vật
Giới thực vật được đánh giá là nguồn nguyên liệu chủ yếu cung cấp các HCTN
cho NCPT thuốc mới [149]. Rất nhiều thuốc quan trọng hiện nay có nguồn gốc từ
thực vật. Từ morphin - thuốc giảm đau kinh điển nhất từ cây thuốc phiện (Papaver
somniferum L.) [99] đến những thuốc hàng đầu điều trị bệnh lý thần kinh - Alzheimer
(galantamin từ cây Galanthus woronowii Losinsk., pilocarpin từ các loài Pilocarpus
spp., huperzin A từ cây Huperzia serrata Brenh. [47]) đều có nguồn gốc từ thực vật.
Có thể nói thực vật đóng một vai trò không thể thiếu trong sử dụng thuốc điều trị
bệnh hiện nay.
3


Trên thế giới hiện nay có khoảng 300.000 loài thực vật (có tài liệu ghi 500.000
loài) nhưng mới chỉ có khoảng 6% các loài trong số đó được nghiên cứu [16], [59],
[157]. Vì vậy, còn rất nhiều loài thực vật hứa hẹn triển vọng tìm ra những hợp chất
mới để phát triển thành thuốc điều trị trong tương lai.
1.1.3.2. Hợp chất tự nhiên từ nấm
Các loài nấm được xem là nguồn nguyên liệu quan trọng để phát triển thuốc mới,
đặc biệt trong lĩnh vực kháng sinh. Năm 1928, Alexander Fleming phát hiện kháng
sinh đầu tiên - penicillin từ loài nấm Penicillium notatum [65], sự kiện này đã tạo nỗ
lực tìm ra hàng loạt các kháng sinh mới từ vi sinh vật và vi nấm trên toàn thế giới
[205]. Ngoài nhóm vi nấm, các đại nấm thuộc ngành nấm đảm Basidiomycota (trong

captopril và cilazapril được ra đời từ kết quả của nghiên cứu này [152].
1.1.3.5. Hợp chất tự nhiên từ sinh vật biển
Đại dương bao phủ 70% diện tích bề mặt trái đất. Với sự đang dạng sinh học,
biển và đại dương là môi trường cung cấp nhiều HCTN có giá trị trong công nghiệp
dược. Trong thập kỷ 1977-1987, khoảng 25.000 hợp chất mới đã được tìm ra từ những
sinh vật đa dạng trong môi trường biển [62]. Riêng trong năm 2010 đã có tới 1003
hợp chất mới từ sinh vật biển được công bố [24]. Bốn mươi năm qua, con người đã
khai thác sinh vật biển và phân lập hàng nghìn hợp chất có hoạt tính sinh học phục
vụ NCPT thuốc mới [52]. Các HCTN từ sinh vật biển có mặt ở nhiều lĩnh vực trong
y học như thuốc giảm đau (Ziconotide (Prialt®, Elan Corporation có nguồn gốc từ
loài sên Conus magus [201]), thuốc điều trị ung thư (Halichondrin B có nguồn gốc từ
loài Halichondria okadai Kadota, được phê duyệt bởi FDA năm 2010 [212]), kháng
sinh (Hunanamycin A có nguồn gốc từ loài Bacillus hunanensis [93]).
1.2.

Lịch sử nghiên cứu và phát triển thuốc mới từ tự nhiên

Thảo được đã được con người sử dụng làm thuốc từ rất sớm. Các hồ sơ hóa thạch
ghi nhận thời điểm con người sử dụng cây cỏ và các nguyên liệu sẵn có từ tự nhiên
làm thuốc cách đây ít nhất 60.000 năm [178].

5


Các văn bản cổ xưa nhất ghi lại việc sử dụng các cây thuốc là các bản đất nung
của người Assyri (2700 tcn) hoặc các cuộn giấy papyrus của người Ai cập (1700 tcn).
Một papyrus vào khoảng năm 1550 tcn do G.M. Ebers và E. Smith tìm được đã liệt
kê 700 vị thuốc được người Ai Cập cổ đại sử dụng [26]. Trong đó, những thảo dược
quan trọng có thể kể đến là Hyoscyamus niger L., Mandragora officinarum L., thuốc
phiện, rễ lựu, dầu thầu dầu, lô hội, hành và các loại tinh dầu [176].

rất thành công của các nhà khoa học châu Âu như xanthin (1817), strychnin (1818),
atropin (1819), quinin (1820), colchicin (1820), cafein (1820), codein (1832),
papaverin (1848) [85]. Thời gian này cũng là kỷ nguyên vàng của các alcaloid. Nhiều
alcaloid đã được thương mại hóa từ rất sớm từ năm 1827 bởi Heinrich Merck [168].
Ở giai đoạn này mặc dù vẫn chưa xác định được cấu trúc hóa học của các hợp chất
nhưng việc tinh chế được chúng đã làm thay đổi định nghĩa cũng như phương pháp
thực hành dược liệu kể từ khi thuật ngữ dược liệu (pharmacognosy) được sử dụng từ
200 năm trước [103]. Lần đầu tiên con người đã biết sử dụng sản phẩm phân lập được
là hợp chất tinh khiết thay vì dùng dịch chiết thô từ dược liệu [17]. Điều này sẽ giúp
kiểm soát liều dùng dễ dàng hơn đồng thời giảm sự phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu
và tuổi thọ của dược liệu. Từ đây khái niệm hợp chất tinh khiết được hình thành,
phương pháp thực hành dược liệu được thay đổi, mở ra một thời kỳ mới cho NCPT
thuốc từ dược liệu [108].
Giai đoạn sau đó, không chỉ khai thác nguồn hợp chất trong thực vật, động vật
hay khoáng vật mà con người đã khám phá tới một trong những nguồn hợp chất đa
dạng và dồi dào nhất, đó là vi sinh vật. Năm 1928, Alexander Fleming phát hiện
kháng sinh đầu tiên - penicillin từ loài nấm Penicillium notatum Wrestling. [65] và
sau này được phân lập thành công bởi hai nhà khoa học Ernst B. Chain và Howard
Florey vào năm 1940 [36]. Ba nhà khoa học đã cùng nhận giải thưởng Nobel Y học
năm 1945. Sự kiện này có ảnh hưởng to lớn đối với các liệu pháp điều trị nhiễm trùng
cũng như những hiểu biết của con người về những bệnh lý nhiễm trùng, đồng thời
mở ra một cuộc cách mạng trong y học và mở đường cho hàng loạt các công trình
sàng lọc nguồn sản phẩm tự nhiên từ vi sinh vật. Phân tử penicillin cho phép người

7


ta nghiên cứu về hoạt tính của kháng sinh và bệnh lý nhiễm trùng mà từ đó vô số các
penicillin và cephalosporin được tổng hợp và nghiên cứu điều trị nhiều loại chủng vi
khuẩn khác nhau cũng như tính kháng thuốc của vi khuẩn [76]. Rất nhiều kháng sinh

[119], docetaxel (dẫn chất của paclitaxel - một alcaloid phân lập từ cây thông đỏ
Taxus brevifolia Nutt.) [179], topotecan (dẫn chất của camptothecin - hợp chất được
phân lập từ cây Camptotheca acuminata Decne.) [200].
Ở giai đoạn nửa sau thế kỷ XX, NCPT thuốc mới đi từ cách tiếp cận cổ điển.
Phương pháp tiếp cận này thực chất là việc thực hiện liên tiếp các thử nghiệm thử
đánh giá tác dụng của các chất hóa học mới (new chemical entities) hoặc dịch chiết
từ dược liệu in vitro rồi in vivo để tìm ra hợp chất gây ra đáp ứng sinh học [197] . Rất
nhiều thuốc mà chúng ta sử dụng hiện nay được NCPT bằng phương pháp này. Với
phương pháp cổ điển, các hợp chất được sàng lọc từ tự nhiên hoặc từ ngân hàng hóa
chất để tìm ra hợp chất đáp ứng được mục tiêu điều trị. Tuy nhiên, ở giai đoạn này
những hiểu biết về cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ phân tử vẫn còn nghèo nàn.
Toàn bộ quá trình sàng lọc, tìm kiếm chất dẫn đường, tối ưu hóa cấu trúc, thử tiền
lâm sàng và lâm sàng đều theo cách ngẫu nhiên mà không dựa trên mục tiêu phân tử
cụ thể. Vì vậy, phương pháp cổ điển là phương pháp rất tốn kém về mặt thời gian,
tiền bạc mà tỷ lệ thành công lại không cao [77].
Những năm cuối của thế kỷ XX và đầu thế kỷ XXI, sự phát triển mạnh mẽ của
khoa học kỹ thuật đã tạo nên những bước thay đổi đột phá trong lĩnh vực NCPT thuốc
mới. Từ những năm 1990, hàng loạt kỹ thuật mới trong đó có hóa tổ hợp
(combinatorial chemistry) và sàng lọc hiệu năng cao (high throughput screeningHTS) ra đời giúp nâng cao hiệu quả trong việc tìm kiếm và sàng lọc chất dẫn đường
[174]. Những thành tựu quan trọng trong lĩnh vực sinh học đã cung cấp những hiểu
biết về chức năng và hoạt động của cơ thể sống ở mức độ tế bào cũng như mức độ
phân tử. Một trong những thành tựu vĩ đại nhất của di truyền học có ảnh hưởng lớn
đến lĩnh vực NCPT thuốc mới trong giai đoạn này là việc giải mã thành công bộ gen
người vào năm 2000, với bản phác thảo đầu tiên, hàng loạt các đích tác dụng của
thuốc (hay còn gọi là mục tiêu phân tử - molecular target) như protein, nucleotid, gen,
kênh ion, enzym, receptor…đã được làm sáng tỏ với số lượng khoảng 30.000 đến
40.000 đích tác dụng [109]. Công nghệ phân tích ADN đã xác định được receptor,
9




Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học

➢

Tìm kiếm chất dẫn đường (lead compound)

➢

Phân lập và xác định cấu trúc chất dẫn đường
10


➢

Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng sinh học của chất dẫn đường

(structure-activity relationships study)
➢

Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)

➢

Tối ưu hóa cấu trúc

➢

Nghiên cứu chuyển hóa


các nước phát triển. Để giải quyết tình trạng trên, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) và
một số chính phủ đã phải đầu tư kinh phí và đặt hàng nghiên cứu với các trường đại
học hoặc công ty dược phẩm để NCPT thuốc cho các bệnh đặc thù này [218].
1.3.2. Lựa chọn mục tiêu phân tử
Mục tiêu phân tử (còn gọi là mục tiêu sinh học hay đích tác dụng của thuốc –
molecular target) là những phân tử hoặc quá trình sinh học trong cơ thể có vai trò
quyết định đối với cơ chế bệnh sinh [27]. Mục tiêu phân tử của thuốc có thể là protein,
nucleotid, gen, kênh ion, enzym, receptor… Việc xác định và thẩm định mục tiêu
11


phân tử rất quan trọng đối với quá trình NCPT một thuốc mới. Xác định và thẩm định
tốt mục tiêu phân tử không những cho phép các nhà NCPT thuốc quyết định lựa chọn
chất chủ vận hay đối kháng của thụ thể, chất ức chế hay hoạt hóa enzym để can thiệp
cơ chế bệnh sinh mà còn giúp tìm hiểu được cơ chế tác dụng không mong muốn mà
thuốc gây ra. Mục tiêu phân tử được sử dụng trong NCPT thuốc phải có tính chọn lọc
và đặc hiệu giữa các loài sinh vật cũng như trong cơ thể con người [5], [95]. Việc xác
định mục tiêu phân tử hiện nay khá thuận lợi do sự sẵn có của các cơ sở dữ liệu y sinh
học. Theo đó mà cũng có khá nhiều hướng tiếp cận của việc xác định mục tiêu phân
tử như khai thác dữ liệu tin sinh học, dựa trên tỷ lệ mARN/protein, tìm kiếm các mối
liên hệ trong di truyền và sàng lọc dựa trên kiểu hình [29] -[32]. Hiện nay, một số
bệnh lý phức tạp (complex diseases) chịu sự chi phối của một hệ thống đa dạng các
enzym, kênh ion, phản ứng sinh hóa…. Bệnh ung thư hay Alzheimer là những ví dụ
điển hình của các bệnh lý phức tạp nói trên [114]. Thực tế, một số thuốc điều trị hiệu
quả các căn bệnh này thông qua khả năng tương tác đồng thời trên nhiều đích phân
tử của bệnh. Đó chính là tiền đề cho sự thay đổi phương pháp luận phát triển thuốc
mới từ mô hình “một đích tác dụng - một thuốc điều trị” (one target - one drug) sang
hướng tiếp cận đa đích tác dụng (multiple - target approach) [129].
1.3.3. Lựa chọn phương pháp thử tác dụng sinh học
Lựa chọn phương pháp và mô hình thực nghiệm đánh giá tác dụng sinh học là một

và tinh chế từng chất dưới dạng tinh khiết. Các phương pháp sử dụng có thể là các
phương pháp kinh điển như kết tinh phân đoạn, chưng cất phân đoạn hoặc các kỹ
thuật sắc ký hiện đại.
Hiện nay, với các kỹ thuật và phương tiện hiện đại, đặc biệt là sự phát triển của
các kỹ thuật sắc ký (sắc ký cột, sắc ký lỏng áp suất trung bình, sắc ký lỏng hiệu năng
cao điều chế, sắc ký phân bố ngược dòng tốc độ cao, sắc ký rây phân tử, sắc ký lớp
mỏng điều chế), việc phân lập và tinh chế các HCTN trở nên đơn giản và hiệu quả
hơn rất nhiều [167]. Để việc phân lập và tinh chế hiệu quả hơn, người ta thường sử
dụng phối hợp các phương pháp sắc ký với các cơ chế tách khác nhau.
Cuối thế kỷ XX, xu hướng phân lập các hợp chất theo định hướng tác dụng sinh

13


học (bioassay-guided approach), quá trình phân lập được kết hợp với thử nghiệm hoạt
tính in vitro ở từng phân đoạn đã giúp cho quá trình tìm kiếm các chất dẫn đường từ
thực vật tiết kiệm được đáng kể chi phí và thời gian thực hiện với xác suất thành công
cao hơn [167].
Hiện nay, công cụ hiệu quả nhất được sử dụng để xác định cấu trúc các hợp chất
là phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối (MS) [28]. Ngoài ra, một số kỹ
thuật khác có thể được kết hợp để góp phần khẳng định cấu trúc các hợp chất như
phổ hồng ngoại (IR), phổ tử ngoại - khả kiến (UV-VIS) hoặc phổ nhiễu xạ tia X.
1.3.6. Nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng của chất dẫn đường
Yếu tố quyết định hoạt tính sinh học của hợp chất là cấu trúc phân tử của hợp chất
đó. Do đó, nghiên cứu liên quan cấu trúc - tác dụng (SAR) của chất dẫn đường được
coi là chìa khóa của quá trình NCPT thuốc mới [187]. Mục tiêu của SAR là cung cấp
những đặc điểm cấu trúc phân tử có vai trò quan trọng đối với hoạt tính sinh học của
chất dẫn đường, dựa vào đó mà người ta có thể thiết lập các phần cấu trúc mang dược
tính (pharmacophore) của phân tử. SAR được coi như một công cụ đắc lực trong việc
thiết kế các dẫn chất để tối ưu hóa tác dụng. Ví dụ, dựa vào sự liên quan cấu trúc tác dụng trong phân tử paclitaxel mà các nhà khoa học đã biến đổi cấu trúc của nó để

1.3.8. Tối ưu hóa cấu trúc
Tối ưu hóa cấu trúc chất dẫn đường là việc thay đổi một số đặc điểm trên phân
tử chất dẫn đường để tạo ra các dẫn chất mới nhằm mục đích tăng hoạt tính, tăng tính
chọn lọc của hoạt chất với mục tiêu phân tử để tăng hiệu quả, giảm tác dụng không
mong muốn và thay đổi đặc tính dược động học [203]. Quá trình từ chất dẫn đường
đến ứng viên thử tiền lâm sàng thường mất khá nhiều thời gian. Phần lớn thời gian
đó là công việc tối ưu hóa cấu trúc để hoạt chất được tạo ra mang nhiều đặc tính của
thuốc hơn (drug-like) [95]. Những ứng viên thử tiền lâm sàng được tạo ra đi vào giai
đoạn tiếp theo là thử tiền lâm sàng hay còn gọi là thử độc tính [95].
1.3.9. Nghiên cứu chuyển hóa
Bất kỳ một chất nào khi được đưa vào cơ thể sẽ chịu tác động của các enzym
chuyển hóa đặc biệt là enzym gan. Trong NCPT thuốc, trước khi ứng viên đi vào giai
đoạn thử tiền lâm sàng, chúng phải được nghiên cứu chuyển hóa ở động vật và người
để khẳng định không có chất chuyển hóa độc sinh ra trong cơ thể [100]. Nhưng trong
15


nhiều trường hợp, người ta lợi dụng quá trình chuyển hóa thuốc để tạo ra chất chuyển
hóa gây ra tác dụng dược lý của thuốc.
1.3.10. Thử tiền lâm sàng
Giai đoạn thử tiền lâm sàng hay còn gọi là thử độc tính nhằm đánh giá độc tính
của thuốc, đảm bảo thuốc khi đưa vào thử lâm sàng là an toàn. Hiện nay, việc đánh
giá độc tính thuốc phải dùng kết hợp nhiều loại phép thử in vitro và in vivo khác nhau.
Nếu thuốc không vượt qua được giai đoạn thử tiền lâm sàng, nhà sản xuất sẽ phải
quay trở lại tổng hợp thêm và thử các dẫn chất khác.
1.3.11. Nghiên cứu tổng hợp quy mô công nghiệp và dạng bào chế
Sau khi một dược chất được quyết định đưa vào thử lâm sàng thì dược chất đó
phải được tổng hợp một lượng khá lớn và được bào chế dưới dạng thích hợp như một
thuốc đủ để sử dụng cho thử nghiệm trên quy mô từ vài trăm đến vài nghìn bệnh
nhân. Nghiên cứu một quy trình tổng hợp trong công nghiệp đảm bảo tính kinh tế và

hộ độc quyền thuốc do mình NCPT. Các nội dung đăng ký bảo hộ thường gồm bảo
hộ sản phẩm, bảo hộ chỉ định sử dụng và bảo hộ phương pháp tổng hợp. Thông thường
thời gian bảo hộ độc quyền một thuốc là 20 năm. Sau thời gian này thuốc trở thành
thuốc generic và bất cứ công ty nào khác đều có quyền sản xuất kinh doanh.

17