ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA CÔNG NGHỆ
BỘ MÔN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

Luận văn tốt nghiệp đại học

NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG THU
HỒI VÀ TÁI SỬ DỤNG CHẤT
LỎNG ION TRONG TỔNG HỢP
DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE

GVHD: PGS.TS PHAN THANH SƠN NAM
KS LÊ VŨ HÀ
SINH VIÊN: NGUYỄN THỊ ANH THƯ
MSSV: 2064018

CẦN THƠ 12/2010


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến Thầy PGS. TS. Phan Thanh
Sơn Nam đã truyền đạt những kiến thức quý báu cũng như đã hướng dẫn rất tận tình
trong suốt quá trình làm luận văn. Em cũng xin gởi lời cảm ơn đến các cán bộ trong
Bộ môn hóa hữu cơ trường Đại học Bách Khoa TP HCM đã tạo điều kiện cho em thực
hiện đề tài được dễ dàng và thuận lợi nhất. Em cũng xin bày bỏ long biết ơn sâu sắc
đến Cô Lê Thị Hồng Nhan và kỹ sư Lê Vũ Hả với sự giúp đỡ nhiệt tình trong suốt thời
gian qua.
Em cũng xin gởi lời cảm ơn đến các bạn cùng lớp và các bạn trường Đại học
Bách Khoa vì những giúp đỡ của các bạn trong học tập và trong đề tài này.
Cuối cùng,con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến ba mẹ với sự hi sinh to lớn
cùng với sự khuyến khích và ủng hộ con trong những lúc khó khăn khi thực hiện luận

của base KOH để tạo thành sản phẩm chính là 1–(2– (N–morpholino) ethyl)–2–
methylindole. Và từ sản phẩm 1–(2– (N–morpholino) ethyl)–2–methylindole sẽ
thực hiện phản ứng acyl hóa với 4–methoxybenzoyl chloride để tạo ra sản phẩm
Pravadoline. Cả hai giai đoạn đều được thực hiện dung môi là chất lỏng ion họ
imidazolium thay thế cho các dung môi phân cực truyền thống không proton như
DMF hoặc DMSO [2, 5]. Do việc sử dụng các dung môi truyền thống này sẽ gây ảnh
hưởng nghiêm trọng đến môi trường cũng như hiệu suất không cao, sản phẩm phụ
nhiều.


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. I
LỜI MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
DANH PHÁP CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................................................... 5
DANH SÁCH CÁC HÌNH ......................................................................................... 7
DANH SÁCH CÁC BẢNG ........................................................................................ 8
DANH SÁCH CÁC ĐỒ THỊ .................................................................................... 10
CHƯƠNG 1 ............................................................................................................... 1
TỔNG QUAN ............................................................................................................ 1
1.1 Giới thiệu chung về chất lỏng ion ...................................................... 1
1.2 Cấu trúc của chất lỏng ion ................................................................. 3
1.2.1 Cation ......................................................................................... 3
1.2.2 Anion.......................................................................................... 3
1.3 Tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium ............................................ 4
1.4 Tính chất của chất lỏng ion ............................................................... 5
1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy ..................................................................... 5
1.2.3 ....................................................................................................... 7
1.4.2 Độ nhớt ...................................................................................... 7
1.4.3 Tỷ trọng ...................................................................................... 9
1.2.4 ..................................................................................................... 10

LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM ............................................................................ 53
3.1 Thực nghiệm ................................................................................... 53
3.1.1 Dụng cụ và hóa chất thí nghiệm ................................................ 53
3.1.2 Nguyên tắc quy trình ................................................................ 54


3.1.3 Quá trình thí nghiệm ................................................................. 55
3.1.4 Phương pháp phân tích ............................................................. 56
3.2 Kết quả và bàn luận ........................................................................... 59
3.2.1 Quá trình phản ứng ................................................................... 59
3.2.2 Phân tích cấu trúc ..................................................................... 60
3.2.3 Kết quả hiệu suất ...................................................................... 61
Chương 4 ................................................................................................. 63
TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM PRAVADOLINE TRONG DUNG MÔI XANH LÀ
CHẤT LỎNG ION HỌ IMIDAZOLIUM ................................................................. 63
4.1 Thực nghiệm ................................................................................... 63
4.1.1 Dụng cụ và hóa chất thí nghiệm ................................................ 63
4.1.2 Nguyên tắc quá trình................................................................. 65
4.1.3 Quá trình thí nghiệm ................................................................. 65
4.1.4 Yếu tố khảo sát ......................................................................... 65
4.1.5 Tính chất vật lý của sản phẩm ................................................... 66
4.1.6 Phương pháp phân tích ............................................................. 66
4.2 Kết quả và bàn luận ......................................................................... 67
4.2.1 Xác định cấu trúc sản phẩm bằng phương pháp phổ và xác định
độ tinh khiết của sản phẩm .................................................................................... 67
4.2.2 Khảo sát dung môi trích ly ........................................................ 68
4.2.3 Khảo sát cấu trúc dung môi....................................................... 70
4.2.4 Khảo sát tỷ lệ tác chất ............................................................... 72
KẾT LUẬN .............................................................................................................. 75


[C1MIM]: 1,3-Dimethylimidazolium
[C2MIM]: 1-Ethyl-3-dimethylimidazolium
[C3MIM]: 1-Propyl-3-methylimidazolium
[C4MIM]: 1-Butyl-3-methylimidazolium
[C6MIM]: 1-Hexyl-3-methylimidazolium
[C8MIM]: 1-Octyl-3-methylimidazolium
[C10MIM]: 1-Decyl-3-methylimidazolium
[C2OHMIM]: 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methylimidazolium
[C3OHMIM]: 1-(2-Hydroxypropyl)-3-methylimidazolium


[C5O2MIM]: 1-[2-(2-Methoxyethoxyl)-ethyl]-3-methylimidazolium
[C4OMIM]: 1-Butoxymethyl-imidazolium
[C3OMIM]: 1-(2-Methoxyethyl)-3-methylimidazolium
[BDMIM]: 1-Butyl-2,3-dimethylimidazolium
EtOAc : Ethyl acetate
EtOH : Ethanol
Et3N: Triethylamine
Et2O: Diethyl ether
Si(OMe)3: Bis(trimethoxysilyl)
DMF: N,N-dimethylformamide
DMSO: Dimethylsulfoxide
TBAB: Tetrabutylammonium
NTF2: Bis(trifluoromethanesulfonyl)amine
TfO: Trifluoromethanesulfonate; triflate - CF3SO2NfO: Nonaflate – CF3(CF2)3SO2THF: Tetrahydrofuran
Ph: Phenyl group
Pd(PPh3)4: Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)
acac: Acetylacetone
dppp: 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane
NMR: Nuclear magnetic resonance

Bảng 1- 3: Độ nhớt của một số chất lỏng ion ở 25oC .................................................. 8
Bảng 1- 4: Độ nhớt động lực của muối 1-n-butyl-3-methylimidazolium (BMIM) ...... 9
Bảng 1- 5: Tỷ trọng của một số chất lỏng ion ............................................................. 9
Bảng 1- 6: Độ tan của một số chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng................................... 11
Bảng 1- 7: Sức căng bề mặt của một số chất lỏng ion thường gặp ............................ 12
Bảng 1- 8: Độ dẫn và chiết suất của một số chất lỏng ion......................................... 13
Bảng 2- 1: Bảng các thông số của hóa chất chính ..................................................... 31
Bảng 2- 2: Bảng các thông số của hóa chất phụ ...........................................................
Bảng 2- 3: Bảng số lượng các chất tổng hợp IL gốc Br ............................................ 34
Bảng 2- 4: Bảng số lượng các chất tổng hợp IL gốc PF6 .......................................... 35
Bảng 2- 5: Bảng thông số vật lý của sản phẩm IL gốc Br. ........................................ 35
Bảng 2- 6: Bảng thông số vật lý của sản phẩm IL gốc PF6. ...................................... 36
Bảng 2-7: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [BMIM]Br ....................................... 38
Bảng2-8: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [BMIM]PF6 ...................................... 40
Bảng 2-9: Hiệu suất trung bình tổng hợp [HMIM]Br ............................................... 42
Bảng 2-10: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [HMIM]PF6 ................................... 44
Bảng 2-11: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [OMIM]Br ..................................... 46
Bảng 2-12: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp [OMIM]PF6 ................................... 48
Bảng 2-13: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp IL gốc Br ....................................... 49
Bảng 2-14: Bảng hiệu suất trung bình tổng hợp IL gốc PF6 ...................................... 51
Bảng 3-1: Bảng thông số của hóa chất chính. ........................................................... 54
Bảng 3-2: Bảng thông số của hóa chất phụ trợ. ............................................................
Bảng 3-3: Bảng hiệu suất phản ứng tổng hợp 1-(2-(N-morpholino)ethyl)-2methylindole............................................................................................................. 61
Bảng 4-1: Bảng thông số của hóa chất chính ............................................................ 64


Bảng 4-2: Bảng thông số của hóa chất phụ trợ .............................................................
Bảng 4-3: Bảng số liệu của quá trình khảo sát dung môi trích ly
Bảng 4-4: Bảng số liệu của quá trình khảo sát gốc cation của IL ..................................
Bảng 4-5: Bảng số liệu của quá trình khảo sát nhiệt độ phản ứng ............................. 73

dialkylimidazolium, …[8].
Các chất lỏng ion được xem là loại dung môi có tính chất thay đổi do các
tính chất vật lý như nhiệt độ nóng chảy, độ nhớt, tỷ trọng, cân bằng ái nước–ái dầu,
… của chúng có thể thay đổi theo yêu cầu của phản ứng cần thực hiện. Những
thông số này có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi cấu trúc của các cation và
anion hình thành nên chất lỏng ion [8]. Nhờ các tính chất hoá lý có thể thay đổi được
như trên mà chất lỏng ion được xem như là những dung môi xanh và là một giải
pháp mới trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

Hình 1–1 Chất lỏng ion

1


Các chất lỏng ion khi được sử dụng làm dung môi sẽ có một số tính chất đặc
biệt. Nhờ vào những tính chất này, chất lỏng ion thể hiện được nhiều ưu điểm hơn
so với các dung môi hữu cơ truyền thống, và cũng nhờ đó chúng được xem là
những dung môi xanh cho tổng hợp hữu cơ. Sau đây là một số tính chất tổng quát
của các chất lỏng ion thường gặp [11, 12]:
 Các chất lỏng ion hoàn toàn không bay hơi và không có áp suất hơi.
 Các chất lỏng ion có độ bền nhiệt cao và không bị phân hủy vì nhiệt trong
một khoảng nhiệt độ khá rộng.
 Các chất ion có khả năng hòa tan một dãy khá rộng các chất hữu cơ, chất
vô cơ cũng như các chất hợp kim.
 Các chất lỏng ion có khả năng hòa tan khá tốt các khí như H2, O2, CO,
CO2.
 Độ tan của chất lỏng ion phụ thuộc vào bản chất cation và anion tương
ứng.
 Các chất lỏng ion mặc dù phân cực nhưng thông thường không tạo phức
phối trí với các hợp chất cơ kim, các enzyme và với các hợp chất hữu cơ

+

N

N

N

R3

N

R4 R3

R4

Tetraalkylammonium

R

Di, tri and tetraalkylimidazolium

R

R
R2

+

N

+

S

R2

R3

+

+

R1

N

N

R

N

S

R2
Tetraalkylphosphonium

Trialkylsulfonium

Dialkylpyrazolium

Do các chất lỏng ion này không bay hơi nên không thể tinh chế chúng bằng
phương pháp chưng cất như các dung môi hữu cơ thông thường khác. Các chất lỏng
ion này được tinh chế bằng cách hòa tan chúng trong các dung môi như acetonitrile
hoặc tetrehydrofuran, sau đó xử lý với than hoạt tính để hấp thụ các tạp chất và cuối
cùng đuổi dung môi dưới áp suất kém [11].
Hiện nay, phương pháp tổng hợp được cải tiến nhờ sự hỗ trợ của vi sóng
trong điều kiện phản ứng không dung môi. Tác giả Varma và Namboodiri đã thực
hiện tổng hợp chất lỏng ion họ imidazolium với điều kiện có hỗ trợ vi sóng như trên
4


và hiệu suất thu được đạt trên 70%, có trường hợp lên đến 94% trong thời gian dưới
hai phút. Trong khi đó để đạt được hiệu suất tương tự như vậy thì thời gian phản
ứng cần đến năm giờ đối với phương pháp gia nhiệt thông thường [14]. Ưu điểm của
phương pháp này là không cần phải dùng dư một lượng tác nhân alkyl halide như
phương pháp gia nhiệt truyền thống. Đồng thời khá an toàn cho người vận hành và
môi trường do không sử dụng dung môi hữu cơ dễ bay hơi.

1.4 Tính chất của chất lỏng ion
1.4.1 Nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của chất lỏng ion thường ở giới hạn thấp. Đa số chất
lỏng ion nóng chảy ở nhiệt độ phòng. Độ bền nhiệt của chất lỏng ion là khá cao
(350– 450C), nên nhiệt độ nóng chảy là thông số quan trọng đầu tiên được sử dụng
để đánh giá chất lỏng ion. Nhiệt độ nóng chảy của chất lỏng ion có thể được điểu
chỉnh bằng cách thay đổi cấu trúc của phần cation và cả phần anion. Tuy nhiên, rất
khó để xác định chính xác nhiệt độ nóng chảy của một số chất lỏng ion. Nguyên
nhân của điều này liên quan đến sự biến đổi pha của chất lỏng ion tùy thuộc vào
điều kiện cụ thể [4].
Mối tương quan giữa cấu trúc cũng như thành phần hóa học của chất lỏng
với nhiệt độ nóng chảy của chúng là một vấn đề rất được quan tâm. Bằng cách khảo



4

[C4 MIM][Tf2N]

5

[C1 MIM][AlCl4]

125

6

[C2 MIM][AlCl4]

84

7

[C3 MIM][AlCl4]

60

8

[C4 MIM][AlCl4]

65


14

[C2 MIM][TfO]

9

15

[C2 MIM][NfO]

28

16

[C2 MIM][Tf2N]

4

17

[C2 MIM][TA]

14

18

[C3mim][ PF6]

40



Chất lỏng ion

Nhiệt độ nóng chảy
(oC)

1

[EMIM]Cl

87

2

[EMIM]NO2

55

3

[EMIM]NO3

38

4

[EMIM]AlCl4

7


lỏng ion 1–butyl–3–methylimidazolium tetrafluoborate, độ nhớt sẽ giảm khoảng
50% so với trường hợp chất lỏng ion tinh khiết [24].

7


Bảng 1–2 Độ nhớt của một số chất lỏng ion ở 25C
Độ nhớt (cP)
STT

Chất lỏng ion
(dạng khan)

1

[C4 MIM][I]

1110

2

[C4 MIM][BF4]

233

3

[C4 MIM][PF6]

450


9

[C4 MIM][CF3CO2]

73

10

[C4 MIM][CF3SO3]

90

11

[C2 MIM][BF4]

43

12

[C2 MIM][Tf2N]

28

Bản chất anion có mặt trong chất lỏng ion cũng có ảnh hưởng lớn đến độ
nhớt, bảng số liệu sau đây (bảng 1–4) cho thấy sự ảnh hưởng của các anion khác
nhau lên độ nhớt của muối 1–n–butyl–3–methylimidazolium [13].

8

1.4.3 Tỷ trọng
Tỷ trọng của các chất lỏng ion được công bố thay đổi từ 1,12 g/cm 3 đối với
trường hợp [(n–C8H17)(C4H9)3N][CF3SO2)2N], và đến khoảng 2,4 g/cm3 đối với
trường hợp [(CH3)3S]Br / AlCl3 với tỷ lệ mol khoảng 34– 66 %. Tỷ trọng của chất
lỏng ion là thông số vật lý ít bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi của nhiệt độ nhất. Bên
cạnh đó, ảnh hưởng của tạp chất lên sự biến đổi của tỷ trọng cũng không lớn.
Bảng 1–4 Tỷ trọng của một số chất lỏng ion
Tỷ trọng (g/ml)
STT

Chất lỏng ion
Dạng cân bằng với nước

Dạng khan

1

[C4 MIM][Cl]

1,08

2

[C4 MIM][Cl]

1,44

3

[C4 MIM][BF4]

1,29
9


8

[C8 MIM][Cl]

1,00

9

[C8 MIM][PF6]

10

[C4 MIM][CF3CO2]

1,209

11

[C4 MIM][CF3SO3]

1,290

1,16

1,22


25C,

dimethylimidazolium hexafluorophosphate lại tan tốt trong nước

tuy nhiên
[25]

1,3–

.

10


Bảng 1–5 Độ tan của một số chất lỏng ion ở nhiệt độ phòng
Độ tan trong các dung môi
STT

Chất lỏng ion
H2O [g/l]

Et2O

EtOAc

EtOH

1

[C2OH MIM][PF6]


1 phần

4

[C3O MIM][BF4]

Hoàn toàn

Không tan

1 phần

1 phần

5

[C5O2 MIM][PF6]

0,38

Không tan

Không tan

1 phần

6

[C5O2 MIM][BF4]


Không tan

9

[C8 MIM][PF6]

0,22

Không tan

Không tan

Không tan

10

[C8 MIM][BF4]

0,30

Không tan

Không tan

Không tan

11

[C10 MIM][BF4]

làm giảm sức căng bề mặt. Với cùng một cation cụ thể, anion có kích thước lớn hơn
sẽ làm tăng sức căng bề mặt tương ứng [22].

Bảng 1–6 Sức căng bề mặt của một số chất lỏng ion thường gặp
Sức căng bề mặt (dyn.cm-1)
STT

Chất lỏng ion
Cân bằng với nước

Dạng khan

1

[C4 MIM][I]

54,7

2

[C4 MIM][BF4]

46,6

3

[C4 MIM][PF6]

49,8


33,8

34,2

36,5

1.2.5

1.4.5 Độ phân cực
Phương pháp dùng để đánh giá độ phân cực của chất lỏng ion là dựa trên thời
gian lưu của phương pháp sắc ký, dựa trên hệ số phân bố trong trích ly, dựa trên
phương pháp phổ sử dụng thuốc nhuộm huỳnh quang, dựa trên tương tác giữa chất
tan với dung môi,…
12