BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG
TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC TRONG
TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH
MÃ SỐ: 62720141

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 38
2.1 Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................38
2.2 Đối tượng nghiên cứu: ....................................................................................38
2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu……………………………………………38
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu………………………………………………………38
2.5 Xác định các biến số nghiên cứu……………………………………...……..39
2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ………………………..48
2.7 Quy trình nghiên cứu .....................................................................................52
2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu .......................................................................53
2.9 Đạo đức trong nghiên cứu ..............................................................................54
Chương 3. KẾT QUẢ ........................................................................................... 55
3.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu ............................................................56
3.2 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC .............................................62
3.3 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của
HCMVC qua theo dõi 36 tháng .....................................................................71
3.4 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE) với


mô hình truyền thống (thang điểm GRACE) trong tiên lượng tử vong do mọi
nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng ........................................80
Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................ 85
4.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu ............................................................85
4.2 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC .............................................92
4.3 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân của
HCMVC qua theo dõi 36 tháng ...................................................................103
4.4 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang điểm GRACE) với
mô hình truyền thống (thang điểm GRACE) trong tiên lượng tử vong do mọi
nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng .......................................119
KẾT LUẬN ........................................................................................................ 127
KIẾN NGHỊ........................................................................................................ 129

Tiêu sợi huyết

Tiếng Anh
Chữ viết tắt

Nguyên chữ

Nghĩa tiếng Việt

ABI

Ankle-brachial index

Chỉ số cổ chân-cánh tay

AMORIS

Apolipoprotein related

Nguy cơ tử vong liên quan

MOrtality RISk

Apolipoprotein

Atherosclerosis Risk in

Nguy cơ xơ vữa động mạch trong

Communities


Peptide bài niệu loại B

CCS

Canadian Cardiovascular

Hội tim mạch Canada

ARC

Society
CRP

C-reactive protein

Protein phản ứng C

cTn

Cardiac troponin

Troponin tim

eGFR
ESSENCE

estimated Glomerular Filtration
Rate
The Efficacy and Safety of


Coronary Events

biến cố mạch vành cấp

GREek Atorvastatin and

Đánh giá bệnh tim- mạch vành và

Coronary-Heart-Disease

Atorvastatin ở người Hy Lạp

GREACE

Evaluaion
GUSTO

Global Registry of Acute

Nghiên cứu sổ bộ toàn cầu về các

Coronary Events

biến cố mạch vành cấp

HDL

High density Lipoprotein


Low density Lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng thấp

LIFE

The Losartan Intervention For

Can thiệp với Losartan làm giảm

Endpoint reduction

kết cục

Intravenous nPA for Treatment

nPA truyền tĩnh mạch trong điều trị

InTIME II

of Infarcting Myocardium Early nhồi máu cơ tim giai đoạn sớm
NRMI 3
MCP-1

II

(nghiên cứu thứ II)

National Registry of


Patient Admitted To a Hospital

mạch vành cấp

The Multiple Risk Factor

Thử nghiệm can thiệp đa yếu tố

Intervention Trial

nguy cơ

Nicotinamide adenine

Nicotinamide adenine dinucleotide

dinucleotide phosphate-oxidase

phosphate-oxidase

National Health and Nutrition

Khảo sát dinh dưỡng và sức khoẻ

Examination Survey

quốc gia Hoa Kỳ

NIS



Insufficiency Study

cấp tại Osaka

OAT

Organic anion transporter

Chất vận chuyển ion âm hữu cơ

OR

Odds Ratio

Tỷ số số chênh

PAI

Plasminogen activator inhibitor

Ức chế hoạt hoá Plasminogen

PDGF

Platelet-derived growth factor

Yếu tố tăng trưởng tiểu cầu

PURSUIT


ROS

Reactive oxygen species

Gốc tự do oxy hoá

RR

Relative risk

Nguy cơ tương đối

SHEP

Systolic Hypertension in the

Chương trình tăng huyết áp tâm thu

Elderly Program

ở người lớn tuổi

Thrombolysis In Myocardial

Thuốc tiêu sợi huyết trong nhồi

Infarction

máu cơ tim cấp


Urate transporter

Chất vận chuyển urate

TIMI


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Điểm cắt nồng độ acid uric huyết thanh trong các nghiên cứu ................15
Bảng 1.2 Cơ chế tác động của acid uric ....................................................................19
Bảng 1.3 Các nghiên cứu về vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng
HCMVC…………………………………………………………………….33
Bảng 2.1 Phân loại chỉ số khối cơ thể theo tiêu chuẩn châu Á-Thái Bình Dương....41
Bảng 2.2 Phân độ Killip……………………………………………………………44
Bảng 2.3 Điểm GRACE thời điểm xuất viện………………………………………45
Bảng 2.4 Giá trị các biến số sử dụng trong nghiên cứu …………………………...46
Bảng 3.1 Các dạng HCMVC trong nghiên cứu ........................................................56
Bảng 3.2 Đặc điểm nhân trắc học của dân số tham gia nghiên cứu .........................57
Bảng 3.3 Đặc điểm các yếu tố nguy cơ tim mạch và tiền căn bệnh tim mạch .........58
Bảng 3.4 Đặc điểm cận lâm sàng ..............................................................................59
Bảng 3.5 Đặc điểm biến cố nội viện do tim và điều trị tại thời điểm xuất viện .......60
Bảng 3.6 Đặc điểm chụp mạch vành ........................................................................61
Bảng 3.7 Đặc điểm điều trị nội khoa thời điểm kết thúc nghiên cứu .......................61
Bảng 3.8 Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC .......................................62
Bảng 3.9: So sánh tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh giữa nhóm HCMVC ST chênh lên
và HCMVC ST không chênh………………………………………………. .62
Bảng 3.10 Đặc điểm nhân trắc học và các biến số lúc nhập viện theo phân nhóm acid
uric huyết thanh trong HCMVC ...................................................................64
Bảng 3.11 Đặc điểm tiền căn bệnh tim mạch theo phân nhóm acid uric huyết thanh

mô hình phối hợp so với quan sát thực tế ......................................................81
Bảng 3.26 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi nguyên nhân của mô
hình phối hợp so với mô hình truyền thống ...................................................82
Bảng 3.27 Khả năng cải thiện tái phân nhóm của mô hình phối hợp so với mô hình
truyền thống ...................................................................................................84
Bảng 4.1 Đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch trong HCMVC ..................................87
Bảng 4.2 So sánh đặc điểm yếu tố nguy cơ tim mạch giữa HCMVC tăng acid uric
huyết thanh với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh .........................97


Bảng 4.3 So sánh đặc điểm nồng độ lipid máu của HCMVC tăng acid uric huyết thanh
so với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh.........................................99
Bảng 4.4 So sánh đặc điểm Troponin tim, peptide bài niệu natri và phân suất tống
máu thất trái giữa nhóm HCMVC tăng acid uric huyết thanh với nhóm
HCMVC không tăng acid uric huyết thanh .................................................100


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cấu tạo hóa học của acid uric ................................................................12
Hình 1.2 Cơ chế acid uric huyết thanh ảnh hưởng bệnh lý tim mạch, tăng huyết áp
và bệnh thận ................................................................................................18
Hình 1.3 Chuyển hóa acid uric trong mối tương tác giữa acid uric, NO và gốc oxy
hoạt hoá .......................................................................................................21
Hình 1.4 Cơ chế đa tác động tổn thương mạch máu của acid uric .......................22
Hình 1.5 Vai trò chất trung gian của acid uric trong viêm, co mạch và miễn dịch tự
nhiên ............................................................................................................24


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1 Nguy cơ xuất hiện NMCT cấp theo phân vị nồng độ acid uric huyết

Biểu đồ 3.11 Diện tích dưới đường cong của acid uric huyết thanh tiên đoán tử
vong do mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng theo dõi HCMVC
theo giới…………………………………………………………………...78
Biểu đồ 3.12 Động học giá trị tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân của acid uric
huyết thanh theo thời gian trong HCMVC…………………………………79
Biểu đồ 3.13 So sánh khả năng cải thiện phân định tử vong do mọi nguyên nhân
của mô hình phối hợp so với mô hình truyền thống………………………..83


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Quy trình tiến hành nghiên cứu .......................................................... 52
Sơ đồ 3.1 Lưu đồ nghiên cứu.............................................................................. 55



1

MỞ ĐẦU
Bệnh tim mạch hiện là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới [49]. Trong đó, hội
chứng mạch vành cấp (HCMVC), đặc trưng bởi sự mất ổn định của mảng xơ vữa, là
một trong những thể bệnh được quan tâm nhất vì đặc tính cấp thời và tỷ lệ tử vong
cao. Theo thống kê ở Hoa Kỳ năm 2017, tỷ lệ tử vong là 36% ở nam và 47% ở nữ
trong vòng 5 năm sau HCMVC. Đồng thời tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim cũng được ghi
nhận ở 16% nam và 21% nữ [48].
Trong ba thập kỷ qua, với nhiều tiến bộ trong dự phòng và điều trị, tử vong do
bệnh mạch vành có xu hướng giảm [102], nhưng vẫn còn cao [231]. Do vậy, việc
đánh giá tiên lượng HCMVC vẫn tiếp tục được nghiên cứu và cập nhật nhằm tối ưu
hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân.
Trong thực hành lâm sàng hiện nay, các thang điểm tiên lượng đang được ứng
dụng là mô hình kết hợp giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị như thang

các biến cố bất lợi và tử vong trong HCMVC [177].
Ở vai trò dự báo tử vong nội viện và ngắn hạn trong HCMVC, nồng độ acid uric
huyết thanh có bằng chứng qua nhiều nghiên cứu [232], [251]. Phân tích gộp của
Trkulja (2012) trên 7.655 bệnh nhân, cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ acid
uric huyết thanh và tử vong ngắn hạn với OR = 3,24 [232]. Tương tự, phân tích gộp
của Yan và cộng sự (2014) trên 5.686 bệnh nhân cho thấy nồng độ acid uric huyết
thanh có liên quan tử vong nội viện (RR = 2,10) [251]. Tại Việt Nam, nghiên cứu
đánh giá vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong hội chứng mạch vành
cấp có hai nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Yến (2009), Nguyễn Đức Thành (2017)
và theo dõi ngắn hạn dưới 30 ngày [16], [25].
Tuy nhiên, vai trò acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên đoán biến
cố tim mạch và tử vong trung - dài hạn trong HCMVC vẫn còn nhiều tranh cãi [201],
[248]. Các dữ liệu gợi ý từ phân tích gộp của Xu và cộng sự (2017) cho thấy acid uric
huyết thanh có vai trò dự báo tử vong trung - dài hạn với RR = 2,32 [248]. Năm 2018,
nghiên cứu tiến cứu của Pineda và cộng sự thực hiện trong 36 tháng đã cho thấy acid
uric huyết thanh là yếu tố tiên lượng độc lập tử vong HCMVC [155]. Tại Việt Nam,
nghiên cứu vai trò acid uric huyết thanh tiên lượng tử vong trung - dài hạn trong
HCMVC chưa được thực hiện. Việc xác định acid uric huyết thanh là một yếu tố tiên
lượng độc lập tử vong trung - dài hạn sẽ hỗ trợ phân tầng nguy cơ cũng như bổ sung


3

vào các thang điểm đang sử dụng rộng rãi hiện nay (thang điểm GRACE, TIMI…),
nhằm đưa ra chiến lược theo dõi và điều trị hiệu quả hơn ở bệnh nhân HCMVC, với
lợi điểm acid uric huyết thanh là một xét nghiệm sinh hóa sẵn có và không đắt tiền.
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá vai trò acid uric trong tiên
lượng tử vong của bệnh nhân HCMVC ở giai đoạn trung hạn 36 tháng.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Phân tích đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng mạch vành cấp.

Nếu dựa vào bệnh học ở mức độ tế bào cơ tim trong HCMVC, nhồi máu cơ tim
cấp (ST chênh lên hoặc ST không chênh lên) được định nghĩa khi có hiện tượng chết
tế bào và tăng động học men tim. Ngược lại, nếu không hoại tử cơ tim, không đi kèm
sự thay đổi động học men tim có ý nghĩa, chẩn đoán là cơn đau thắt ngực không ổn
định [205].
Các triệu chứng lâm sàng của HCMVC nhìn chung khá đa dạng, có thể chỉ là cảm
giác nặng ngực, buồn nôn, vã mồ hôi, huyết động ổn định, hoặc nhập viện khi đã có
biến chứng suy bơm, rối loạn nhịp tim, biến chứng cơ học [205].


5

1.1.2 Chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp
Hội chứng mạch vành cấp có 3 thể bệnh: cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi
máu cơ tim cấp ST chênh lên và nhồi máu cơ tim cấp ST không chênh lên. Để chẩn
đoán hội chứng mạch vành cấp cần dựa vào bằng chứng lâm sàng và cận lâm sàng.
Chẩn đoán cơn đau thắt ngực không ổn định dựa vào một trong những dấu hiệu
đau ngực sau: (1) triệu chứng đau thắt ngực cấp tính (> 20 phút) khi nghỉ, (2) đau thắt
ngực mới khởi phát (mức II hay III theo phân độ CCS), (3) đau thắt ngực trước kia
ổn định, nhưng gần đây mất tính ổn định, tối thiểu đau thắt ngực ở mức III theo theo
phân độ CCS (đau thắt ngực tăng dần), (4) đau thắt ngực sau NMCT [205].
Theo định nghĩa toàn cầu về NMCT cấp cập nhật năm 2018, chẩn đoán NMCT
cấp khi thoả các tiêu chuẩn [229]:
- NMCT cấp: có sự tăng và/hoặc giảm Troponin tim (cTn), với ít nhất một giá
trị lớn hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên bình thường, kèm với một trong các
tiêu chí sau:
+ Triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim cấp.
+ Các thay đổi dạng thiếu máu cục bộ cơ tim cấp trên điện tâm đồ.
+ Sự tiến triển của sóng Q bệnh lý.
+ Bằng chứng hình ảnh học: mất tính sống còn cơ tim hay bất thường vận

động dưới 20%) hay giảm, giá trị sau phẫu thuật phải tăng > 20%. Ngoài ra, cần có
một trong các tiêu chí sau để chẩn đoán: (1) sóng Q bệnh lý mới, (2) có tắc mới động
mạch vành ghép hay tắc mới động mạch vành tự nhiên trong chụp mạch vành, hay
(3) bằng chứng hình ảnh học của mất tính sống còn cơ tim hay bất thường vận động
vùng mới xuất hiện.
1.1.3 Dịch tễ học
Thống kê tại Hoa Kỳ năm 2017, trung bình mỗi 40 giây có một người NMCT
cấp, mỗi năm có khoảng 720.000 bệnh nhân NMCT cấp xuất hiện lần đầu và 335.000
trường hợp NMCT tái phát [49].
Tần suất HCMVC giảm đáng kể trong thời gian gần đây:
- Từ năm 1995 – 2012, tần suất NMCT cấp giảm 3,3% mỗi năm, nhưng không
đồng đều, giảm nhiều nhất ở nhóm NMCT cấp tử vong trước khi đến bệnh viện [92].
- Số liệu từ nghiên cứu Kaiser Permanente Northern California cho thấy tần suất
nhập viện vì NMCT cấp ST chênh lên giảm từ 47% (1999) xuống còn 22,9% (2008),


7

và không thay đổi đáng kể ở nhóm NMCT cấp ST không chênh lên [253].
Cùng với giảm tần suất HCMVC, tỷ lệ tử vong cũng giảm theo thời gian: [49]
- Đối với NMCT cấp ST chênh lên, trong 1 thập kỷ qua tỷ lệ tử vong giảm từ
133 xuống còn 50 trường hợp/100.000 người-năm [253], tỷ lệ tử vong 30 ngày không
thay đổi trong nhóm bệnh nhân được CTĐMVQD hay mổ bắc cầu mạch vành, nhưng
tăng lên ở nhóm bệnh nhân không can thiệp tái tưới máu (12,4% so với 14,9%) [225].
- Đối với NMCT cấp ST không chênh lên, tỷ lệ tử vong giảm ở nhóm được mổ
bắc cầu mạch vành và điều trị nội khoa, nhưng không cải thiện trên nhóm bệnh nhân
CTĐMVQD [225].
Nhìn chung, tỷ lệ tử vong do HCMVC có giảm, nhưng chưa cải thiện ở một số
phân nhóm, ngoài ra tỷ lệ tái nhập viện và tử vong vẫn còn cao [226]. Vì vậy, việc
nhận diện và đánh giá các yếu tố tiên lượng của HCMVC là rất cần thiết, giúp chọn

xuống kèm với sóng T đảo thì không làm thay đổi tiên lượng bệnh [205].
1.1.4.3 Dấu ấn sinh học
Dấu ấn sinh học phản ánh nhiều khía cạnh của cơ chế sinh bệnh học, bao gồm tổn
thương tế bào cơ tim, phản ứng viêm, hoạt hóa tiểu cầu, hoạt hóa thần kinh thể dịch.
Các dấu ấn sinh học có nhiều bằng chứng tiên lượng nhất là Troponin tim, BNP/NTproBNP và CRP siêu nhạy.
Troponin tim
Troponin tim là dấu ấn sinh học nhạy và khá đặc hiệu cho tình trạng tổn thương
tế bào cơ tim, giúp phân tầng nguy cơ trong HCMVC. Tăng Troponin tim có giá trị
tiên đoán tử vong và dự báo biến cố thiếu máu cục bộ tái phát [105]. Ở bệnh nhân
HCMVC ST chênh lên, mức độ tăng Troponin tim có mối liên quan với tử vong ngắn
hạn [180]. Ở bệnh nhân HCMVC ST không chênh, Troponin tim tăng tương ứng với
nguy cơ tử vong và nguy cơ NMCT tái phát tăng gấp 4 lần [66]. Mặc dù vậy, có đến
13,3% trường hợp tử vong sau 1 năm mà Troponin tim lúc nhập viện bình thường, vì
vậy không sử dụng đơn độc Troponin tim để đánh giá tiên lượng HCMVC [250].
Peptide bài niệu natri
Peptide bài niệu natri là yếu tố tiên lượng lâu dài cho bệnh nhân sau biến cố mạch
vành. Mối liên quan này đã được chứng minh ở tất cả các dạng của HCMVC (NMCT
ST chênh, NMCT ST không chênh, đau thắt ngực không ổn định), và ở bệnh nhân
đau ngực bất kể có kèm tăng Troponin tim hoặc suy tim [156].


9

Nồng độ BNP/NT-proBNP ở HCMVC có liên quan với nhóm tuổi, giới nữ, suy
thận, suy chức năng thất trái, suy tim lâm sàng, hoại tử cơ tim, độ nặng trên chụp
động mạch vành, tuy nhiên mối liên quan về tiên lượng giữa BNP/NT-proBNP với
tử vong là độc lập [111], [113], [167]. BNP/NT-proBNP còn có giá trị tiên đoán tử
vong và tiên đoán suy tim, độc lập với phân suất tống máu thất trái trên bệnh nhân
không có dấu hiệu suy tim ban đầu [66].
Các dấu ấn sinh học khác