BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-------------------------

NGUYỄN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU VAI TRÒ CỦA ACID URIC
TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH
VÀNH CẤP

Ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh, năm 2019


Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Hoàng Quốc Hoà

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường
họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

giải thích rõ ràng bằng cơ chế sinh lý bệnh, vì thế vai trò acid uric ít
được chú ý trong một thời gian dài.
Trong khoảng hơn một thập kỷ gần đây, acid uric huyết thanh
được quan tâm với vai trò tiên lượng HCMVC, là do cơ chế tác động
của acid uric có những điểm tương đồng về mặt sinh bệnh học của
HCMVC như hiện tượng viêm, stress oxy hoá hệ mạch máu, kết dính
tiểu cầu và tạo lập huyết khối, nồng độ cao acid uric còn gây rối loạn
chức năng lớp nội mạc, giảm nitric oxide.
Ở vai trò dự báo tử vong nội viện và ngắn hạn trong HCMVC,
nồng độ acid uric huyết thanh có bằng chứng qua nhiều nghiên cứu.
Tuy nhiên, vai trò acid uric huyết thanh là yếu tố nguy cơ độc lập tiên
đoán biến cố tim mạch và tử vong trung - dài hạn trong HCMVC vẫn
còn nhiều tranh cãi. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh
giá vai trò acid uric trong tiên lượng HCMVC ở giai đoạn trung hạn
36 tháng.


2
Mục tiêu nghiên cứu
1. Phân tích đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng
mạch vành cấp.
2. Xác định vai trò độc lập của acid uric huyết thanh trong tiên
lượng tử vong do mọi nguyên nhân của hội chứng mạch vành
cấp qua theo dõi 36 tháng.
3. So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang
điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang
điểm “GRACE xuất viện”) trong tiên đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của hội chứng mạch vành cấp.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên được

03 trang; Luận án có 5 hình, 38 bảng, 18 biểu đồ, 2 sơ đồ, 261 tài liệu
tham khảo trong đó có 25 tài liệu tiếng Việt, 236 tài liệu tiếng Anh.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Cơ chế tác động của acid uric huyết thanh
1.1.1 Tác động chống oxy hoá – stress oxy hoá của acid uric

- Trong hệ tuần hoàn, acid uric bảo vệ tế bào nội mô mạch máu
chống oxy hóa. Acid uric gắn kết với những chất oxy hoá để tạo thành
các sản phẩm thoái biến không còn hoạt tính oxy hoá.

- Ngược lại, khi vào nội bào, acid uric không còn là chất chống
oxy hóa nữa mà trở thành chất tiền oxy hóa mạnh. Trong quá trình
thoái giáng từ hypoxanthine thành acid uric, xanthine oxidase cho
electron đến phân tử oxy, tạo thành các gốc oxy hoạt hoá như O2- và
H2O2. Phân tử O2- còn gắn với NO tạo phức hợp OONO(peroxynitrite), qua đó làm giảm hoạt tính sinh học của NO.


4
Stress oxy hoá là nguyên nhân chính gây giảm chức năng tế bào,
xảy ra khi có quá nhiều gốc tự do hoặc khi hệ thống chống oxy hoá bị
suy giảm. Tổn thương stress oxy hoá đặc biệt được quan tâm do ảnh
hưởng đến quá trình chuyển hoá lipid và lipoprotein. Quá trình oxy
hoá lipoprotein là cơ chế chính gây xơ vữa động mạch, thúc đẩy hình
thành tế bào bọt thông qua LDL bị oxy hoá (oxLDL). Nghiên cứu của
Cicero và cộng sự (2014) chứng minh có mối tương quan thuận giữa
acid uric huyết thanh với nồng độ oxLDL.
1.1.2 Tác động acid uric trên chức năng lớp nội mạc
Trong môi trường nội bào, acid uric ức chế hấp thu L-arginine (tiền
chất tổng hợp Nitric oxide) và tăng thoái biến L-arginine dẫn đến làm
giảm hoạt tính sinh học của NO, từ đó làm rối loạn chức năng lớp nội

nghiên cứu vẫn chưa thống nhất.
Một số nghiên cứu cho thấy acid uric huyết thanh không là yếu tố
tiên đoán tử vong trong HCMVC. Lazzeri và cộng sự (2015) thực hiện
nghiên cứu tiến cứu trên 578 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên
kèm suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ (độ lọc cầu thận ước tính
60 - 89 ml/phút/1,73m2), tăng acid uric huyết thanh không liên quan
đến tiên lượng tử vong 1 năm sau khi hiệu chỉnh chức năng thận và
Troponin I. Tương tự, Hajizadeh (2016) công bố một nghiên cứu tiến
cứu đánh giá 608 bệnh nhân HCMVC ST chênh lên. Mặc dù bệnh
nhân tăng acid uric huyết thanh có mức độ Killip nặng hơn, có nồng
độ Troponin I cao hơn, có tỷ lệ tăng huyết áp và rung nhĩ cao hơn so
với nhóm acid uric huyết thanh bình thường, nhưng mối liên hệ này
không dẫn đến tăng nguy cơ tử vong trong suốt quá trình theo dõi 20
tháng sau NMCT cấp ST chênh lên.
Ngược lại, đa phần những nghiên cứu khác ghi nhận acid uric huyết
thanh là yếu tố tiên đoán tử vong độc lập cho HCMVC. Nghiên cứu
tiến cứu của Ndrepepa (2012) trên 5.124 bệnh nhân ở cả 3 dạng của


6
HCMVC cho thấy ứng với mỗi 1 mg/dL nồng độ acid uric huyết thanh
tăng thì nguy cơ tử vong 1 năm tăng 12%. Trong phân tích gộp của
Trkulja và Car (2012), đánh giá tiên lượng tử vong trung – dài hạn (>
1 năm), tăng nồng độ acid uric huyết thanh có ý nghĩa tiên lượng tử
vong. Tuy nhiên, tỷ số nguy cơ không cao như trong tiên lượng tử
vong ngắn hạn.
Như vậy mặc dù các kết quả nghiên cứu chưa thống nhất,
nhưng đa phần các nghiên cứu và phân tích gộp đều cho thấy tăng acid
uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán cho tử vong HCMVC cả ngắn hạn
và trung hạn.

Địa điểm nghiên cứu: khoa Nội Tim Mạch - bệnh viện Nhân Dân
Gia Định.
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu
Cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu: n ≥ 270 bệnh nhân.
2.5 Xác định các biến số nghiên cứu
2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCMVC
Đau thắt ngực không ổn định, có 1 trong 3 đặc điểm sau:

- Đau thắt ngực khi nghỉ: đau thắt ngực xảy ra khi nghỉ và kéo
dài, thường trên 20 phút.

- Đau thắt ngực mới xuất hiện: đau thắt ngực mới xuất hiện và
nặng từ mức III theo phân độ CCS trở lên.

- Đau thắt ngực gia tăng: ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán
đau thắt ngực trước kia ổn định, nhưng gần đây mất tính ổn định, tối
thiểu đau thắt ngực ở mức III theo theo phân độ CCS.
Nhồi máu cơ tim cấp: Có sự tăng và/hoặc giảm troponin tim với
ít nhất một giá trị lớn hơn bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên, cùng
với một trong các tiêu chí sau:

- Triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim biểu hiện bằng cơn
đau thắt ngực kiểu mạch vành xuất hiện khi nghỉ và kéo dài trên 20
phút hoặc đau thắt ngực từ mức III theo phân độ CCS trở lên.

- Các thay đổi đáng kể đoạn ST – sóng T hoặc blốc nhánh trái
mới xuất hiện.


8

tim và huyết áp tâm thu lúc nhập viện, ST chênh lúc nhập viện, tăng


9
men tim, Creatinin huyết thanh nền và điều trị tái thông động mạch
vành trong thời gian nằm viện.
b. Theo dõi sau xuất viện
Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ sau xuất viện HCMVC của
bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Đối với các bệnh nhân không tái khám
tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định sẽ được tái khám tại các cơ sở y tế
khác, định kỳ mỗi 3 tháng kiểm tra toa thuốc theo phác đồ điều trị sau
xuất viện HCMVC. Các thuốc được lưu ý bao gồm kháng kết tập tiểu
cầu, ức chế men chuyển/chẹn thụ thể Angiotensin II, chẹn thụ thể beta,
statin.
Tất cả bệnh nhân được theo dõi cho đến 36 tháng hoặc cho đến khi
bệnh nhân tử vong (đối với các trường hợp tử vong trước 36 tháng).
Lần khám kết thúc nghiên cứu: bệnh nhân được mời đến khoa Nội Tim
Mạch để thăm khám và ghi nhận các biến cố và các loại thuốc đang sử
dụng. Trường hợp không liên lạc được hoặc bệnh nhân không thể đến
bệnh viện, nghiên cứu viên đến nhà bệnh nhân.
2.7 Phương pháp phân tích dữ liệu: phân tích theo phần mềm IBM
SPSS phiên bản 24.0 và phần mềm R 3.5.1.
2.8 Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành với sự đồng ý của người bệnh hoặc thân nhân
người bệnh. Xét nghiệm acid uric huyết thanh được thực hiện cùng lúc
với mẫu máu thời điểm nhập viện và người bệnh không phải trả chi
phí cho xét nghiệm này.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua khảo sát 326 trường hợp HCMVC tải khoa Nội tim mạch
bệnh viện Nhân Dân Gia Định, thời gian tuyển bệnh: từ ngày 1 tháng



11
giá trị thấp nhất là 2,6 mg/dL, giá trị cao nhất là 14,3 mg/dL.
3.2 Vai trò acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do mọi
nguyên nhân của HCMVC qua theo dõi 36 tháng
3.2.1 Đường cong sống còn Kaplan-Meier: so sánh tử vong do
mọi nguyên nhân giữa nhóm HCMVC có tăng acid uric huyết thanh
với HCMVC không tăng acid uric huyết thanh qua 36 tháng theo
dõi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001).

Khả năng sống còn

Phân tầng

HCMVC không tăng acid

HCMVC tăng
acid uric

Kiểm định log-rank
p < 0,0001
Thời gian theo dõi (tháng)

Biểu đồ 3.8 Đường cong sống còn Kaplan-Meier ở nhóm HCMVC
tăng acid uric huyết thanh và nhóm HCMVC không tăng acid uric
huyết thanh
3.2.2 Phân tích Hồi quy Cox
Bảng 3.17 Phân tích Hồi quy Cox đơn biến cho tử vong do mọi nguyên
nhân qua theo dõi 36 tháng


5,2 (2,33 - 11,56)




Đái tháo đường

1,56 (0,76 - 3,17)

0,20

Hút thuốc lá

1,42 (0,59 - 3,4)

0,44

Tiền căn đột quỵ

1,7 (0,7 - 4,15)

0,24

Tiền căn suy tim

1,06 (0,3 - 3,7)

0,93

Nồng độ Hemoglobin nhập viện

0,98 (0,96 - 1,002)

0,08



0,20

Phân suất tống máu thất trái

0,98 (0,95 - 1,008)

0,17

Biến cố nội viện do tim

3,77 (1,44 - 9,89)

0,007

0,38 (0,18 - 0,78)

0,008

nhập viện

Điều trị tái thông động mạch
vành

Biến số có giá trị tiên lượng tử vong do mọi nguyên nhân qua 36
tháng theo dõi của HCMVC: (1) nồng độ NT-proBNP lúc nhập viện
(tính theo logNT-proBNP), (2) nồng độ acid uric huyết thanh lúc nhập
viện, (3) biến cố nội viện do tim, (4) điều trị tái thông động mạch vành.
3.2.3 Xác định điểm cắt acid uric huyết thanh dự đoán tử vong do
mọi nguyên nhân HCMVC ở thời điểm 36 tháng

hình

phối hợp

So sánh bằng
thống kê C
(delta)

Chỉ số thống kê

0,79

0,81

0,02

Sai số chuẩn

0,03

0,03

0,013

KTC 95%

0,73 - 0,85

0,76 - 0,86


Tử vong 36 tháng

5,043

0,753

Bảng 3.25 Kiểm định tính chính xác trong dự đoán tử vong do mọi
nguyên nhân của mô hình phối hợp so với quan sát thực tế
Thời gian

Chi bình phương

p

Tử vong 12 tháng

10,5

0,231

Tử vong 24 tháng

5,6

0,695

Tử vong 36 tháng

10,5


với mô hình truyền thống
Biến số

Giá trị

KTC 95%

NRI nhóm tử vong

16,6%

(-2,6) – 26,9

NRI nhóm không tử vong

21,3 %

6,8 – 32,9

NRI

37,9 %

4,2 – 57,3

p
0,066

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN
4.1 Đặc điểm acid uric huyết thanh trong HCMVC

uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán độc lập của tử vong tim mạch sau
khi hiệu chỉnh. Điều này cũng xảy ra trên bệnh nhân tăng huyết áp,
bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao.

- Trên bệnh nhân HCMVC: acid uric huyết thanh đã được
chứng minh là yếu tố tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân sau khi
hiệu chỉnh. Tương tự, nghiên cứu chúng tôi cũng cho thấy acid uric
huyết thanh là yếu tố tiên đoán tử vong độc lập với HR = 1,30 (KTC
95%: 1,06 - 1,59).
Như vậy trên nhiều nhóm dân số, trong đó có nhóm hội chứng
mạch vành cấp đều cho thấy acid uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán
tử vong do mọi nguyên nhân. Acid uric huyết thanh là tiêu chí đại diện
cho tổn thương mạch máu do stress oxy hoá nặng. Ngoài ra, acid uric
huyết thanh còn tác động làm suy giảm chức năng lớp nội mạc thông
qua thiếu hụt NO, tăng phản ứng viêm, thúc đẩy sinh xơ vữa và tạo
lập huyết khối… Vì vậy tăng acid uric huyết thanh là một yếu tố tiên
đoán có ý nghĩa cho tình trạng bệnh lý và diễn tiến bất lợi đến tử vong
của bệnh tim mạch.


19
b. Phân tích vai trò acid uric huyết thanh tiên đoán tử vong do mọi
nguyên nhân theo thời gian nghiên cứu:
Nghiên cứu chúng tôi đánh giá vai trò acid uric huyết thanh tiên
đoán tử vong trung hạn (36 tháng). Phân tích hồi quy Cox đa biến cho
thấy acid uric huyết thanh là yếu tố độc lập trong tiên đoán tử vong
với HR hiệu chỉnh là 1,30 (KTC 95%: 1,06 - 1,59; p = 0,01%). Với
thời gian theo dõi tương tự chúng tôi là 36 tháng, nghiên cứu tại Tây
Ban Nha (2018) nhận thấy acid uric huyết thanh tiên đoán độc lập tử
vong với HR = 1,91 (KTC 95%: 1,32 – 2,76; p < 0,01).

thời điểm 36 tháng ở giới nam là 7,58 mg/dL, cao hơn so với giới nữ
trong nghiên cứu của chúng tôi. Với điểm cắt nồng độ acid uric huyết
thanh > 9 mg/dL trong nghiên cứu ARC thì nguy cơ tiến triển bệnh
mạch vành cao gấp 2,59 lần.
4.2.3 Xác định khả năng tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân
của acid uric huyết thanh theo thời gian trong HCMVC
Đường biểu diễn diện tích dưới đường cong acid uric huyết thanh
tiên đoán tử vong theo thời gian là đường nằm ngang (Biểu đồ 3.2) với
độ dao động rất ít, không tạo thành đỉnh cao nhất và không có đáy thấp
nhất. Điều đó cho thấy: diện tích dưới đường cong của acid uric huyết
thanh trong tiên đoán tử vong ngắn hạn không thay đổi nhiều so với
diện tích dưới đường cong tiên đoán tử vong trung hạn. Điều này
không ủng hộ lập luận acid uric huyết thanh chỉ có giá trị cao trong
tiên đoán tử vong ngắn hạn. Có thể sử dụng acid uric huyết thanh như
là một yếu tố tiên đoán tử vong do mọi nguyên nhân ở bất kỳ thời điểm
nào trong suốt 36 tháng với độ mạnh giá trị tiên đoán ít thay đổi theo
thời gian.


21
4.3 So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thanh và thang
điểm “GRACE xuất viện”) với mô hình truyền thống (thang
điểm “GRACE xuất viện”)
4.3.1 So sánh khả năng phân định tử vong
Trong nghiên cứu chúng tôi, chỉ số thống kê C tăng nhẹ ở mô hình
phối hợp so với mô hình truyền thống (từ 0,79 tăng lên 0,81), tuy nhiên
khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê. Kết quả này tương đồng với
nghiên cứu Pineda (2018) theo dõi 36 tháng bệnh nhân HCMVC: mô
hình phối hợp có khả năng phân định cao với chỉ số thống kê C là 0,81,
tuy nhiên diện tích dưới đường cong chỉ tăng thêm 0,009 so với mô

tử vong cần phân nhóm lại, nhằm mục đích tiên đoán chính xác tử
vong. Tương tự, nghiên cứu Timoteo (2013) có chỉ số cải thiện tái
phân nhóm NRI biến cố là 11,5%, tuy nhiên khác biệt không có ý
nghĩa thống kê.
So với sử dụng mô hình truyền thống, nếu chúng ta sử dụng mô
hình phối hợp thì sẽ giúp chỉ ra thêm 21,3% bệnh nhân trong nhóm
không tử vong cần phân nhóm lại, nhằm mục đích dự đoán chính xác
các trường hợp không tử vong. Trong khi đó, nghiên cứu của Timoteo
và Pineda có chỉ số NRI không biến cố lần lượt là 32,5% và 38,2%.
Điều này cho thấy khi phối hợp acid uric huyết thanh vào thang điểm
GRACE, giúp xác định và phân tầng trở lại bệnh nhân có nguy cơ thấp
từ 21,3% trong nghiên cứu chúng tôi hoặc trên 30% trong nghiên cứu
của Timoteo và Pineda. Qua đó mô hình phối hợp xác định đúng bệnh
nhân có nguy cơ “thật sự thấp”.


23
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu thực hiện trên 326 trường hợp
HCMVC tại khoa Nội Tim Mạch bệnh viện Nhân Dân Gia Định từ
4/2013 đến 9/2017 với thời gian theo dõi 36 tháng, chúng tôi có các
kết luận sau:
1. Đặc điểm acid uric huyết thanh trong hội chứng mạch vành cấp
Tỷ lệ tăng acid uric huyết thanh trong HCMVC là 39%
Nồng độ acid uric huyết thanh trung bình trong HCMVC là
6,4 ± 1,7 mg/dL.
2. Vai trò độc lập acid uric huyết thanh trong tiên lượng tử vong do
mọi nguyên nhân trung hạn 36 tháng của HCMVC
- Acid uric huyết thanh là yếu tố tiên đoán độc lập cho tử vong
do mọi nguyên nhân trung hạn (36 tháng) với tỷ số nguy cơ HR